Антипсихотик-индуцированное удлинение интервала QT и развитие Torsade de Pointes у пациентов с психическими расстройствами: обзор

Введение

Продолжительность жизни пациентов с хроническими психическими расстройствами, по неко­торым данным, более чем на 20 лет ниже, чем в общей популяции [1]. У таких пациентов чаще встречаются сердечно-сосудистые, респираторные и метаболические нарушения [2], при этом наиболее частой причиной смерти являются сердечно-сосудистые заболевания [3]. До 40% случаев приходится на синдром внезапной смерти (СВС) [4]. Частота СВС у пациентов, принимающих антипсихотики (АП), в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, — 15 на 10 000 лет воздействия АП [5].

АП — лекарственные средства (ЛС) психолептического (успокаивающего) действия, которые способны прежде всего редуцировать психотическую (галлюцинаторно-бредовую) симптоматику и психомоторное возбуждение [6]. Они имеют широкий спектр применения в психиатрической практике, показаны для лечения шизофрении [7], бредовых, аффективных расстройств [8, 9], синдрома Туретта [10], поведенческих нарушений у пациентов с расстройствами личности [11, 12], умственной отсталостью [13], для купирования психомоторного возбуждения различной этиологии [14], в том числе при делирии и деменции [15]. АП первого поколения чаще используют для купирования острого психоза с психомоторным возбуждением. АП второго и третьего поколений используют для лечения как продуктивной, так и негативной симптоматики [16], а также для коррекции когнитивных расстройств у пациентов с расстройствами шизофренического спектра [17]. АП доказанно снижают частоту рецидивов психических расстройств и применяются в качестве поддерживающей терапии длительно, на протяжении многих лет [18], что обусловливает необходимость тщательного подбора АП с учетом как их эффективности, так и безопасности для пациента.

Одной из важных кардиотоксических нежелательных реакций (НР) при применении некоторых ЛС является удлинение интервала QT в связи с повышением риска развития жизне­угрожающих желудочковых аритмий, в том числе пируэтной тахикардии (Torsade de Pointes, TdP), и СВС [19–21]. Частота этих НР среди пациентов, получающих АП, достигает 8%, что вдвое превышает среднепопуляционную [22].

Интервал QT — это время от начала деполяризации до окончания реполяризации желудочков. Длительность интервала QT обратно пропорционально зависит от частоты сердечных сокращений (ЧСС) [19]. В связи с этим для более точного анализа были предложены формулы для расчета корригированного интервала QT (QTc), нормированного по ЧСС [23] (рис. 1).

Наиболее часто в клинической практике используется формула Базетта, хотя она неточна в случае высокой или низкой ЧСС [24]. Ее использование оправдано при ЧСС от 60 до 100 уд/ мин, а при бради- и тахикардии целесообразно использование формулы Фредерика. Формулы Фрамингема и Ходжеса применяют у пациентов с фибрилляцией предсердий [19]. Согласно рекомендациям Минздрава России для объективной оценки интервала QT следует использовать формулы Базетта и Фредерика¹. Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) рекомендует для анализа интервала QT применять преимущественно формулу Фредерика, а также другие указанные формулы, кроме формулы Базетта, являющейся по мнению экспертов FDA наихудшей².

В норме QTc составляет 340–450 мс для женщин и 340–430 мс для мужчин³. Определение АП-индуцированного удлинения интервала QTс (УИ QTc) продолжает обсуждаться. В некоторых руководствах указано, что АП-индуцированным УИ QTс считается >500 мс⁴ или увеличение интервала QTс на >60 мс по сравнению с исходным интервалом до лечения [25]. По другим руководствам, настороженность должны вызывать АП, применение которых связано с УИ QTc от исходного уровня на >20 мс [26] и >10 мс [27].

Среди пациентов с психическими расстройствами распространенность УИ QTc >500 мс составляет от 0,9 до 2,6% [28]. АП-инду­цированное УИ QTс может приводить к развитию TdP, потенциально опасной для жизни форме полиморфной желудочковой тахикардии [29], которая характеризуется постепенным изменением амплитуды и закручиванием комплексов QRS вокруг изоэлектрической линии на электрокардиограмме (ЭКГ) [25].

