Лекарственное поражение печени, ассоциированное с антибиотиками, у детей в критических состояниях: проспективное наблюдательное исследование

ВВЕДЕНИЕ

Лекарственные поражения печени или лекарственно-индуцированные заболевания (ЛИЗ) печени могут стать причиной острой печеночной недостаточности и привести к летальному исходу [1–7]. По данным метаанализа, выполненного в Китае, в мире проведено 279 исследований у 24112 пациентов азиатской и европейской популяций, включая детей, по изучению гепатотоксического действия лекарственных препаратов (ЛП) и механизмов развития ассоциированного с ними ЛИЗ печени [8]. По оценкам популяционных исследований, заболеваемость ЛИЗ печени у взрослых колеблется в пределах 13,9–19,1 случаев на 100 000 населения в год [9], причем у пациентов в возрасте 15–29 лет она составила 9 на 100 000 населения, 70 лет и старше — 41 на 100 000 населения. Авторами исследования высказаны обоснованные сомнения о возрасте пациентов или количестве применяемых ЛП как основных причинах увеличения заболеваемости в возрастном аспекте [9].

Частота развития ЛИЗ печени у детей до настоящего времени не изучена по ряду причин: во-первых, детский возраст включается в оценочные процедуры в составе взрослой популяции при проведении проспективных наблюдательных исследований, во-вторых, существуют различия в определениях и подходах к диагностике данного состояния у разных групп исследователей [4][5]. Имеются лишь отдельные спонтанные сообщения о клинических случаях ЛИЗ печени у младенцев [10].

Причинно-значимыми ЛП, вызывающими ЛИЗ печени, долгое время считались нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [11][12]. Однако согласно данным американской сети по изучению лекарственно-индуцированного поражения печени у взрослых (Drug Induced Liver Injury Network, DILIN) наиболее распространенной причиной ЛИЗ печени является применение антимикробных препаратов (45,4% случаев) со значительным увеличением их доли в динамике за последние 10 лет [10]. По причинной значимости антибиотики обогнали ЛП для терапии сердечно-сосудистых заболеваний (9,8% случаев), неврологических заболеваний (9,1%), противоопухолевые препараты (5,5%) и НПВП (3,7%) [3][8][13][14]. Европейскими и американскими исследователями было установлено, что среди антимикробных препаратов наиболее часто вызывает развитие ЛИЗ печени препарат амоксициллин+клавулановая кислота [11][15], сходные данные получены в популяционных исследованиях в Индии и других странах восточного региона [1][4].

По мнению M.D. Amin и соавт. [1], развитие ЛИЗ печени у детей связано преимущественно с использованием антимикробных препаратов для системного применения и НПВП. Как показывают наблюдения отдельных исследователей, в Европе ЛИЗ печени является главной причиной острой печеночной недостаточности и, если не удается выполнить трансплантацию печени, приводит к летальному исходу [3]. В 2020 г. в ретроспективном наблюдении при оценке связи развития ЛИЗ печени у детей с применением ЛП методом глобальных триггеров Yu.Y. Cheng и соавт. [7] по данным медицинской документации из 1196 ЛП выделили 12, которые с наибольшей вероятностью вызвали нарушения функции печени, причем половина из них являлась антимикробными препаратами. Информация о роли антибиотиков в развитии ЛИЗ печени у детей очень важна, поскольку в Европе эта группа препаратов наиболее часто применяется у детей в амбулаторных условиях [16]. Риск развития ЛИЗ печени значительно повышается при применении антибиотиков в сочетании с ЛП, оказывающими противосудорожное действие, и ЛП, влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие лекарственных взаимодействий [17–19].

В настоящее время доступно определение рангов значения рисков гепатотоксичности ЛП на основе базы данных LiverTox¹ Совета международных научно-медицинских организаций (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS). Однако распространенность и структура нежелательных реакций при применении ЛП у детей в критических состояниях не изучена [20–22].

