Комбинированные оральные контрацептивы при синдроме поликистозных яичников: pro и contra (обзор)

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время как в отечественных, так и в зарубежных клинических рекомендациях по синдрому поликистозных яичников (СПЯ) комбинированные оральные контрацептивы (КОК) указывают как препараты первой линии медикаментозного лечения [1–4]. СПЯ — эндокринное расстройство у женщин, диагноз которого устанавливается при наличии не менее 2 из 3 основных критериев: а) олиго/ановуляция, б) клиническая и/или биохимическая гиперандрогения, в) морфологические изменения яичников при ультразвуковом исследовании [5]. Распространенность СПЯ в мире составляет около 6–10% [6][7]. Этиология СПЯ полностью не выяснена, в патогенезе в различной степени играют роль повышение секреции андрогенов яичниками и/или надпочечниками, частичное угнетение созревания фолликулов, инсулинорезистентность и нейроэндокринные нарушения со стороны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [8–10].

СПЯ является основной причиной женского бесплодия [11][12], а также ассоциирован с рядом клинических нарушений, таких как ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД2), метаболический синдром, тревожные и депрессивные расстройства [13–16]. Отмечается значительная гетерогенность клинических проявлений СПЯ как со стороны основных клинических характеристик синдрома, так и в плане метаболических нарушений. Клинические проявления могут возникнуть с подросткового возраста в форме гирсутизма и/или акне, нарушений менструального цикла (олиго/аменорея) и/или бесплодия [17]. Нерегулярность и удлинение менструального цикла при ановуляции ведет к гиперплазии эндометрия и связанным с ней повышенным риском рака эндометрия [18][19].

В инструкциях по медицинскому применению КОК¹ в качестве показания к применению СПЯ не указан, тем не менее КОК могут оказать благоприятное действие на некоторые проявления СПЯ — гиперандрогению и нарушение менструального цикла [1–4]. Учитывая длительность применения КОК при СПЯ и возможность развития при этом нежелательных реакций, а также ассоциацию СПЯ с метаболическими и сердечно-сосудистыми рисками, при использовании препаратов этой группы следует соблюдать осторожность [19].

Цель работы — обзор современных данных по применению комбинированных оральных контрацептивов при синдроме поликистозных яичников с фокусом на рациональность назначения этих препаратов, основные риски их применения и меры минимизации рисков.

Настоящий нарративный обзор основан на поиске литературы на русском и английском языках в системе Google, библиографических базах данных PubMed, ScienceDirect, eLIBRARY. RU, Cyberleninka, Wiley, Elsevier Journal Finder по запросам: «синдром поликистозных яичников», «комбинированные оральные контрацептивы», «механизм действия комбинированных оральных контрацептивов», «прогестагены», «эстрогены», «гиперандрогения», «гирсутизм», «рак эндометрия», «рак молочной железы», «метаболический синдром», «ожирение», «психические расстройства», «риск сердечно-сосудистых осложнений», «тромбоз», «фертильность». Использовались релевантные клинические руководства и рекомендации, полнотекстовые статьи на русском и английском языках, содержащие результаты клинических исследований, систематических обзоров и метаанализов за период до 20.02.2024, а также данные Государственного реестра лекарственных средств.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Краткая характеристика КОК

КОК — гормональные препараты, включающие синтетические эстрогены и аналоги прогестерона (прогестагены). Большинство КОК содержит 20–30 мкг синтетического этинилэстрадиола (ЭЭ) или биоидентичный предшественник 17β-эстрадиола — эстрадиола валерат (ЭВ), эстрадиола гемигидрат, эстетрол [20]. Прогестагены, входящие в состав КОК, подразделяют на 3 группы: структурно сходные с прогестероном (ципротерон, хлормадинон, номегестрол), структурно сходные с тестостероном (1 поколение — норэтистерон, 2 поколение — левоноргестрел, норгестрел, 3 поколение — дезогестрел, гестоден, диеногест) и производное спиронолактона — дроспиренон [20][21]. Прогестагены 1 и 2 поколений обладают побочным андрогенным действием (акне, жирная кожа), и содержащие их комбинированные гормональные препараты, зарегистрированные в Российской Федерации, в настоящее время с целью контрацепции не применяют². Были разработаны препараты с антиандрогенным действием: номегестрол, ципротерон, хлормадинон и дроспиренон [21][22]. Ципротерон имеет наиболее сильное антиандрогенное действие: антиандрогенная активность дроспиренон и диеногеста составляет соответственно 30 и 40% активности ципротерона [22]. Дроспиренон дополнительно к антиандрогенному действию обладает антиминералокортикоидной активностью, противодействуя повышению уровня ангиотензина в ответ на ЭЭ [22][23].