Вероятно, данные о частоте АП-индуциро­ванной TdP занижены. Одна из причин заключается в том, что для точного диагноза требуется запись ЭКГ во время нарушения сердечного ритма. Другая причина в том, что значительная часть пациентов не выживает после пароксизма желудочковой аритмии [30]. Женщины подвергаются более высокому риску развития АП-индуцированного TdP, чем мужчины [31]. Однако не уточнен порог УИ QTc, при котором обязательно возникает TdP, хотя QTc >500 мс был связан с двукратным или трехкратным увеличением риска развития TdP, и каждые 10 мс УИ QT увеличивают риск развития TdP примерно на 5–7% [32]. Показано, что до 90% пациентов, у которых развивается TdP при одновременном приеме неантиаритмических ЛС, включая АП, имеют длительность QTc >500 мс⁵. АП-индуцированное УИ QTс <5 мс, как правило, не считается проаритмическим, а удлинение на ≥20 мс рассматривается как определенный фактор риска TdP [33].

Таким образом, АП-индуцированное УИ QTс является серьезной междисциплинарной проблемой, поскольку может в конечном итоге привести к СВС [5] у пациента с психическим расстройством на фоне проводимой психофармакотерапии.

Цель работы — систематизировать сведения о влиянии антипсихотиков на длительность интервала QT и риск развития пируэтной тахикардии (Torsade de Pointes) у пациентов с психическими расстройствами и представить рекомендации по предотвращению их развития для практикующих психиатров и клинических фармакологов.

Поиск информации проводили в библиографических базах данных PubMed, eLIBRARY.RU и поисковой системе Google Scholar по ключевым словам: «антипсихотик», «интервал QT», «антипсихотик-индуцированное удлинение интервала QT», «внезапная сердечная смерть», «Torsade de Pointes», «лечение», «психическое расстройство». В анализ включали полнотекстовые статьи на английском и русском языках, содержащие результаты плацебо-контролируемых исследований, перекрестных исследований, исследований типа «случай–контроль», систематических обзоров, метаанализов, Кокрейновских обзоров, описания клинических случаев. Были проанализированы статьи, опубликованные с 01.09.2013 по 30.09.2023. Повторяющиеся статьи были исключены из данного нарративного обзора.

В обзоре представлены результаты анализа 34 публикаций (включая клинические случаи), посвященных влиянию АП на интервал QTс и риск развития ТdP, в том числе 11 клинических исследований, проведенных в США [33, 34], Японии [35, 36], Китае, Индии, Сингапуре, Южной Корее, Таиланде, Малайзии [37], Австралии [38], Франции, Италии [28, 39], Латинской Америке [40], Великобритании [41], Австрии, Германии, Швейцарии [22]. Объемы выборок варьировали от 1 (описание клинического случая) [35, 36] до 3505 человек [39]. Возраст пациентов варьировал от младенческого [33] до 90 лет [40]. Во всех исследованиях принимали участие пациенты мужского и женского пола. Длительность приема АП варьировала от 1 сут [36] до нескольких лет [33]. Коррекция интервала QT относительно ЧСС производилась по формулам Базетта [42] и Фредерика [33], а также с помощью номограммы [38].

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Риск антипсихотик-индуцированного удлинения интервала QTc

АП разных фармакологических групп могут иметь вариабельный риск УИ QTс у пациентов с психическими расстройствами, что обусловлено, прежде всего, механизмом действия АП на потенциал-зависимые ионные каналы сердца (таблица 1 «Механизмы антипсихотик-индуцированного удлинения интервала QTc», опубликована на сайте журнала⁶).