ЛИЗ печени является диагнозом-исключением всех иных возможных заболеваний: ставится после исключения других причин заболевания печени, оценки временной связи между употреблением ЛП и инициальных клинических проявлений и изменений в биохимических печеночных показателях; также проводится уточнение возможных механизмов повреждения печени для конкретного потенциально значимого ЛП с обязательной оценкой улучшения клинических и биохимических показателей после отмены препарата [1][23][24]. ЛИЗ печени может протекать по двум основных типам: идиосинкразическому и аутоиммунному. При идиосинкразическом поражении печени потенциально значимый ЛП может непосредственно или через активный метаболит повреждать клетки и вызывать быстрое появление ЛИЗ печени. Другие ЛП, напротив, взаимодействуют с тканевыми белками, вызывая иммунный ответ и, как результат, более отсроченные проявления ЛИЗ печени, протекающие с клинической картиной аутоиммунного гепатита [1][20][25][26]. В реальной клинической практике на начальных стадиях поражения органа дифференцировать аутоиммунное поражение от идиосинкразического ЛИЗ печени крайне сложно, и основным фактором, позволяющим их различить, может служить время от момента применения ЛП до появления признаков повреждения печени [10][16][22].

По результатам проведенных исследований, включавших гистологические исследования ткани печени [24], ЛИЗ печени, ассоциированное с антибиотиками, описано как идиосинкразическое поражение, обусловленное сочетанием нескольких переменных: доза ЛП, продолжительность терапии, метаболизм ЛП в печени, липофильность ЛП, а также наличие факторов риска (возраст, пол, генетические полиморфизмы) [11][13][14][27–29].

J.H. Hoofnagle и E.S. Björnsson предложили методологическую основу, позволяющую по изменениям паттерна клинико-биохимических показателей дифференцировать характер поражения ткани печени у взрослых в условиях ограниченных возможностей и недоступности выполнения гистологического исследования печени в реальной клинической практике [29]. Данная методика позволяет подкреплять клинические решения и оценивать динамику поражения печени с целью уменьшения сроков установления диагноза ЛИЗ печени рутинными биохимическими тестами для всех вариантов идиосинкразического и аутоиммунного поражения при ЛИЗ печени. Однако у детей предложенный метод ранее не применялся.

Генетические факторы, вероятно, повышают риск развития ЛИЗ печени: было показано, что наличие аллеля 5701 локуса В главного комплекса гистосовместимости человека (генотипа HLA B*5701) в 80,6 раза повышает шансы развития ЛИЗ печени, вызванного флуклоксациллином [30], тогда как отсутствие данного генотипа HLA имеет 88% отрицательную прогностическую значимость [3][11]. Однако публикаций о значении фармакогенетики для развития ЛИЗ печени у детей, ассоциированной с антибиотиками, в доступной литературе не обнаружено.

Цель работы — описать фенотип ассоциированного с применением антибактериальных препаратов впервые возникшего лекарственного поражения печени у детей в критических состояниях с нозокомиальной инфекцией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В проспективном наблюдательном исследовании, проводившемся в ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» с 01.02.2020 по 01.09.2021, была изучена структура нежелательных реакций (НР), ассоциированных с применением антимикробных ЛП, у 100 детей в возрасте от 0 до 17 лет включительно (44 мальчика, 56 девочек) в критическом состоянии с нозокомиальной инфекцией. Средний возраст детей составил 5,36 ± 5,5 года, значительных различий по полу и возрасту не отмечено. В период с 20.02.2020 до 30.11.2020 на время приема стационаром пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 включение пациентов в исследование было остановлено.

Включение пациентов в исследование проводилось на момент развития инфекции, при этом у 81 ребенка инфекция манифестировала во время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) на фоне течения основного заболевания или состояния после оперативного вмешательства, у 19 детей инфекция, вызванная резистентными возбудителями, стала причиной госпитализации в ОРИТ.

Набор пациентов проводили в трех ОРИТ: для педиатрических соматических пациентов (заведующий отделением д-р мед. наук А.В. Харькин), для хирургических пациентов (заведующий отделением Д.В. Горохов), на базе блока анестезиологии и реанимации отделения экстренной кардиохирургии и интервенционной кардиологии (заведующий отделением д-р мед. наук М.А. Абрамян).

Критериями включения пациентов в исследование были наличие:

1. инфекции с факторами риска полирезистентных возбудителей — типы II–IV при стратификации по СКАТ²;
2. симптомокомплекса по критериям соответствия нозокомиальной инфекции определенной, вероятной или возможной на основе микробиологических данных по определению Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC)³и Европейского центра профилактики и контроля заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC)⁴;
3. положительных результатов микробиологического исследования биологического материала с выделением этиологически значимого микроорганизма с высоковероятным нозокомиальным происхождением.