Механизм действия КОК. Прогестагеновый компонент КОК ингибирует секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона и сглаживает необходимый для овуляции пик лютеинизирующего гормона [23][24]. Отсутствие пика лютеинизирующего гормона вызывает снижение чувствительности яичников к фолликулостимулирующему гормону, что ведет к снижению образования эстрадиола. Прогестагены также предупреждают проникновение и имплантацию сперматозоидов за счет повышения вязкости цервикальной слизи, снижения подвижности труб и истончения эндометрия [22]. Эстрадиоловый компонент КОК усиливает действие прогестагенов, подавляя подъем уровня фолликулостимулирующего гормона, тем самым препятствуя развитию доминирующего фолликула, а также улучшает контроль менструального цикла, предупреждая прорывные кровотечения за счет поддержания пролиферации эндометрия [25]. Эстрадиолы вызывают повышение синтеза белков в печени, в том числе глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), липопротеинов, ангиотензиногена и эстроген-зависимых факторов свертывания, что является причиной основных нежелательных реакций, связанных с приемом КОК [22]. Для снижения неблагоприятных эффектов эстрадиола современные КОК содержат низкие дозы ЭЭ — менее 35 мкг или эквивалентные.

Режим приема большинства КОК — 28-дневный цикл; 21 день приема стероидов и 7 дней перерыв (или плацебо). Для некоторых КОК, содержащих низкие дозы стероидов, период плацебо снижен до 2 или 4 дней для предупреждения неудачи контрацепции или прорывных кровотечений [26][27].

СПЯ, гиперандрогения и КОК

Гиперандрогения является причиной возникновения наиболее заметных внешних проявлений СПЯ: гирсутизма, акне и андрогенной алопеции. Гирсутизм — избыточный рост у женщин и девушек терминальных волос по мужскому типу, степень выраженности которого определяют с использованием модифицированной балльной оценки Ферримана–Галлвея [28][29]. Частота гирсутизма у женщин с СПЯ составляет около 65–75%, что значительно превышает его частоту в общей популяции [30].

Волосяной покров тела взрослого человека представлен короткими тонкими пушковыми и более толстыми и пигментированными терминальными волосами. При женском типе оволосения терминальные (толстые и пигментированные) волосы растут на бровях, веках, голове, лобке и в подмышечных впадинах. Рост волос имеет 3-фазный циклический характер: анаген — фаза активного роста, телоген — фаза относительного спокойствия, катаген — фаза регрессии волосяного фолликула [31]. Продление стадии активного роста под избыточным воздействием андрогенов тестостерона и дигидротестостерона приводит к трансформации пушковых волос в терминальные. Произведенный надпочечниками и яичниками тестостерон попадает в кожу, но также он может образовываться в волосяных фолликулах, поскольку в них имеется набор ферментов для биосинтеза и метаболизма андрогенов [8][31]. Дигидротестостерон, например, практически полностью синтезируется локально с участием 5α-редуктазы [31][32]. Кроме того, восприимчивость волосяного покрова к влиянию андрогенов зависит от локальной экспрессии и активности андрогенных рецепторов [32]. Поэтому в клинике степень гирсутизма не всегда коррелирует с уровнем циркулирующих андрогенов [33].

Акне встречается у 15–25% женщин с СПЯ, отмечается значительный межэтнический разброс [30]. Акне довольно часто наблюдается в переходном возрасте (14–25%) [34], поэтому у девушек изолированное акне не расценивается как признак гиперандрогении. В то же время у женщин в возрасте 20–30 лет наличие трудно поддающегося локальному лечению акне уже является признаком гиперандрогении [30][35][36]. Акне и андрогенная алопеция считаются менее значимыми признаками гиперандрогении при СПЯ по сравнению с гирсутизмом [37–39].

Необходимость и способы лечения проявлений гиперандрогении во многом зависят от степени их выраженности и индивидуального отношения пациентки. КОК в большинстве руководств по СПЯ рекомендованы как лекарственные препараты первой линии для терапии гирсутизма и акне при неэффективности местного лечения и косметических процедур [1–4][40]. Подавляя секрецию лютеинизирующего гормона, прогестагены КОК снижают выработку андрогенов яичниками, а эстрадиоловый компонент уменьшает концентрацию свободных андрогенов крови за счет повышения уровня ГСПГ [31]. Данные о влиянии КОК на выработку андрогенов надпочечниками противоречивы [8][41–43].

