Количественное обнаружение сигналов безопасности лекарственных препаратов, применяемых при COVID-19, на основе ретроспективного анализа спонтанных сообщений национальной российской базы фармаконадзора

Введение

Согласно Правилам надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, фармаконадзор — это система, предназначенная для разработки и внедрения мер по обеспечению контроля всех изменений в оценке соотношения «польза–риск» лекарственных препаратов (ЛП), организуемая как держателями регистрационных удостоверений, так и уполномоченными органами¹. В Российской Федерации этими органами являются Росздравнадзор, Центр фармаконадзора ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора, 78 территориальных органов Росздравнадзора, 59 региональных центров фармаконадзора и 78 региональных иммунологических комиссий.

Наблюдательные неинтервенционные исследования служат одним из ключевых механизмов существующей системы фармаконадзора, позволяющим провести количественную оценку угрозы безопасности ЛП. Процесс передачи в установленной форме информации о нежелательных реакциях (НР) в уполномоченные органы называется репортированием. В Российской Федерации такие сведения в форме спонтанных сообщений (СС) поступают в базу данных «Фармаконадзор 2.0» Автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора². В базу данных «Фармаконадзор 2.0» внедрен формат передачи данных по безопасности ЛП Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH) — ICH E2B (R3)³. Это позволяет автоматически принимать сообщения из отечественных и зарубежных программных ресурсов по фармаконадзору, поддерживать информационный обмен анонимизированными данными со Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в рамках программы международного мониторинга безопасности лекарственных средств. Все поступающие в базу данных СС рассматривают как подозреваемые НР, также учитывают наличие или отсутствие критериев серьезности и оценивают ожидаемость (предвиденность) события⁴. НР, являющиеся одновременно серьезными и непредвиденными, классифицируются как подозреваемые серьезные непредвиденные НР (СННР; suspected unexpected serious adverse reaction, SUSAR)⁵.

База данных регулярно проверяется на возможные сигналы безопасности, которые предполагают наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием ЛП и НР (оценивают частоту развития НР по полу, возрасту, территории проживания пациента, продолжительности, степени тяжести или исходу) [1]. Процесс обнаружения сигналов или «выявление сигнала» (signal detection) включает статистический анализ информации баз данных по фармаконадзору [2].

Пандемия новой коронавирусной инфекции (coronavirus disease 2019, COVID-19) вызвала необходимость внесения значительных изменений в системы здравоохранения на всех уровнях для обеспечения доступа пациентов к необходимым лекарственным средствам. Были приняты беспрецедентные решения о возможности применения различных препаратов для терапии этого заболевания [3]. На этом фоне возросла сообщаемость о случаях развития НР при применении ЛП. Так, по состоянию на 2022 г. база данных «Фармаконадзор 2.0» АИС Росздравнадзора насчитывала 60 000 сообщений, что в 2 раза превысило количество сообщений, зарегистрированных в ней по состоянию на 2019 год⁶. В связи со столь значительным увеличением количества СС о НР при лечении данной нозологии представляется актуальным провести анализ полученной информации для выявления потенциальных сигналов.

Цель работы — систематизация и количественная оценка данных национальной базы фармаконадзора Российской Федерации о безопасности лекарственных средств, применяемых при COVID-19.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ информации СС, размещенных в базе данных «Фармаконадзор 2.0» АИС Росздравнадзора⁷ за 3 года, в период с 01.01.2020 по 31.12.2022, о НР при применении ЛП со следующими международными непатентованными наименованиями (МНН): азитромицин, барицитиниб, дексаметазон, гидроксихлорохин, лопинавир+ритонавир, олокизумаб, тофацитиниб, умифеновир, сарилумаб, тоцилизумаб, левилимаб, молнупиравир, ремдесивир, иммуноглобулин человека против COVID-19, фавипиравир. Критерием отбора ЛП было включение их в различные версии временных методических рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению COVID-19⁸. Критерием включения СС в выборку было наличие в поле «Показание к назначению» подозреваемого ЛП «COVID-19» или различных формулировок данного диагноза: «Ковид-19», «Коронавирусная инфекция 2019 года», «Интерстициальная пневмония, вызываемая коронавирусной инфекцией COVID-19», «Воздействие коронавируса SARS-CoV-2», «НКВИ». При проведении общего анализа карт-извещений о НР или отсутствии терапевтического эффекта ЛП (далее — карта-извещение) не были проанализированы такие данные, как количество сопутствующих препаратов, предпринятые меры, информация об отмене препарата, информация об аллергологическом статусе пациентов, что является ограничением исследования.

Каждое из выявленных событий безопасности было проанализировано на предмет предвиденности и непредвиденности, в качестве референтной информации использовали утвержденные на территории Российской Федерации инструкции по медицинскому применению (ИМП) ЛП⁹. Описана структура спонтанных сообщений по исходам НР. Для удобства статистической обработки данных использовали медицинский словарь терминов для регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)¹⁰, версия 25.0, с указанием системно-органного класса возникшей реакции.