Критерии невключения в исследование: наличие новой коронавирусной инфекции COVID-19; наличие онкологических заболеваний; внебольничные инфекции без факторов риска полирезистентных возбудителей — тип I при стратификации по СКАТ; терминальные стадии недостаточности органов и систем как конкурирующие с инфекцией за основной диагноз или состояние. Другие критерии исключения: дети, находящиеся под опекой.

Предыдущая/сопутствующая терапия для включения в исследование значения не имела.

Все пациенты имели показания к применению антимикробных препаратов в соответствии с установленными критериями соответствия стандартному случаю определения нозокомиальной инфекции, вызванной резистентными микроорганизмами, по критериям CDC и ECDC⁵.

Оценочные процедуры в рамках проспективного наблюдательного протокола. Основой протокола оценочных процедур настоящего исследования безопасности фармакотерапии у детей явились руководящие принципы Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, ЕМА) по определению целей, дизайна исследований и методических инструментов для выбора педиатрической дозы [31].

Синдром органной дисфункции у детей в критических состояниях оценивали по адаптированной шкале Paediatric SOFA (paediatric sequential organ failure assessment, pSOFA) [31]. Системный воспалительной ответ оценивали с учетом маркеров системного воспаления в динамике: уровней С-реактивного белка и прокальцитонина в сыворотке крови [17].

Биохимические исследования выполнены на автоматическом биохимическом анализаторе AU 5800 (Beckman Coulter, США) с использованием реагентов и расходных материалов того же производителя.

Для поиска признаков НР был использован метод глобальных триггеров (ГТ) (Global Trigger Tool), разработанный в Институте усовершенствования здравоохранения (Institute for Healthcare Improvement, IHI) [32][33]. Суть метода ГТ заключается в ретроспективном анализе историй болезни с целью выявления особых триггеров — элементов, которые косвенно указывают на наличие НР. Триггерами могут быть, например, изменение дозы ЛП, его внезапная отмена, назначение ЛП — корректора побочных эффектов, проведение дополнительных обследований. В педиатрии используется адаптированный вариант ГТ — алгоритм GAPPS (Global Assessment of Paediatric Patient Safety)⁶ [33]. Данный вариант алгоритма ГТ апробирован на детском контингенте и рекомендован к практическому применению, в том числе имеется отечественный опыт его применения у подростков [34].

В протокол исследования включены результаты оценки основных показателей жизнедеятельности (масса, рост, частота сердечных сокращений, частота дыхания, систолическое артериальное давление), оценка медицинской истории, результатов полного физикального осмотра с оценкой сопутствующих ранее установленных заболеваний и фармакотерапии препаратами регулярного применения, результаты электрокардиографии в 12 отведениях (при включении в исследование, по показаниям в динамике, измерение интервалов PR, QPS, QT, QTc).

Под понятием «проявление НР» у детей в описании клинической характеристики понимали любые изменения со стороны органов и систем, выявленные по клиническим симптомам или синдромам, результатам лабораторных и инструментальных методов диагностики. Исследователь устанавливал диагноз на основании признаков, симптомов и (или) другой клинической информации. При наличии возможности постановки диагноза с установленной связью с применением фармакотерапии (не для отдельных признаков/симптомов, а для болезни в целом) выявленные нежелательные явления / серьезные нежелательные явления документировали как проявление НР в виде лекарственно-индуцированного заболевания органа/системы.

Триггеры, потребовавшие усиленного биохимического мониторинга и дифференциальной диагностики: аланиновая трансаминаза (АЛТ) ≥3 высших пороговых норм (ВПН), но менее 8 ВПН; билирубин ≥2 ВПН (или более 35% от уровня прямого билирубина); международное нормализованное отношение (МНО) >1,5; фибриноген ≤1,2 г/л; заместительная почечная терапия; судорожный синдром, возникший впервые в жизни; увеличение интервала QT или QTc ≥25%.