Механизмы, опосредующие АП-индуцирован­ное УИ QTc, изучены недостаточно, хотя есть данные, указывающие на прямое влияние АП на определенные подтипы ионных каналов миокарда, преимущественно калиевые [43]. Предполагаемым ведущим механизмом является ингибирование быстрого калиевого тока замедленного выпрямления (I_Kr), обусловленное блокадой каналов hERG (по новой номенклатуре K_v11.1) [25, 44]. Обнаружена положительная корреляция между риском УИ QTс и сродством АП к каналу K_v11.1 [45]. Блокирование I_Kr приводит к увеличению продолжительности потенциала действия желудочков, что вызывает избыточный приток натрия или снижение оттока калия. Этот избыток положительно заряженных ионов приводит к расширенной фазе реполяризации, что удлиняет интервал QTс и является причиной TdP. В отличие от фибрилляции желудочков, TdP является уникальной желудочковой аритмией, поскольку она может закончиться спонтанно. Тем не менее TdP может трансформироваться в фибрилляцию желудочков и вызвать СВС [46]. Известно, что некоторые АП (сертиндол, галоперидол и тиоридазин) действуют как высокоаффинные или умеренно высокоаффинные ингибиторы калиевых каналов K_v11.1 [47]. Эти каналы, по-видимому, имеют большую пористую полость, чем другие шесть трансмембранных доменов калиевых каналов, и содержат остатки ароматических аминокислот в области S6 канала, что придает им высокую восприимчивость к взаимодействию с АП [48].

Антипсихотики первого поколения

К АП первого поколения относят большую группу ЛС, которые можно условно разделить на две подгруппы: с мощным антипсихотическим (инцизивным) действием и преимущественно седативным действием.

Антипсихотики с мощным антипсихотическим (инцизивным) действием. К этой подгруппе относят зарегистрированные в России галоперидол, дроперидол, зуклопентиксол, перфеназин, трифлуоперазин, флупентиксол, флуфеназин⁷ и использующиеся в других странах бенперидол*⁸, пенфлуридол*, прохлорперазин*, пимозид*, пипотиазин* и тиотиксен*.

Наибольшее количество проанализированных нами исследований (8 из 11) было посвящено галоперидолу, но их результаты противоречивы. Согласно данным, приведенным C. Iribarren и соавт., галоперидол вызывает УИ QTc [33], а по результатам исследования Y.T. Xiang и соавт. галоперидол обладает низким риском УИ QTc (уровень значимости p=0,03; отношение шансов (ОШ) 0,4; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,1–0,9) [37]. S.L. Campleman и соавт. зафиксировали УИ QTc в среднем на 8,8 мс при использовании галоперидола в токсических дозах в 24,4% случаев (ОШ 2,6; 95% ДИ 1,3–5,4) [42]. E. Raschi и соавт. заявляют о повышении риска развития TdP при применении галоперидола [39]. Однако в ряде исследований не выявлено значимого УИ QTc при использовании галоперидола как в терапевтических [22], так и в токсических дозах [38]. N. Naksuk и соавт. не обнаружили повышения риска СВС у пациентов отделения интенсивной терапии, получавших низкие дозы галоперидола для купирования делирия [49]. B. Salvati и соавт. не обнаружили УИ QTc у пациентов, принимающих галоперидол в пероральной форме [28].

Зуклопентиксол, согласно данным M.E. Fried­rich и соавт., не вызывает УИ QTc [22], однако повышает риск развития TdP по результатам исследования E. Raschi и соавт. [39]. По результатам трех исследований флупентиксол при приеме в терапевтических дозах не вызывает УИ QTc [22], в токсических дозах — вызывает УИ QTc <10 мс [5] и повышает риск развития TdP [39]. Флуфеназин по результатам исследования M.E. Friedrich и соавт. не вызывает УИ QTc [22]. Однако согласно данным P.D. Lambiase и соавт. этот АП вызывает УИ QTc <10 мс при использовании в терапевтических дозах [5] и >20 мс при использовании в токсических дозах [5]. Перфеназин и прохлорперазин* при применении в токсических дозах вызывают УИ QTc <10 мс [5], а трифлуоперазин не вызывает УИ QTc [38]. Результаты исследования S.R. Beach и соавт. показывают, что дроперидол вызывает УИ QTc у 1–9% пациентов, но не повышает риск развития TdP [50]. Бенперидол* вызывает УИ QTc, но реже, чем галоперидол (p=0,049) [51]. Пимозид* вызывает УИ QTc [33] и повышает риск развития TdP [39] у пациентов с психическими расстройствами.

Исследований влияния пенфлуридола*, пипотиазина* и тиотиксена* на интервал QTc за анализируемый период нами не найдено.