Для выявления сигналов безопасности использовали небайесовский частотный количественный статистический метод с определением коэффициента отношения шансов репортирования (reporting odds ratio, ROR) и коэффициента пропорциональности репортирования (proportional reporting ratio, PRR). Показатели ROR и PRR были рассчитаны с 95% доверительными интервалами (95% CI). Для показателя PRR были рассчитаны значения критерия χ² Пирсона¹¹ [4][5]. Потенциальные статистические сигналы о безопасности устанавливали на основании следующих критериев: 1) по показателю ROR: нижняя граница 95% CI>1, число случаев ≥2; 2) по показателю PRR: PRR≥2, χ²≥4, число случаев ≥3; нижняя граница 95% CI≥1, число случаев ≥3. Пороговый уровень значимости р по всем критериям принимали равным 0,05. Статистический анализ проводили с использованием Microsoft Excel 2013 (Microsoft Corporation, USA), IBM SPSS Statistics 27.0.

Результаты и обсуждение

За указанный период в базе данных было зарегистрировано 1830 СС, относящихся к вопросам безопасности ЛП, применяемых при COVID-19. В аналитический этап вошло 873 СС. Алгоритм отбора СС и выявления потенциальных сигналов безопасности ЛП представлен на рисунке 1. Каждое СС имело свой уникальный международный регистрационный номер; таким образом, количество СС было равно количеству пациентов. За отчетный период зарегистрировано 1636 НР, так как некоторые CC включали информацию о нескольких НР.

Характеристика популяции пациентов, для которой зарегистрированы НР, представлена на рисунке 2. Средний возраст пациентов 62±16 лет. (максимальный — 98 лет, минимальный — 36 нед.). Количество женщин (496 чел., 56%) было больше количества мужчин (367 чел., 42%). В 8 случаях в СС отсутствовала информация о поле пациента, в 16 случаях — о возрасте.

Наибольшее число СС (рис. 3) содержало информацию о НР при применении ЛП с МНН фавипиравир (493 случая, 56%), гидроксихлорохин (87 случаев, 10%) и олокизумаб (85 случаев, 10%).

На рисунке 4 представлены тенденции сообщаемости о НР для ЛП, по безопасности которых было получено более 20 сообщений за весь изучаемый период.

Возможной причиной регистрации большого числа СС о НР при применении фавипиравира может быть разрешение Министерства здравоохранения Российской Федерации на временное обращение препарата¹² и высокие показатели его потребления. Так, только за 2021 г. количество средних поддерживающих суточных доз (defined daily dose, DDD) фавипиравира составило 46 417 274,87, что в 30 раз выше потребления ремдесивира и в 6 раз выше потребления гидроксихлорохина [6].

Результаты анализа распределения наиболее часто встречавшихся клинических проявлений НР в соответствии с системно-органным классом по классификации MedDRA представлены на рисунке 5.

Наиболее частыми клиническими проявлениями НР являлись влияние на лабораторные и инструментальные показатели (273 случая, 17% от общего числа выявленных НР), нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей (203 случая, 12%) и желудочно-кишечного тракта (191 случай, 12%).

Структура описанных СС по исходам представлена на рисунке 6. Указания на исход НР представлены в 798 СС (91% случаев). В большинстве СС были зарегистрированы такие исходы, как выздоровление без последствий (341 случай, 39%) и улучшение состояния — (279 случаев, 32%). Реже сообщалось о летальном исходе (125 случаев, 14%) и отсутствии изменений состояния пациента (53 случая, 6%).

Критериям СННР косвенно соответствовали 507 (31%) реакций из выявленных 1636, среди которых преобладали: дыхательная недостаточность — 33 (2%) случаев, крапивница — 24 (1%), легочная эмболия — 13 (0,8%), аллергический отек — 12 (0,7%). СННР, завершившиеся летальным исходом, были ассоциированы со следующими событиями: дыхательная недостаточность 30 (1,8%) случаев, легочная эмболия — 13 (0,8%), использование продукта по неутвержденным показаниям — 14 (0,8%), острый респираторный дистресс-синдром — 20 (1,2%), сепсис — 5 (0,3%), септический шок — 12 (0,7%), синдром полиорганной недостаточности — 15 (0,9%).

Результаты анализа источников информации о НР, возникающих при применении ЛС для лечения COVID-19, показали, что за весь анализируемый период времени наиболее часто СС поступали от медицинских работников — 342 (39%) случаев (рис. 7). Только в 2021 г. лидерами по количеству СС были держатели регистрационных удостоверений.

Результаты выявления потенциальных сигналов безопасности статистическим методом среди пациентов с COVID-19 представлены в таблице 1.