Триггеры, потребовавшие отмены предполагаемого значимого препарата: QTc >600 мс или увеличение интервала QT или QTc на 50% и более; симптомы поражения печени или гиперчувствительность; АЛТ ≥8 ВПН; закон Xая: АЛТ ≥3 ВПН и билирубин ≥2 ВПН (>35% прямой) или МНО >1,5 [3][7].

Учитывали оценку связи событий «применение ЛП — развитие НР»: «обоснованная вероятность» связи означает наличие причинной связи с большей вероятностью, чем ее отсутствие. Для определения связи исследователь использовал субъективное клиническое суждение.

Графическое представление результатов настоящего исследования выполнено по методике, предложенной J.H. Hoofnagle и E.S. Björnsson [29], позволяющей оценивать динамику поражения печени на основании анализа динамики биохимических показателей сыворотки крови (АЛТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), билирубина общего): каждая точка на кривой представляет собой среднее арифметическое значение показателя у всех 11 пациентов за каждую из 6 недель наблюдения от момента манифестации ЛИЗ печени. Значение показателей сравнивали с ВПН. ВПН билирубина была установлена на уровне 17,1 мкмоль/л [29][35].

Этическая экспертиза. Проведение диссертационного исследования одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», г. Москва (протокол от 14.11.2019 № 149) и Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г. Москва (протокол от 11.08.2022 № 14). Протокол наблюдательного исследования зарегистрирован на международной платформе ClinicalTrials.gov (ClinicalTrials.gov ID: NCT04141657, Unique Protocol ID: 07819001, Official Title: Observational Prospective Multidirectional Study on the Safety of Antimicrobial Pharmacotherapy in Intensive Care Unit (ICU) Children Aged 0–17).

Данная публикация подготовлена в рамках диссертационной работы Власовой А.В., одобренной этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Статистическая обработка данных. Использован пакет компьютерных программ IBM SPSS Statistics v26. Для определения прогностической возможности переменных применяли ROC-анализ. Для сравнения количественных переменных по двум группам при нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента. Различия признавали статистически значимыми на уровне значимости p<0,05. Для оценки выживаемости применялся метод построения кривых выживаемости Каплана–Мейера.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Проявления гепатотоксичности, ассоциированной с антибиотиками, были выявлены у 19 из 100 детей, включенных в исследование. У 8 детей отмечались отклонения биохимических показателей сыворотки крови, характеризующих функцию печени, без клинических проявлений, а именно признаки закона Xая: активность АЛТ ≥3 ВПН, но <8 ВПН и уровень билирубина 2 ВПН (прямой билирубин >35%), или МНО >1,5, активность АЛТ ≥3 ВПН или уровень фибриногена ≤1,2 г/л. У 11 пациентов критериями установления ЛИЗ печени явились иктеричность кожных покровов и слизистых на фоне крайней выраженности биохимических отклонений: активность АЛТ ≥8 ВПН, уровень билирубина >2 ВПН (прямой билирубин >35%), МНО>1,5, активность АЛТ ≥3 ВПН, уровень фибриногена ≤1,2 г/л.

Распространенность впервые возникшей гепатотоксичности, ассоциированной с применением антибиотиков у детей, составила 12,9 на 100 000 пациентов, а ЛИЗ печени — 7,5 на 100 000 пациентов.

Для определения фенотипа биохимических отклонений у 11 пациентов, имевших ЛИЗ печени, был проведен анализ всех биохимических показателей суммарно в динамике в течение 6 недель от возникновения клинических и (или) лабораторных проявлений (рис. 1).

У 11 пациентов клиническая картина соответствовала идиосинкразическому холестатическому гепатиту. Кожный зуд и желтуха развивались у детей через 5–7 сут после начала стартовой комбинированной терапии, включающей меропенем или тигециклин. Отмечалось умеренное повышение активности АЛТ до 10 ВПН, увеличение уровня билирубина до 4,45 ВПН и ЩФ до 5,16 ВПН, наиболее выраженные на первой неделе, а также медленное нарастание активности ГГТ — до 5 ВПН на первой неделе и более заметное ее повышение — до 8,65 ВПН — на второй неделе. У 5 пациентов нарушение функции печени привело к летальному исходу, у 6 пациентов — разрешилось в течение нескольких недель после выявления ЛИЗ печени и отмены подозреваемого антибиотика.

