Применение препарата Неоваскулген off-label при лечении отморожения стопы II–III степени: клинический случай

ВВЕДЕНИЕ

Россия — одна из самых холодных стран мира, большая часть Арктики принадлежит России; 70% территории государства официально признано Крайним Севером или приравненными к нему территориями¹. Частота отморожений в среднем по России составляет 0,3–1%, однако в Сибири, на Дальнем Востоке и в северных регионах страны этот показатель достигает 20% от количества всех повреждений. Стоимость лечения пострадавшего от отморожения по существующим медико-экономическим стандартам в 3 раза превышает затраты на лечение общехирургического пациента, а сроки госпитализации — в два раза больше, чем при ожогах².

Травмы, обусловленные воздействием низкой температуры, являются одной из значимых проблем здравоохранения, особенно в военное время. Известно, что в зависимости от интенсивности и характера вооруженного конфликта, сезонных и погодных условий количество отморожений может возрастать многократно даже в зоне умеренно континентального климата. Так, санитарные потери от отморожений в годы Великой Отечественной войны достигали 10% от их общего количества [1].

Значимость холодовых поражений наряду с эпидемиологическими факторами во многом обусловлена сложностью лечения. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), смертность при холодовой травме составляет 7,25%, а инвалидизация при глубоких поражениях — от 70 до 94%, что обусловлено проведением вынужденных калечащих операций — ампутаций, экзартикуляций³. Такие данные свидетельствуют о необходимости совершенствования подходов к лечению критических отморожений, в том числе разработки и применения инновационных методов диагностики и лечения.

Основное повреждающее действие при криотравме оказывает последовательность патологических процессов, развивающихся в результате нарушения (ишемии) и последующего восстановления (реперфузии) кровообращения органа или конечности⁴. Холодовая травма приводит к непосредственному повреждению сосудов и нервов, а также к нарушению функционального состояния артериовенозного русла. Нарушение микроциркуляции является ведущим фактором в патогенезе холодовой травмы конечностей. Вследствие холодового воздействия происходят нарушения гемореологии в пораженных сегментах, что приводит к тромбозам и некрозу пораженных тканей конечностей. Дальнейшее течение раневого процесса сопровождается развитием инфекционно-воспалительных осложнений и существенной утратой трудоспособности [2].

Процессы повреждения продолжают развиваться и после восстановления тканевой температуры. При холодовой ишемии на клеточном уровне происходит накопление токсических конечных продуктов анаэробного метаболизма. После восстановления адекватного кровотока они поступают в кровь, обуславливая развитие реперфузионного синдрома. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что холодовая травма индуцирует окислительный стресс и апоптоз, ингибируя сигнальный путь Nrf2-Keap1 [3]. Ранняя гибель тканей при холодовой травме происходит вследствие ишемии, вызванной вазоспазмом, а отстроченный некроз в подавляющем большинстве случаев связан со вторичными механизмами [4].

Терапия локальных повреждений тканей организма человека в результате воздействия низких температур внешней среды ставит целью недопущение формирования тромбов и обширного некроза, снижение воспалительного ответа, предотвращение инфицирования раны, устранение эндотелиальной дисфункции, восстановление микроциркуляции и стимуляцию регенеративных процессов, способствующих скорейшему заживлению пострадавших тканей [5].

В настоящее время комплекс лечебных мероприятий у пациентов с отморожениями, предусмотренный клиническим протоколом⁵, не включает проведение патогенетической терапии, направленной на реваскуляризацию в пораженных конечностях [6]. В то же время современные представления о патогенезе отморожений позволяют считать перспективным использование в комплексе лечебных мероприятий при критических отморожениях препаратов с антиишемическим действием.

Российский генотерапевтический препарат Неоваскулген был зарегистрирован в 2011 г. в качестве лечебного средства для снижения частоты ампутаций и смертности в популяции пациентов с хронической ишемией конечностей, он представляет собой высокоочищенную сверхскрученную форму плазмиды pCMV-VEGF165, кодирующей эндотелиальный фактор роста сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) [7, 8]. При этом многолетний опыт применения препарата Неоваскулген у коморбидных пожилых пациентов с данной патологией показал его высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности. Анализ данных о механизме действия, эффективности и безопасности препарата, способности предотвращать прогрессирование эндотелиальной дисфункции и реваскуляризировать ткани при хронической ишемии конечностей [9, 10] позволил предположить, что его применение будет целесообразным на начальном этапе терапии отморожений при нарастающей в тканях ишемии.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациент Н., 42 года, славянской этнической группы, путевой обходчик. Поступил в ожоговое отделение ФГБУ «ИНВХ имени В.К. Гусака» Минздрава России 17.01.2024. Травма получена за 4 сут до поступления в стационар. Пациент не курит, алкоголь употребляет умеренно. Холодовую травму получил при выполнении служебных обязанностей, выполнял работу в обуви без утепления и в носках. Аллергологический анамнез без особенностей. За медицинской помощью не обращался, самостоятельно не лечился. На диспансерном учете по поводу сопутствующих заболеваний не состоит.