В результате проведенного анализа выделено в совокупности 520 пар «интересуемая НР — подозреваемый ЛП». Критериям статистических сигналов безопасности соответствовали 325 пар «интересуемая НР — подозреваемый ЛП». Из них 202 пары «интересуемая НР — подозреваемый ЛП» оказались новыми (табл. 1, колонка «а»), их сущность и тяжесть не соответствовали информации о НР, содержащейся в ИМП ЛП, зарегистрированного на территории Российской Федерации. С помощью частотного анализа диспропорциональности удалось идентифицировать 23 потенциальных сигнала безопасности для МНН азитромицин, дексаметазон, левилимаб, лопинавир+ритонавир, молнупиравир, олокизумаб, тофацитиниб, тоцилизумаб, умифеновир, фавипиравир.

Обращает на себя внимание сравнительно высокая частота таких НР, как дыхательная недостаточность (ROR=11,64; 95% CI: 5,75–23,56) и острый респираторный дистресс-синдром (ROR=100,29; 95% CI: 23,02–436,87), ассоциированные с применением олокизумаба; артериальная гипертензия (ROR=9,76; 95% CI: 2,33–41,00), нейтропения (ROR=5,79; 95% CI: 1,34–25,02), лейкопения (ROR=5,79; 95% CI: 1,34–25,02) и лимфопения (ROR=12,25; 95% CI: 1,64–91,71) при приеме фавипиравира (табл. 1). Другие выявленные НР хотя и имели статистически значимый ROR>1, но были представлены единичными случаями, что не позволяет сделать однозначные выводы о безопасности ЛП и требует дальнейшего наблюдения.

В то же время при использовании таких количественных показателей необходимо учитывать природу анализируемых данных. СС — это информация, собранная без предварительных гипотез и подходящая для создания гипотез, а не для их проверки. Так как сигнал — это гипотеза, процесс обнаружения сигнала на основе СС — выдвижение гипотезы. Поэтому даже если дальнейшая оценка покажет, что сигнал ложный, это не означает, что его передача была ошибкой [7]. Важно отметить, что сигнал не указывает на прямую причинно-следственную связь между НР и ЛП, а по сути является лишь гипотезой, которая оправдывает необходимость дальнейшей валидации и оценки этого сигнала (signal assessment)¹³. Регуляторные органы уполномочены провести дополнительное расследование и принять решение о необходимости каких-либо действий, например изменения информации для пациентов, оповещении или предупреждении общественности или изъятия ЛП с фармацевтического рынка [8].

Заключение

Анализ спонтанных сообщений о предполагаемых НР является ценным инструментом для выявления ранее неизвестных рисков безопасности. Использование количественного метода с предварительно установленным порогом для определения комбинаций «интересуемая НР — подозреваемый ЛП» позволяет повысить эффективность процессов обнаружения и определения приоритетности потенциальных сигналов.

Систематизированная и комплексная оценка данных о безопасности ЛП, применяемых при COVID-19, с использованием национальной российской базы фармаконадзора показала, что наибольшее число СС относилось к применению препаратов с МНН фавипиравир, гидроксихлорохин и олокизумаб. Наиболее частым типом НР было влияние на лабораторные и инструментальные данные (16,7%), нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей (12,4%) и желудочно-кишечные нарушения (11,6%). Большинство событий (77% случаев) имели благоприятный исход, для 14% пациентов зарегистрированы НР с летальным исходом.

С помощью частотного анализа диспропорциональности со стратификацией по показанию COVID-19 удалось идентифицировать 23 потенциальных сигнала безопасности для МНН азитромицин, дексаметазон, левилимаб, лопинавир+ритонавир, молнупиравир, олокизумаб, тофацитиниб, тоцилизумаб, умифеновир, фавипиравир. Новые сигналы требуют дополнительного изучения описательной части карт-извещений о НР с целью оценки причинно-следственной связи, валидации, приоритизации и клинического осмысления. Отсутствие выявленных сигналов безопасности для МНН гидроксихлорохин, ремдесивир, барицитиниб, сарилумаб и препарата иммуноглобулин человека против COVID-19 не исключает наличия новых взаимосвязей, обнаружение которых частотным методом невозможно в связи с малым числом выявленных случаев развития НР.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: С.А. Мишинова — концепция исследования, написание текста рукописи; А.С. Колбин — концепция исследования, редактирование текста рукописи; Ю.С. Полушин — анализ данных литературы, редактирование текста рукописи; Е.В. Вербицкая — статистический анализ данных.

Соответствие принципам этики. Авторы заявляют, что одобрение комитетом по этике не требовалось, поскольку были проанализированы обезличенные данные спонтанных сообщений, и в исследовании непосредственно не участвовали люди.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Sofya А. Mishinova conseptualised the study and drafted the manuscript. Alexey S. Kolbin conseptualised the study and edited the manuscript. Yury S. Polushin analysed literature data and edited the manuscript. Elena V. Verbitskaya conducted statistical data analysis.

Ethics approval. According to the authors, the analysis was based on previously published anonymised data (spontaneous reports), and the study did not involve direct participation of human subjects. Hence, this study is exempt from ethics approval.