При сравнении фенотипа отклонений биохимических показателей сыворотки крови у детей в проведенном нами исследовании с результатами, полученными у взрослых J.H. Hoofnagle и E.S. Björnsson [29], было выявлено, что отличительной особенностью у детей явились менее выраженное повышение уровня билирубина (до 4,45-кратного) по сравнению со взрослыми, у которых уровень билирубина повышался в 10 раз от установленного исследователями уровня 17,1 ммоль/л, и более высокий уровень маркеров холестаза: активность ЩФ 5,16 ВПН и ГГТ от 5 до 8,65 ВПН, что оказалось выше активности ГГТ у взрослых — до 4 ВПН. В целом выявленный у детей фенотип был аналогичен варианту идиосинкразического поражения печени по типу холестатического гепатита у взрослых на фоне применения цефазолина, описанного исследователями ранее [29]. Полученные нами данные согласовывались с описанием особенностей ЛИЗ печени в педиатрической популяции для подростков [27].

Анализ рисков у 11 детей в критических состояниях с нозокомиальной инфекцией, у которых развивалось тяжелое поражение печени при применении антимикробной и сопутствующей терапии, по сравнению с пациентами, не имевшими поражения печени, показал, что само по себе течение инфекции не повлияло на развитие ЛИЗ печени. Результаты статистической оценки рисков сопутствующей терапии показали, что шансы развития ЛИЗ печени у пациентов с инфекцией при применении НПВП в течение 3 сут и более повышались в 1,12 раза, диуретиков — в 1,02 раза, вазопрессоров — в 0,37 раза, а при регулярном применении антиконвульсантов (при их назначении на амбулаторном этапе и продолжении приема в стационаре) — в 0,58 раза (рис. 2). При проведении статистического анализа не удалось получить достоверные данные о влиянии сочетанного применения антиконвульсантов, вазопрессорной, диуретической терапии и НПВП в течение 3 сут и более на развитие ЛИЗ печени для данной популяции пациентов.

При применении антибактериальных препаратов шансы развития ЛИЗ печени (рис. 2) были более выражены при применении тигециклина (отношение шансов (OR): 4,07; 95% доверительный интервал (CI): 1,32–12,50) и меропенема (OR: 1,84; 95% CI: 1,01–3,36).

В настоящем исследовании описана клиническая картина идиосинкразического холестатического гепатита, ассоциированного с применением тигециклина и меропенема. Схожие результаты для меропенема были получены в 2020 г. в ретроспективном исследовании развития ЛИЗ печени у детей с оценкой 1196 потенциально гепатотоксичных ЛП [36]. По данным анализа медицинской документации исследователи обнаружили связь между развитием ЛИЗ печени и применением 6 антимикробных препаратов (в порядке убывания по уровню значимости отношения шансов): ванкомицин, меропенем, ко-тримоксазол, фузидовая кислота, нистатин и флуконазол.

Синдром билиарной обструкции (так называемый синдром исчезающих желчных протоков) при применении меропенема был впервые описан в 2010 г. [23]. В 2021 г. был описан случай клинически значимого острого повреждения печени при введении меропенема: через 3 сут после начала антибиотикотерапии у пациентки развилось смешанное гепатоцеллюлярное и холестатическое поражение печени с желтухой и кожным зудом. По результатам проведенных диагностических исследований все иные возможные причины холестаза у пациентки были исключены. Было предположено меропенем-ассоциированное развитие ЛИЗ печени. После прекращения введения меропенема были отмечены улучшение состояния пациентки, нормализация активности печеночных ферментов и уровня билирубина.

Гепатотоксические свойства тигециклина подтверждены в исследованиях in vitro, однако механизм поражения клеток печени не уточнен [37].

Возможно, выявленные нами особенности фенотипа идиосинкразического холестатического гепатита, ассоциированного с применением тигециклина и меропенема, связаны с тем, что, с одной стороны, объем клеток печени у детей меньше, чем у взрослых [38], с другой — холестаз является защитным механизмом, ограничивающим повреждение клеток печени, и у детей его преобладание над цитолизом становится очевидным. Полученные данные подтверждают защитную роль холестаза при ЛИЗ печени и перекликаются с полученными ранее в исследовании C. Acevedo и соавт. [39].