В рекомендациях по применению КОК при СПЯ не указаны конкретные препараты, поскольку на настоящий момент недостаточно свидетельств для определения различий эффективности между лекарственными средствами этой группы [44]. Учитывая свойства прогестагенов, логично предположить, что дополнительное положительное влияние на проявление гиперандрогении будут иметь КОК, содержащие прогестагены 3-го поколения с низким андрогенным потенциалом или прогестагены с антиандрогенными свойствами. Действительно, в исследовании S.M. Bhattacharya и соавт. [45] у пациенток (n=171) через 6 месяцев приема КОК, содержащих ципротерон, дроспиренон и дезогестрел, различий между группами не отмечалось, а через 12 месяцев максимальное улучшение по шкале гирсутизма было в группе пациенток, получавших ципротерон. В метаанализе Z. Tang и соавт. [46] также показали преимущество КОК, содержащих ципротерон, перед другими препаратами этой группы, кроме того, отмечалась более высокая эффективность применения КОК по сравнению с терапией только антиандрогенами.

В метаанализе M. Amiri и соавт. [41], объединившем данные 35 исследований (852 женщины с СПЯ, получавшие КОК, содержащие ЭЭ и ципротерон, хлормадинон, дезогестрел и дроспиренон), проведено сравнение влияния различных КОК на гиперандрогению на основании балльной оценки гирсутизма, динамики общего и свободного тестостерона, андростендиона и дегидроэпиандростерона (ДГЭА). Было определено, что для достижения эффекта продолжительность лечения должна быть не менее 6 месяцев. Более длительное применение (12 месяцев) КОК, содержащих ципротерон, имело бóльшую эффективность. Также анализ показал, что все КОК эффективно снижали уровень андрогенов, за исключением ДГЭА. ДГЭА синтезируется в надпочечниках и, хотя в некоторых исследованиях отмечалось небольшое и нестойкое его снижение, в целом влияние КОК на его уровень можно расценить как незначительное. Среди имеющих в составе дроспиренон КОК, препараты, содержащие 30 мкг ЭЭ, эффективнее снижали свободный тестостерон и повышали ГСПГ, по сравнению с препаратами, содержащими 20 мкг ЭЭ [41]. При комбинировании медикаментозного лечения гирсутизма с лазерной терапией отмечалась более высокая эффективность комбинации КОК с лазерной терапией по сравнению с одной лазерной эпиляцией или ее комбинации с применением метформина [47].

СПЯ, риск гинекологического рака и КОК

Рак молочной железы. Большинство метаанализов и систематических обзоров разных лет не установили связи СПЯ с раком молочной железы, частота возникновения рака молочной железы при СПЯ сопоставима с таковой в общей популяции [18][48–51]. Существует другой аспект риска рака молочной железы, который может быть актуальным для пациенток с СПЯ: данные большинства исследований указывают небольшое повышение риска рака молочной железы при приеме КОК. Этот риск выше при текущем или недавнем приеме КОК по сравнению с длительным приемом, исчезает через 5–10 лет после прекращения приема КОК, и ему в большей степени подвержены женщины старше 35 лет [52–55].

Рак яичников. Данные противоречивы, но большинство результатов исследований и анализов указывают на отсутствие связи рака яичников и СПЯ [18][50][51][56].

Рак эндометрия. Установлено, что у женщин с СПЯ повышен риск рака эндометрия [18][19][56–61]. Развитию рака эндометрия при СПЯ способствует удлинение менструального цикла на фоне гипо/ановуляции за счет удлинения эстроген-зависимой пролиферативной фазы. Причиной доминирования эстрогенного влияния является недостаточная выработка прогестерона из-за нарушения нисходящих сигнальных механизмов, которые, в свою очередь, связаны со снижением чувствительности и последующей сигнализации от прогестероновых рецепторов эндометрия [62][63]. Дополнительными известными факторами риска развития рака эндометрия являются инсулинорезистентность и ожирение [64][65].

Исследования показали, что длительный прием КОК снижает риск рака эндометрия. Так, K.A. Michels и соавт. (когортное проспективное исследование женщин старше 50 лет, n=196 536) установили, что прием КОК снижал риск рака эндометрия на 34% (95% доверительный интервал (ДИ): 0,56–078; уровень значимости p<0,001), снижение риска было более выраженным при длительном приеме КОК (≥10 лет), среди курящих, употребляющих алкоголь, а также при индексе массы тела (ИМТ) ≥30 [66]. Анализ данных по применению КОК из Исследования здоровья медицинских сестер II (Nurses’ Health Study II) (n=107 069) также показал снижение риска развития рака эндометрия у женщин, применявших КОК, по сравнению с никогда не применявшими КОК (при приеме КОК когда-либо — отношение шансов (ОШ): 0,77; 95% ДИ: 0,65–0,91; при приеме >10 лет ОШ: 0,43; 95% ДИ: 0,32–0,58). Комбинация ЭЭ и прогестагенов 2-го поколения имела более выраженную обратную зависимость с риском развития рака эндометрия по сравнению с другими комбинациями [67]. Специальных исследований по влиянию КОК на риск развития рака эндометрия у женщин с СПЯ не проводилось.