Антипсихотики с преимущественно седативным действием. Ко второй подгруппе АП первого поколения относят зарегистрированные в Российской Федерации хлорпромазин, тиоридазин, левомепромазин, перициазин, промазин, тиаприд, хлорпротиксен и незарегистрированные мезоридазин*, мелперон*, пипамперон*, циамемазин*.

Хлорпромазин вызывает УИ QTc (ОШ 1,9; 95% ДИ: 1,07–3,5) [33, 37], >10 мс при использовании в терапевтических [5] и в токсических дозах (17%; 95% ДИ: 7–36%) [38]. По результатам трех исследований тиоридазин вызывает УИ QTc [33] при использовании как в терапевтических (ОШ 4,4; 95% ДИ: 1,2–15,2) [37], так и в токсических дозах [38], а также повышает риск развития TdP [38]. Левомепромазин по результатам исследования M.E. Friedrich и соавт. не вызывает УИ QTc [22]. Однако согласно данным исследования P.D. Lambiase и соавт. он вызывает УИ QTc >10 мс при использовании в терапевтических дозах [5] и повышает риск развития TdP [39]. Согласно результатам исследования I. Berling и соавт. перициазин не вызывает УИ QTc при использовании в токсических дозах [38]. Хлорпротиксен не вызывает УИ QTc [22], но повышает риск развития TdP [39]. Промазин, тиаприд и пипамперон* также повышают риск развития TdP [39]. Мелперон* вызывает УИ QTc >10 мс при использовании в терапевтических дозах [5] и повышает риск развития TdP [39].

Исследований влияния мезоридазина* на интервал QTc за анализируемый период нами не найдено.

Антипсихотики второго поколения

К АП второго поколения относят подгруппы препаратов с преимущественно стимулирующим (дезингибирующим) действием, мультирецепторные блокаторы и селективные антагонисты дофаминовых и серотониновых рецепторов.

Антипсихотики с преимущественно стимулирующим (дезингибирующим) действием. К этой подгруппе можно отнести амисульприд и сульпирид⁹.

В исследованиях M.E. Friedrich и соавт. [22] и M.H. Zhu и соавт. [52] не выявлено УИ QTc при применении амисульприда. Однако в большинстве исследований обнаружено УИ QTc при его приеме: >10 мс при использовании в терапевтических дозах [5], частота случаев УИ QTс повышается при использовании препарата в токсических дозах (28%; 95% ДИ: 17–42%) [38, 52], что ассоциировано с повышением риска развития TdP [39].

Сульпирид, согласно данным двух исследований, вызывает УИ QTc при использовании в терапевтических дозах (ОШ 2,4; 95% ДИ: 1,3–4,5) [37], риск кардиотоксичности препарата повышается при его использовании в токсических дозах [5].

Мультирецепторные блокаторы (серотонин-дофаминовые 5-НТ2А/D2 антагонисты, антагонисты М1-рецепторов, антагонисты Н1-рецепторов). В Российской Федерации разрешено применение препаратов кветиапин, клозапин, оланзапин¹⁰. В других странах используют также азенапин*, зотепин*, клотиапин*, локсапин*.

По результатам исследования Y.T. Xiang и соавт. кветиапин обладает низким риском УИ QT (p=0,053; ОШ 0,2; 95% ДИ: 0,05–1,02) [37]. Согласно данным 7 исследований кветиапин вызывает УИ QTc [33, 34, 53] >10 мс при использовании в терапевтических дозах [5] и в среднем на 14,1 мс при приеме в токсических дозах в 20,4% случаев (ОШ 1,87; 95% ДИ: 1,5–2,4) [42], (12%; 95% ДИ: 5–27%) [38] и повышает риск развития TdP [39, 53]. При этом использование низких доз кветиапина для купирования делирия у пациентов отделения интенсивной терапии оказалось безопасным и не повышало риск СВС [49].

Клозапин вызывает УИ QTc [28, 33, 50] (ОШ 2,4; 95% ДИ: 1,4–4,2) [5, 22, 37] и повышает риск развития TdP [39]. Клотиапин* также вызывает УИ QTc [28]. По результатам исследования S.R. Beach и соавт. азенапин* вызывает значительное УИ QTc [50]. Однако P.D. Lambiase и соавт. обнаружили, что при использовании этого АП в токсических дозах УИ QTc составляет <10 мс [5].