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ клинических случаев развития ЛИЗ печени у детей в критических состояниях проведен на уникальной уязвимой группе пациентов малой выборки. Включение пациентов в исследование было сопряжено со значительными сложностями в связи с необходимостью проведения отбора детей с начальными проявлениями синдрома полиорганной недостаточности, когда сохраняется возможность оценки определенности и приоритетности связи ЛП с развитием лекарственного повреждения печени.

Требуются дополнительные исследования для уточнения особенностей течения ЛИЗ печени у амбулаторных пациентов детского возраста. Следует отметить ограничение в настоящем протоколе исследования возможностей сравнения детской популяции, поскольку имеющиеся скудные данные ранее были получены на группе амбулаторных пациентов [36].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящем наблюдательном исследовании описана клиническая картина идиосинкразического холестатического гепатита, развившегося при применении тигециклина (OR: 4,07; 95% CI: 1,32–12,50) и меропенема (OR: 1,84; 95% CI: 1,01–3,36) у 11 детей в критических состояниях с нозокомиальной инфекцией. Выявлены особенности фенотипа холестатического идиосинкразического поражения печени у детей в критических состояниях по сравнению с подобным состояния у взрослых, в частности, более низкий уровень билирубина в сыворотке крови при относительно высоких показателях биохимических маркеров холестаза (активность ЩФ и ГГТ) в ответ на введение потенциально гепатотоксичного антибиотика. Можно предположить, что создание условий для выявления группы риска развития ЛИЗ печени у детей в критических состояниях при риск-ориентированном подходе к назначению персонализированной терапии с ограничением применения потенциально гепатотоксичного антибиотика у предрасположенных лиц позволит улучшить результат лечения.

Необходимо проведение дальнейших исследований для выявления фармакогенетических особенностей у пациентов детского возраста с фенотипом холестатического идиосинкразического поражения печени, связанного с применением антибиотиков.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.В. Власова — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, анализ данных литературы, формулировка выводов, написание и редактирование текста рукописи; Ю.Ф. Шубина — сбор и обработка данных медицинской документации, проведение статистического анализа, редактирование текста рукописи; Д.А. Сычев — формулировка выводов, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Anna V. Vlasova conceptualised and designed the study, collected and processed the material, analysed literature data, formulated the conclusions, drafted and edited the manuscript. Yuliya F. Shubina collected and processed medical records, conducted the statistical analysis, and edited the manuscript. Dmitry A. Sychev formulated the conclusions and approved the final version of the manuscript for publication.

Соответствие принципам этики. Проведение наблюдательного исследования одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», г. Москва (протокол от 14.11.2019 № 149) и Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г. Москва (протокол от 11.08.2022 № 14). Протокол наблюдательного исследования зарегистрирован на международной платформе ClinicalTrials.gov (ClinicalTrials.gov ID: NCT04141657, Unique Protocol ID: 07819001, Official Title: Observational Prospective Multidirectional Study on the Safety of Antimicrobial Pharmacotherapy in Intensive Care Unit (ICU) Children Aged 0–17).

Благодарности. Авторы выражают признательность сотрудникам отделений, где проводился набор пациентов в исследование, и персонально заведующим отделениями д-ру мед. наук А.В. Харькину, Д.В. Горохову, д-ру мед. наук М.А. Абрамяну.

Ethics approval. The observational clinical study protocol was approved by the local ethics committee of the Morozov Children’s City Clinical Hospital in Moscow (meeting minutes No. 149 of 14 November 2019) and the Research Ethics Committee of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education in Moscow (meeting minutes No. 14 of 11 August 2022). The study protocol is registered at ClinicalTrials.gov (ClinicalTrials.gov ID: NCT04141657, Unique Protocol ID: 07819001, Official Title: Observational Prospective Multidirectional Study on the Safety of Antimicrobial Pharmacotherapy in Intensive Care Unit (ICU) Children Aged 0–17).

Acknowledgments. The authors express their gratitude to the staff of the departments that recruited patients and personally to the heads of these departments, A.V. Kharkin, Dr. Sci. (Med.), D.V. Gorokhov, and M.A. Abramyan, Dr. Sci. (Med.).