СПЯ, психические нарушения и КОК

СПЯ ассоциирован с повышенным риском возникновения симптомов депрессии и тревожности различной степени выраженности, чаще легкой и умеренной [17][68][69]. Также была отмечена слабая ассоциация симптомов с возрастом, ИМТ, повышенным уровнем тестостерона, гирсутизмом и инсулинорезистентностью [17].

В общей популяции было показано, что применение КОК может ассоциироваться с изменениями настроения, особенно у молодых женщин и тех, у кого раньше наблюдались проблемы психического здоровья. Большое шведское исследование девушек в возрасте от 15 лет (n=216 702) показало положительную связь суицидального поведения с приемом КОК. Риск был максимальным в первый месяц после начала применения (ОШ: 1,73–2,78) и снижался с увеличением длительности применения, но оставался высоким не менее одного года [70]. Повышение риска суицидального поведения при приеме КОК также выявлено в корейском исследовании женщин старше 20 лет (n=44 501) (ОШ: 1,13; 95% ДИ: 1,00–1,24), при этом отмечалась линейная связь повышения этого риска с депрессией в анамнезе [71]. С другой стороны, в отдельных случаях прием КОК способствовал улучшению психического состояния. Так, результаты другого шведского исследования (n=23 029, возраст участниц 15–52 года), в котором женщины получали КОК по поводу предменструального синдрома, показали снижение количества случаев суицидального поведения (но не случаев суицида) независимо от наличия/отсутствия сопутствующих психиатрических заболеваний [72].

Данные о влиянии КОК на психику у женщин с СПЯ ограничены. Исследование A. Dokras и соавт. женщин с СПЯ и ожирением (n=149) показало связанное со снижением веса и приемом КОК значимое улучшение качества жизни в плане физического и умственного состояния, депрессивных и тревожных симптомов [73]. В более раннем проспективном исследовании N. Cinar и соавт. балльная оценка депрессии у женщин с СПЯ (n=36) не показала значимых различий до и после лечения, при этом оценка качества жизни улучшалась по мере регрессии проявлений гирсутизма [74].

СПЯ, метаболические нарушения и КОК

Согласно данным литературы, СПЯ ассоциирован с высокой частотой метаболических нарушений: инсулинорезистентность наблюдается у 35–80% женщин с СПЯ [75], избыточную массу тела или ожирение имеют 38–88% пациентов [76], дислипидемию — до 41,3% [77–79].

Нарушение углеводного обмена, избыточный вес и ожирение. Результаты метаанализа N.S. Kakoly показали повышение распространенности нарушения толерантности к глюкозе у женщин с СПЯ (ОШ: 3,26; 95% ДИ: 2,17–4,90) и СД2 (ОШ: 2,87; 95% ДИ: 1,44–5,72) [80]. Инсулинорезистентности отводится одна из ведущих ролей в патогенезе СПЯ. При инсулинорезистентности нарушение метаболической активности инсулина приводит к повышению потребности в инсулине и увеличению его выработки β-клетками поджелудочной железы. Инсулин повышает стимулирующее действие лютеинизирующего гормона на выработку андрогенов тека-клетками яичников. Также инсулин ингибирует высвобождение ГСПГ из печени, что ведет к повышению циркуляции свободного тестостерона [81].

Большинство исследований указывают на связь метаболических нарушений при СПЯ с повышенным весом/ожирением. Так, было показано, что инсулинорезистентность при СПЯ более выражена у девушек и женщин, имеющих ожирение или избыточный вес [82, 83]. Исследование M.M. Ollila и соавт. женщин с СПЯ (n=279, контроль n=1577) показало, что при избыточном весе/ожирении риск развития СД2 повышен у женщин с СПЯ по сравнению с женщинами без СПЯ (ОШ: 2,45; 95% ДИ: 1,28–4,67). У женщин с нормальным весом и СПЯ не было повышенного риска развития СД2 или нарушения толерантности к глюкозе [84]. Аналогично M. Forslund и соавт. при наблюдении женщин с СПЯ (n=27) в течение 24 лет определили, что у женщин фертильного возраста с СПЯ основными факторами риска развития СД2 в пери-/постменопаузальный период было ожирение и распределение жира по мужскому типу [85].