Противоречивые выводы сделаны по результатам исследований оланзапина. По данным одних публикаций оланзапин вызывает значительное УИ QTc [50] и повышает риск развития TdP [39]. По данным других — оланзапин при приеме в средних и максимальных суточных дозах обладает низким риском УИ QT (p=0,03; ОШ 0,3; 95% ДИ: 0,1–0,9) [34, 37]. Прием оланзапина в токсических дозах, по данным S.L. Campleman и соавт., не вызывает УИ QTc [42], но результаты двух других исследований продемонстрировали негрубые УИ QTc: <10 мс [5] в 3% случаев (95% ДИ: 0,5–10%) [38]. Согласно результатам исследования W.S. Aronow и соавт. оланзапин не вызывает УИ QTc при монотерапии, но при политерапии с другими ЛС группы риска вызывает УИ QTc и повышает риск развития TdP [53], например в сочетании с антидепрессантами [23] и антиконвульсантами [54].

По результатам трех исследований локсапин* вызывает незначительное УИ QTc (на 4–5 мс) при приеме в терапевтических дозах [50] и <10 мс при использовании в токсических дозах [5], но при этом повышает риск развития TdP [39].

Исследований влияния зотепина* на интервал QTc за анализируемый период нами не найдено.

Селективные антагонисты ­дофаминовых D2-рецепторов и серотониновых 5-НТ2А-рецепторов. В этой подгруппе разрешены к применению в Российской Федерации зипрасидон, луразидон, палиперидон, рисперидон и сертиндол¹¹. В других странах используют также блонансерин*, илоперидон*, пероспирон*.

По результатам 5 исследований зипрасидон вызывает значительное УИ QTc [33, 50] — более 10 мс [5] и даже более 30 мс [53], повышает риск развития TdP [39, 50], особенно при политерапии [23, 53, 54]. Сертиндол вызывает УИ QTc при использовании в терапевтических дозах: по одним данным, в среднем до 19 мс [41], по другим — более 20 мс [5]. Илоперидон* вызывает значительное УИ QTc — более 10 мс [50].

Рисперидон также вызывает УИ QTc [5, 33, 35, 37, 53]. При использовании в токсических дозах этот АП вызывает УИ QTc <10 мс [5], реже — от 12,0 (95% ДИ: 5–27%) [38] до 17,2% случаев (ОШ 1,4; 95% ДИ: 0,7–2,8) [42] — более 10 мс. Препарат повышает риск развития TdP [39, 53]. По данным S.R. Beach и соавт., рисперидон вызывает УИ QTc и повышает риск развития TdP при наличии других факторов риска [23, 50].

Палиперидон вызывает УИ QTc >10 мс только при использовании в токсических дозах [5]. Луразидон не вызывает УИ QTc [5, 28].

Блонансерин* не вызывает УИ QTc [55]. Однако R. Kambayashi и соавт. зарегистрировали случай развития TdP у японца с наследственным синдромом УИ QTc (LQT3) при смене терапии с пероспирона* на блонансерин* [36]. Авторы объяснили это тем, что блонансерин* может вызывать рефлекторно-индуцированное повышение симпатического тонуса, приводящее к увеличению тока кальция, входящего в кардиомиоциты. Таким образом, блонансерин* может вызывать внутриклеточную перегрузку кальцием, вызывающую раннюю постдеполяризацию мембраны кардиомиоцитов, что может объяснить появление TdP у пациента [36].

Исследований влияния пероспирона* на интервал QTc за анализируемый период нами не найдено.

Антипсихотики третьего поколения

АП третьего поколения представляют собой подгруппу парциальных агонистов дофаминовых рецепторов и подгруппу селективных агонистов обратного захвата серотонина и антагонистов серотониновых рецепторов.

Парциальные агонисты дофаминовых D2- и серотониновых 5-НТ1А-рецепторов и антагонисты серотониновых 5-НТ2А-рецепторов. К этой подгруппе относят арипипразол, брекспипразол, карипразин, разрешенные к медицинскому применению в Российской Федерации¹², и применяемый за рубежом луматеперон*.

По результатам 5 исследований арипипразол не вызывает УИ QTс [22, 28, 56–59], в том числе при использовании в токсических дозах [38]. Согласно другим исследованиям, арипипразол вызывает УИ QTc в среднем на 7,6 мс в терапевтических дозах [33], <10 мс — при использовании в токсических дозах [5] или при политерапии [53], но может повышать риск развития TdP при наличии других факторов риска [39, 50] или политерапии [53]. Брекспипразол [5, 53] и карипразин не вызывают УИ QTc [5].

Исследований влияния луматеперона* на интервал QTc за анализируемый период нами не найдено.

Селективные агонисты обратного захвата серотонина и антагонист 5-HT2A рецепторов. Эта подгруппа в настоящее время представлена единственным АП — пимавансерином*, не зарегистрированным в Российской Федерации.

Пимавансерин* редко (в 1,1% случаев) вызывает УИ QTc >60 мс [60, 61]. В рандомизированном клиническом исследовании эффективности пимавансерина (фаза III) для терапии психотических симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона или болезнью Альцгеймера среднее УИ QTс составило 5,4 ± 0,9 мс. У одного пациента (3%) наблюдалось бессимптомное увеличение QTc более чем на 60 мс. Всего при применении пимавансерина* было зарегистрировано 5 случаев клинически значимого, но бессимптомного УИ QTс (1,3%) [40].

Обновление данных о кардиотоксичности антипсихотиков

Проведенные нами анализ публикаций последних лет и систематизация данных продемонстрировали, что большинство АП первого поколения дозозависимо увеличивают длительность интервала QTc, в низких дозах не оказывая кардиотоксического действия, но проявляя его в высоких терапевтических и токсических дозах. Важное значение имеет форма приема АП. Например, применение парентеральной формы галоперидола требует от психиатра большей настороженности в плане этой кардиотоксической НР. Принято считать, что внутривенное введение галоперидола несет более высокий риск УИ QTc и развития TdP, чем пероральный прием. Y. Ozeki и соавт. обнаружили, что из 11 случаев летального исхода в результате TdP 8 случаев произошли при внутривенном применении галоперидола [62]. В связи с этим FDA рекомендовало проводить ЭКГ всем пациентам, получающим галоперидол [44]. Однако в более позднем исследовании S.R. Beach и соавт. не обнаружено однозначного доказательства того, что внутривенное введение некоторых АП (в частности, галоперидола) сопряжено с бо́льшим риском УИ QTс или TdP, чем применение других АП. По данным большинства проспективных исследований внутривенное использование галоперидола не вызывало большего УИ QTс, чем плацебо, а частота развития TdP оказалась низкой [63].

Среди АП первого поколения риски УИ QTc и развития TdP выше у ЛС подгруппы с преимущественно седативным эффектом по сравнению с препаратами подгруппы инцизивных АП. Наибольший риск УИ QTc имеют тиоридазин, хлорпромазин и левомепромазин. По требованию FDA в 2000 г. фармацевтическая компания Novartis внесла поправки в маркировку тиоридазина с указанием на риск развития TdP и СВС при его приеме [64].

Широко распространено мнение, что АП второго поколения реже вызывают УИ QTс по сравнению с АП первого поколения [1]. Результаты проведенного нами обзора не позволяют подтвердить эту точку зрения. Для АП второго и третьего поколений в меньшей степени характерна связь между концентрацией АП в сыворотке крови и выраженностью УИ QTс [65], в то время как дозозависимая кардиотоксичность характерна для АП первого поколения. Все АП второго поколения (подгруппы с преимущественно дезингибирующим действием и подгруппы мультирецепторных блокаторов) удлиняют интервал QTc и повышают риск TdP (наиболее высокий риск имеет клозапин). Неоднозначны результаты исследований оланзапина. W.S. Aronow и соавт., проанализировав базу данных Medicaid, пришли к выводу, что кветиапин связан с меньшим риском TdP и СВС по сравнению с оланзапином [53]. Однако, согласно данным исследований M.P. Hanna и соавт., УИ QTc чаще наблюдалось у пациентов, принимавших кветиапин, чем оланзапин, хотя количество случаев этой НР при приеме обоих АП в когорте было относительно низким [34]. В 2011 г. FDA выпустило предупреждение о способности кветиапина вызывать УИ QTс при передозировке или при наличии значимых факторов риска [50] и поручило компании AstraZeneca добавить предупреждение к маркировке кветиапина о возможности развития УИ QTc и TdP при его приеме [47].