Что касается влияния КОК на развитие СД2 и инсулинорезистентности, большое популяционное когортное исследование B. Kumarendran и соавт. (64051 женщина с СПЯ, контроль n=12 545) показало, что при СПЯ повышен относительный риск (ОР) нарушения углеводного обмена — 1,87 (95% ДИ: 1,78–1,97; p<0,001), при этом применение КОК способствовало снижению риска нарушений углеводного обмена (ОР: 0,72; 95% ДИ: 0,59–0,87) [86]. Также результаты метаанализа L. Wu и соавт. показали, что применение КОК не ухудшало показателей углеводного обмена у худых женщин с СПЯ [87].

Влияние КОК на повышение аппетита и прибавку веса остается спорным вопросом. Основной ссылкой на отсутствие значимого влияния КОК является проведенный в 2014 г. M.F. Gallo и соавт. Кокрейновский систематический обзор 49 исследований (в том числе 4 исследования с плацебо или группой без препаратов) [88]. Авторы пришли к заключению, что «данных недостаточно для определения влияния комбинированных контрацептивов на вес, но очевидно отсутствие значительного влияния», поэтому необходимы исследования с контролем с плацебо или без гормональных препаратов. В более раннем исследовании было выявлено, что КОК подавляют чувство насыщения у здоровых худых женщин [89]. В другом исследовании G. Arusoglu и соавт. короткое применение (3 месяца) комбинации ЭЭ/дроспиренон у худых женщин с СПЯ не влияло на уровни гормонов насыщения холецистокинина и пептида YY, а также гормона голода грелина [90]. S. Naessén и соавт показали, что у женщин с булимией (n=21) прием КОК с антиандрогенным действием (ЭЭ + дроспиренон) способствовал снижению уровня тестостерона и коррекции булимичного поведения [91]. I. Lindh и соавт. в продолжительном наблюдательном исследовании, включавшем 1436 женщин, выявили, что повышение веса ассоциировано с возрастом и не ассоциировано с приемом КОК (в том числе длительным) [92]. Влияние приема КОК на аппетит может различаться у разных пациентов, что теоретически может быть связано с типом прогестагена в составе препарата, но подтверждения значимого воздействия препаратов этой группы на аппетит не обнаружено. Имеются данные о том, что применение КОК может привести к перераспределению жира в теле — к увеличению процента общего и висцерального жира [93–95].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что нарушение углеводного обмена у женщин с СПЯ в значительной степени связано с избыточным весом/ожирением, при этом прием КОК не оказывает существенного влияния на прибавку веса и даже, напротив, может снизить риск возникновения нарушений углеводного обмена.

СПЯ, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и КОК

Метаболические нарушения при СПЯ, такие как ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия и артериальная гипертония (АГ), относятся к факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [96][97].

Артериальная гипертония. Распространенность АГ у женщин с СПЯ, как и в общей популяции, связана с другим проявлениями метаболического синдрома — ожирением / избыточной массой тела [96]. Метаанализ M. Amiri и соавт. показал, что повышение риска АГ при СПЯ наблюдается только у женщин репродуктивного возраста, но не в менопаузе [98]. Результаты исследования женщин с разными типами СПЯ (n=2510), проведенного N.M. Daan и соавт., свидетельствуют о том, что гиперандрогенный фенотип ассоциирован с худшим профилем рисков ССЗ, в том числе АГ [99]. В целом данные по распространенности АГ у женщин с СПЯ значительно варьируют [61].

КОК потенциально могут вызвать повышение артериального давления (АД), связанное с индукцией эстрадиолом выработки ангиотензиногена в печени [22]. Метаанализ S.F. de Medeiros и соавт. показал, что повышение АД у пациенток с СПЯ на прием разных КОК было слабо выражено: от 0,7 до 2,8 мм рт. ст. [100]. В двух других работах было продемонстрировано снижение у пациенток с СПЯ диастолического АД на 2,9 мм рт. ст. при приеме КОК, содержащих хлормадинон [101][102]. В целом данные исследований показывают, что прием КОК у женщин с СПЯ не оказывает значимого влияния на АД.

Дислипидемия. Метаанализ R.A. Wild (30 исследований) [103] показал небольшое повышение уровней холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛОНП) и триглицеридов и снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) у женщин с СПЯ по сравнению с общей популяцией, которое определялось также у худых женщин с СПЯ. По мнению авторов исследования, это повышение следует оценивать как тенденцию, потому что значения при этом находились в пределах нормы [103]. В метаанализе L.G. Cooney и соавт. была выявлена ассоциация дислипидемии с СПЯ у женщин старше 40 лет [61], а в исследовании скандинавской популяции женщин с СПЯ старше 39 лет (n=1500; контроль n=447) была отмечена связь повышения частоты дислипидемии с гиперандрогенией [104].