Большинство АП подгруппы селективных антагонистов дофаминовых и серотониновых рецепторов удлиняют интервал QTc и повышают риск развития TdP. В наибольшей степени это характерно для сертиндола и зипрасидона. Низкий риск развития этой НР выявлен для палиперидона. Не обнаружено УИ QTc при приеме луразидона.

Наиболее безопасными с точки зрения возникновения УИ QTc представляются АП подгруппы парциальных агонистов дофаминовых и серотониновых 5-НТ1А-рецепторов. Редкие сообщения об УИ QTс и развитии TdP относились только к арипипразолу. Сведений о развитии кардиотоксических НР при приеме брекспипразола и карипразина нами не обнаружено.

В исследовании C. Bordet и соавт. сертиндол продемонстрировал самый высокий риск УИ QTс, за ним следовали зипразидон и амисульприд. Наименьший риск УИ QTc выявлен для луразидона. АП первого поколения были связаны с более высоким риском УИ QTс (ОШ 1,21; 95% ДИ: 1,10–1,33), чем АП второго поколения [45].

Согласно результатам исследования A. Preda и соавт. риск УИ QTс был значительно ниже у пациентов, получавших арипипразол, по сравнению с теми, кто получал клозапин (ОШ 0,29; 95% ДИ: 0,22–0,38 и ОШ 0,05; 95% ДИ: ­0,0–0,79) [66]. S.R. Beach и соавт. показали, что тиоридазин, зипразидон и препараты галоперидола для внутривенного применения имели наибольший риск УИ QTс и ассоциировались с развитием TdP. Арипипразол оказался наиболее безопасным АП [67]. В исследовании C.S. Wu и соавт. наибольший риск АП-индуцированного УИ QTc был обнаружен для клотиапина*, галоперидола, прохлорперазина*, тиоридазина, оланзапина, кветиапина, рисперидона и сульпирида [68].

На основе результатов ранее проведенных исследований [28, 50, 69–71], в зависимости от риска УИ QTc применяющиеся в реальной клинической практике АП были разделены нами на 3 группы: низкого (арипипразол, луразидон, карипразин, палиперидон, зуклопентиксол), умеренного (кветиапин, перфеназин, флуфеназин, оланзапин, клотиапин*, галоперидол) и высокого риска (хлорпромазин, промазин, клозапин, левомепромазин, зипрасидон).

Однако связь между АП-индуцированным УИ QTс и развитием TdP неоднозначна. В случае гомогенного действия АП на кардиомиоциты риск развития ТdP может быть низкий, несмотря на значительное УИ QTс [26]. Для проверки риска развития АП-индуцированной TdP все рассмотренные АП (табл. 1¹³) были занесены нами в поисковую систему базы данных CredibleMeds — постоянно обновляемого ресурса, разработанного специалистами Аризонского университета (Arizona Center for Education and Reserch on Therapeutics, AzCERT)¹⁴. Это некоммерческий проект, основной задачей которого является содействие безопасному использованию ЛС. В соответствии с полученными результатами, в CredibleMeds® АП разделены на 4 группы согласно риску развития TdP (рис. 2).

К группе имеющих известный риск развития TdP отнесены АП, для которых представлены веские доказательства, подтверждающие, что эти АП удлиняют интервал QT и явно связаны с риском TdP, даже если их принимать в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению. К группе ЛС возможного риска отнесены АП, для которых имеются веские доказательства ассоциации применения этих препаратов с возможным удлинением интервала QT, но в настоящее время недостаточно доказательств того, что эти АП при использовании в соответствии с указаниями в официальной инструкции по медицинскому применению связаны с риском развития TdP. К группе ЛС условного риска отнесены АП, для которых имеются существенные данные, подтверждающие связь между их применением и риском TdP, но только при определенных условиях (например, избыточная доза, гипокалиемия, врожденный УИ QT или взаимодействие между АП, которое приводит к УИ QT).