Прием КОК может повысить уровни общего холестерина, ХС ЛНП и триглицеридов крови. Наибольшее влияние КОК оказывают на уровень триглицеридов, при этом его повышение не зависит от прогестагенового компонента комбинации [100]. Поэтому у женщин с СПЯ рекомендуется определять исходный липидный профиль, и его нарушения могут быть одним из факторов при решении вопроса о назначении КОК.

Субклинический атеросклероз при СПЯ. Указанием на наличие субклинического атеросклероза является изменение толщины комплекса интима–медиа каротидной артерии [105]. Данные по этому показателю при СПЯ противоречивы. Метаанализ M.L. Meyer и соавт. показал, что у женщин с СПЯ при сравнении с общей популяцией отмечается утолщение интима–медиа на 0,072 мм (p<0,0001) [106]. В другом исследовании ассоциации между утолщением интима–медиа каротидной артерии и СПЯ выявлено не было [107].

ССЗ при СПЯ. Оценка распространенности ССЗ среди женщин с СПЯ затруднена из-за низкой частоты этих заболеваний у женщин молодого и среднего возраста и смягчения проявлений СПЯ с возрастом (уменьшение размеров яичников, снижение андрогенов, стабилизация менструального цикла) [108][109]. Метаанализ F. Tehrani и соавт. (16 исследований) показал повышение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности от ССЗ у женщин с СПЯ по сравнению с контрольной популяцией (ОШ: 1,38; 95% ДИ: 1,12–1,71 и ОШ: 1,53; 95% ДИ: 1,15–2,04 соответственно). Было также выявлено, что риск ССЗ повышался только в группе женщин репродуктивного возраста (ОШ: 1,43; 95% ДИ: 1,27–1,61) и практически не отличался от контроля в группе старшего/менопаузального возраста (ОШ: 1,03; 95% ДИ: 0,41–2,59) [110]. Наблюдение J. Schmidt и соавт. 25 женщин с СПЯ в течение 21 года показало повышение в группе СПЯ распространенности АГ и повышенного уровня триглицеридов по сравнению с контрольной группой, при этом частота инфаркта миокарда, инсульта, сахарного диабета и смертность между группами не различались [111]. В целом данные когортных, перекрестных и популяционных исследований, несмотря на ограничения, чаще указывают на повышенную распространенность ССЗ у женщин с СПЯ по сравнению с общей популяцией [96][112].

В литературе есть данные о неблагоприятном влиянии КОК на риск ССО при наличии исходной гиперхолестеринемии. Анализ M. Dragoman и соавт. показал повышение риска развития инфаркта миокарда у женщин с исходной гиперхолестеринемией, принимавших КОК (ОР: 24,7; 95% ДИ: 5,6–108,5), который значительно превышал отдельные риски при гиперхолестеринемии или при приеме КОК (ОР: 3,3; 95% ДИ: 1,6–6,8 и ОР: 2,0; 95% ДИ: 1,4–2,8 соответственно) [113]. Мы не нашли исследований или анализов, изучающих влияние приема КОК на ССО у женщин с СПЯ.

Тромбозы при СПЯ. Наличие у женщин с СПЯ таких факторов риска, как ожирение, СД, дислипидемия и АГ, предполагает повышенный риск тромбозов. Метаанализ K. Gariani и соавт., включавший 5 больших наблюдательных исследований из Дании, США и Великобритании, подтвердил повышение риска венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у женщин с СПЯ (ОШ: 1,70; 95% ДИ: 1,42–2,04; критерий оценки гетерогенности I² 67%). Риск сохранялся также после коррекции данных по наличию ожирения и приему контрацептивных препаратов (ОШ: 1,89; 95% ДИ: 1,60–2,24; I² 27%) [114].

Известно, что эстрогеновый компонент КОК влияет на эстроген-зависимые факторы свертывания крови, повышая свертываемость и снижая активность механизмов антикоагуляции. Тромбогенное действие эстрогена зависит от дозы, а также от вида эстрогена: влияние натуральных эстрогенов (ЭВ, эстрадиола гемигидрат или эстетрол) на свертываемость крови менее выражено, чем у ЭЭ [21][115]. Прогестагены также оказывают влияние на свертываемость крови: прогестагены с более выраженным андрогенным действием (1–2 поколений) оказывают балансирующее влияние на тромбогенность эстрогенов, в то время как прогестагены с антиандрогенным действием повышают риск развития тромбозов [116]. Было показано, что КОК, содержащие дроспиренон, дезогестрели или гестоден, вызывали ВТЭ по крайней мере в 2 раза чаще, чем содержащие левонгестрел [115][117].