В отдельную группу включены АП, для которых нет достаточных сведений о влиянии на интервал QT. Эти АП рассмотрены в базе данных CredibleMeds, но имеющиеся в настоящее время доказательства недостаточны для отнесения АП ни к одной из категорий риска желудочковой тахикардии. Это не является свидетельством отсутствия рисков УИ QT или TdP при применении данных АП, так как не исключена вероятность, что ЛС не были должным образом протестированы.

Рекомендации по снижению риска развития антипсихотик-индуцированной TdP

Учитывая приведенные в настоящем обзоре данные, для уменьшения риска АП-индуцированной TdP нами сформулированы следующие рекомендации:

1) с осторожностью назначать АП, удлиняющий интервал QTc, пациентам, имеющим модифицируемые и немодифицируемые факторы риска (рис. 3);

2) избегать назначения АП, удлиняющего интервал QTc, пациентам с интервалом QTc >450 мс до лечения;

3) прекратить прием АП, удлиняющего интервал QTc, если интервал QTc удлиняется до 500 мс и более после начала терапии;

4) уменьшить дозу или прекратить прием АП, удлиняющего интервал QTc, если интервал QTc увеличивается на 60 мс и более по сравнению с его значением до лечения;

5) поддерживать концентрацию калия, магния и кальция в сыворотке крови в пределах нормы;

6) избегать клинически значимых межлекарственных взаимодействий, повышающих риск УИ QTc;

7) избегать быстрого внутривенного введения АП, удлиняющего интервал QTc;

8) избегать одновременного применения более одного АП, удлиняющего интервал QTс;

9) избегать использования АП, удлиняющего интервал QTc, у пациентов с TdP в анамнезе или у тех, у кого ранее была проведена реанимация после эпизода внезапной сердечной смерти.

Заключение

Результаты анализа проведенных ранее исследований демонстрируют, что основной механизм кардиотоксического действия АП заключается в ингибировании ими потенциал-зависимых ионных каналов мембраны кардиомиоцитов (прежде всего калиевых). Большинство АП первого поколения оказывают дозозависимый эффект на длительность интервала QTc, при этом наибольшим риском удлинения интервала QTc и развития TdP обладают тиоридазин, хлорпромазин и левомепромазин. Считается, что применение АП новых поколений ассоциировано с меньшим риском удлинения интервала QTс по сравнению с АП первого поколения, но результаты проведенного нами обзора опровергают эту точку зрения. Для АП второго и третьего поколений в меньшей степени характерна связь между их сывороточной концентрацией и выраженностью удлинения интервала QTс. Все АП второго поколения удлиняют интервал QTc и повышают риск TdP, наибольший риск связывают с применением клозапина и оланзапина. В зависимости от степени риска удлинения интервала QTc АП могут быть разделены на 3 группы: низкого (арипипразол, луразидон, карипразин, палиперидон, зуклопентиксол), умеренного (кветиапин, перфеназин, флуфеназин, оланзапин, клотиапин, галоперидол) и высокого риска (хлорпромазин, промазин, клозапин, левомепромазин, зипрасидон). Обнаружено, что связь между АП-индуцированным удлинением интервала QTс и развитием TdP неоднозначна. В случае гомогенного действия АП на кардиомиоциты риск развития ТdP низкий, несмотря на значительное удлинение интервала QTс.

Целесообразно до начала и на фоне приема АП проводить динамическую оценку продолжительности интервала QTс для достижения оптимального баланса между эффективностью и безопасностью психофармакотерапии и минимизации вероятности возникновения потенциально фатальных АП-индуцированных аритмогенных кардиологических НР.

Обобщенные данные о механизмах АП-индуцированного УИ QTс, о влиянии АП разных фармакологических групп и поколений на длительность интервала QTс и риск развития TdP у пациентов с психическими расстройствами могут быть востребованы психиатрами и клиническими фармакологами. Подбор АП, их доз и длительности приема на основе предложенных рекомендаций будет способствовать минимизации вероятности возникновения потенциально фатальных АП-индуцированных аритмогенных кардиологических НР.