Исследования риска ВТЭ при приеме КОК у женщин с СПЯ ограничены, полученные данные иногда противоречивы. Так, данные S.T. Bird и соавт. показали повышение риска ВТЭ в 2 раза у женщин с СПЯ, принимавших КОК, по сравнению с повышением риска в 1,5 раза у женщин с СПЯ, не принимавших КОК [118]. Напротив, результаты исследования E.M. Okoroh и соавт. свидетельствовали о снижении риска ВТЭ у женщин с СПЯ, принимавших КОК, по сравнению с не принимавшими препараты этой группы (ОШ: 0,8; 95% ДИ: 0,73–0,98) [119].

Таким образом, распространенность ССЗ при СПЯ обусловлена повышенной распространенностью факторов риска ССЗ в этой популяции. Что касается влияния КОК на риск ССЗ при СПЯ, данные во многом противоречивы. Это обусловлено, с одной стороны, разнородностью групп пациенток с СПЯ в плане гормональных нарушений, ожирения / избыточного веса, наличия АГ и дислипидемии и других фоновых показателей. С другой стороны, свойства КОК также неравноценны, как по количественному составу, так и по сочетанию эстрогенов и прогестагенов и их влиянию на различные факторы риска ССЗ. Следует отметить, что абсолютный риск ССО у женщин репродуктивного возраста очень низкий, поэтому риски развития инфаркта или ОНМК, ассоциированные с приемом КОК, также низкие.

В клинических рекомендациях «Синдром поликистозных яичников» (2022 г.) при установлении диагноза СПЯ рекомендованы рутинные исследования для оценки метаболических нарушений и скрининг на наличие факторов риска ССЗ: определение ИМТ, окружности талии для оценки ожирения / избыточного веса, оценка гликемического статуса (определение глюкозы крови натощак, гликированного гемоглобина, пероральный глюкозотолерантный тест), измерение АД, оценка липидного профиля, сбор семейного анамнеза, статуса курения и др. [1]. При назначении КОК пациенткам с СПЯ следует соблюдать особую осторожность в отношении общего для препаратов данной группы риска венозных и артериальных тромбозов. Необходима комплексная оценка факторов риска: наличие нарушений со стороны свертывающей системы, семейный и индивидуальный анамнез, недавние травмы, недавние/планируемые хирургические вмешательств и другие — эти факторы подробно указаны в инструкциях по медицинскому применению конкретных препаратов. Обобщенные рекомендации для принятия решения о назначении КОК с учетом всех рисков представлены в Национальных медицинских критериях приемлемости контрацепции (2023 г.), составленных на основе международных рекомендаций ВОЗ [20].

СПЯ, фертильность и КОК

Поскольку СПЯ является основной причиной женского бесплодия, вопрос о влиянии КОК на фертильность для женщин детородного возраста имеет первостепенное значение. Несмотря на данные различных исследований об отсутствии отрицательного влияния гормональных контрацептивов (ГК) фертильность [120], сомнения по этому поводу широко распространены среди населения, в том числе даже у женщин, принимающих КОК [121]. Поскольку гипо/ановуляция является одной из характеристик СПЯ, определение влияния приема КОК на фертильность у женщин с СПЯ затруднительно. Однако есть данные по влиянию КОК на результаты ВРТ у женщин с СПЯ. В литературе есть указания на задержку восстановления фертильности в зависимости от использования различных ГК [122]. Исследование D.R. Siegel и соавт. показало, что женщины, применявшие ГК более 2 лет, чаще пользовались вспомогательными репродуктивными технологиями (ВРТ) в связи с бесплодием по сравнению с женщинами, применявшими ГК менее 2 лет или не применявшими ГК (64,3 vs 44,0%, p=0,06), в особенности экстракорпоральным оплодотворением (58,7 vs 18,2%, p=0,01). Кроме того, у длительно применявших ГК женщин стимуляция овуляции реже заканчивалась рождением живого ребенка по сравнению с контрольной группой (8,9 vs 62,5%, p<0,001). При этом длительное применение ГК не влияло на общую частоту рождений живых детей при применении ВРТ [123].

Влияние предшествующего применения КОК на исходы при ВРТ у женщин с СПЯ было проанализировано S.Y. Song и соавт. [124]. Результаты метаанализа показали, что предшествующее применение КОК не влияло на частоту возникновения клинических беременностей (ОШ: 0,93; 95% ДИ: 0,65–1,34, I² = 76%) или синдрома гиперстимуляции яичников (ОШ: 0,90; 95% ДИ: 0,57–1,44, I² = 0%), но при этом в группе ранее получавших КОК частота невынашивания беременности была выше (ОШ: 1,33; 95% ДИ: 1,02–1,72), а кумулятивная частота живорождения ниже (ОШ: 0,72; 95% ДИ: 0,54–0,98) по сравнению с контрольной группой. Также была обнаружена связь невынашивания и более низкой частоты живорождения с использованием протокола с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ОШ: 1,69; 95% ДИ: 1,17–2,44 и ОШ: 0,38; 95% ДИ: 0,29–0,50 соответственно) [124].

Таким образом, применение КОК у женщин с СПЯ может оказать неблагоприятное влияние на исход применения в дальнейшем ВРТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основной пользой неконтрацептивного применения КОК у женщин с СПЯ является лечение проявлений гиперандрогении: в основном гирсутизма и, в меньшей степени, акне. Эффективность лечения гирсутизма комбинацией эстроген + прогестаген превышает эффективность лечения одним антиандрогенным средством благодаря дополнительному действию эстрогенов на ГСПГ. Для достижения эффекта длительность лечения КОК должна составлять не менее 6 месяцев. Все КОК оказывают антигирсутное действие и могут эффективно воздействовать на основные проявления СПЯ. Для лечения гирсутизма рекомендуется применять низкие дозы ЭЭ в комбинации с менее андрогенным прогестагеном, наибольшая эффективность при длительном применении (более 1 года) показана для КОК с ципротероном.

Рекомендации по использованию при акне, гирсутизме и/или гиперандрогении включены в инструкции по медицинскому применению некоторых комбинированных препаратов, содержащих ципротерон, дроспиренон и диеногест, поэтому традиционная формулировка руководств по СПЯ об off-label применении КОК корректна не во всех случаях. При принятии решения о применении КОК для лечения проявлений гиперандрогении следует учитывать степень выраженности этих проявлений, отсутствие эффекта от использования косметических методов коррекции и степень сосредоточенности женщины на этих проявлениях.

КОК могут использоваться при СПЯ по своему прямому назначению для контрацепции, а также для регуляции менструального цикла с целью профилактики гиперплазии эндометрия. В этих случаях следует учитывать заинтересованность женщины в беременности, поскольку, с одной стороны, СПЯ является основной причиной бесплодия, а с другой стороны, есть указания на неблагоприятное влияние длительного приема КОК на результаты ВРТ.

Распространенность факторов риска тромбоза и ССЗ среди женщин с СПЯ требует тщательного взвешивания всех pro и contra при назначении КОК. При постановке диагноза СПЯ рекомендованы рутинное определение ИМТ и других показателей для оценки ожирения / избыточного веса, оценка гликемического статуса, скрининг на наличие факторов риска ССЗ (измерение АД, оценка липидного профиля, сбор семейного анамнеза, определение курения) и тревожно-депрессивных расстройств. Следует также оценивать все риски, связанные непосредственно с приемом КОК: наличие факторов риска венозных и артериальных тромбозов (нарушения со стороны свертывающей системы, семейный анамнез, недавние травмы и хирургические вмешательства и другие). Также следует учитывать зависимость тромбогенного потенциала различных КОК от вида и дозы эстрогена и выраженности андрогенных свойств прогестагена.

КОК можно назначать при СПЯ женщинам с ожирением, не имеющим других факторов риска, однако следует их информировать о необходимости модификации образа жизни, направленной на снижение веса. Как вариант могут использоваться КОК, содержащие дроспиренон, который обладает антиминералокортикоидным действием и предупреждает развитие отеков и увеличение массы тела. Женщины с наличием одного или нескольких хорошо контролируемых факторов риска ССО должны быть тщательно обследованы перед назначением КОК, таким пациенткам при длительном применении КОК следует чаще, чем остальным, проводить мониторинг влияния препаратов на эти факторы. У женщин с множественными факторами риска, любой из которых значительно повысит риск ССО, применение КОК может повысить риск до недопустимого уровня.

Каждое назначение КОК при СПЯ должно быть взвешенным, индивидуализированным, с обязательным обсуждением с пациенткой цели, необходимости, возможных рисков терапии и поведения при возникновении подозрений на развитие нежелательных явлений.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: И.А. Мазеркина — поиск и обобщение данных литературы, написание и редактирование текста рукописи; И.Г. Давыдов — поиск литературы, редактирование текста рукописи; О.С. Аляутдина — концепция исследования, редактирование текста рукописи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Irina A. Mazerkina carried out the literature search, summarised literature data, drafted and edited the manuscript. Igor G. Davydov carried out the literature search and edited the manuscript. Olga S. Alyautdina conceptualised the study, edited the manuscript, and approved the final version for publication.