Жалобы на похолодание левой стопы, умеренную боль в пальцах левой стопы. Выраженность болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) 7 баллов. При поступлении состояние пациента удовлетворительное. Непораженные кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. Ориентирован в месте, времени и собственной личности. Частота дыхательных движений (ЧДД) 18 в мин. Перкуторно над легкими ясный легочный звук. В легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. Насыщение крови кислородом SpO₂ 98%. Деятельность сердца ритмичная, тоны приглушены, частота сердечных сокращений (ЧСС) 72 уд./мин. Пульс симметричен на обеих руках, ритмичен, удовлетворительного наполнения. Артериальное давление (АД) 130/80 мм рт. ст. Живот обычной формы, симметричный, участвует в акте дыхания. При поверхностной пальпации живот мягкий, безболезненный. При глубокой пальпации отрезки кишечника нормальных пальпаторных свойств, безболезненны, печень не увеличена, у края реберной дуги, безболезненна, селезенка и почки не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления не нарушены.

Status localis: дистальный отдел левой стопы и пальцы отечны. Кожа прохладная на ощупь, багрово-синего цвета. Болевая и тактильная чувствительность снижены. Опорная функция левой ноги снижена, ходит с тростью. Пульс на магистральных артериях голени и тыла стопы низкого наполнения и напряжения. Демаркационная линия проходит на уровне головок 1–5 плюсневых костей (рис. 1).

Диагноз: отморожение левой стопы II–III степени. Высокий риск ампутации пальцев левой стопы.

Ультразвуковая доплерография (УЗДГ) 17.01.2024: на периферии нижних конечностей ослабленный магистральный кровоток, D=S 0,9–0,9.

В день госпитализации (на 4 сут после криотравмы) на консилиуме врачей с участием клинического фармаколога было решено назначить препарат Неоваскулген off-label (по показаниям, не указанным в инструкции по медицинскому применению препарата) с целью возможного предотвращения ампутации большого пальца левой стопы. Противопоказаний к применению препарата Неоваскулген выявлено не было. Разрешение врачебной комиссии и комиссии по биоэтике ФГБУ «ИНВХ имени В.К. Гусака» Минздрава России на применение препарата Неоваскулген off-label при отморожении II–III степени у пациента Н. было получено 18.01.2024 (на 5 сут после криотравмы). Протокол врачебной комиссии, заверенный подписями всех членов комиссии, внесен в карту стационарного больного. Пациент был ознакомлен с результатами обследования и решением консилиума, ему были даны разъяснения о применении препарата off-label, порядке его назначения и ожидаемых результатах. Пациент получил ответы на все интересующие его вопросы, после чего дал согласие на лечение и подписал информированное согласие на обработку персональных данных, фотофиксацию и публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в медицинском научно-практическом журнале.

Препарат Неоваскулген введен пациенту на 6 сут от момента криотравмы в дозе 1,2 мг (в разведении 1:20 водой для инъекций) периартериально в среднюю треть левой голени под контролем УЗДГ сосудов голени. Динамика лабораторных показателей пациента представлена в таблице 1.

Введение препарата Неоваскулген не вызывало значимых изменений в показателях как биохимического, так и общеклинического анализа (табл. 1), что подтверждает отсутствие системного действия у исследуемого препарата. Снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов к 14 сут наблюдения свидетельствует о затухании процесса воспаления и заживлении поражения.

Через 2 сут после введения препарата кожа дистального отдела левой стопы потеплела, выраженность болевого синдрома уменьшилась на 3 балла по ВАШ. На 5 сут уменьшился отек и цианоз пальцев, увеличился объем активных и пассивных движений в пальцах стопы (рис. 2). Увеличилась опорная функция — пациент стоит и передвигается по палате без трости.

Через 14 сут было проведено повторное введение препарата Неоваскулген под контролем УЗДГ сосудов голени в той же дозе (рис. 3). Лечение пациент переносил хорошо, за весь период нахождения в стационаре у пациента Н. не было зарегистрировано развития нежелательных реакций на фоне применения препарата.

На 15 сут пребывания в стационаре пациент был выписан из отделения в удовлетворительном состоянии, работоспособность восстановлена полностью. Болевой синдром на момент выписки отсутствовал, парестезии не беспокоили, опороспособность стоп и возможность активных и пассивных движений восстановилась в полном объеме.

Дальнейшее наблюдение показало, что на 60 сут после получения травмы пациент не предъявляет жалоб, не испытывает боли и неприятных ощущений в области стопы и трудностей при ходьбе, отмечает рост ногтей, в том числе на большом пальце левой стопы, что свидетельствует о сохранности ростковых зон и полном выздоровлении.

ОБСУЖДЕНИЕ

На сегодняшний день патогенез отморожений во многом изучен, а подходы к лечению изложены в рекомендациях и стандартах медицинской помощи⁶, однако клиническая ситуация, связанная с оказанием эффективной помощи пострадавшим, еще далека от совершенства. Следует отметить, что лечение отморожений не всегда дает желаемый результат. Это связано с тем, что при лечении глубоких отморожений часто применяется выжидательная хирургическая тактика, а фармакотерапия носит симптоматический характер, что негативно сказывается на результатах терапии [6, 11].

Особенностью представленного и проиллюстрированного фотоматериалом клинического случая применения препарата Неоваскулген при лечении отморожения стопы левой нижней конечности II–III степени у пациента с угрозой дезартикуляции большого пальца является то, что препарат применялся off-label в ожоговом отделении ФГБУ «ИНВХ имени В.К. Гусака» Минздрава России в Донецкой народной республике (ДНР). При чрезвычайных ситуациях вероятность возникновения критических отморожений возрастает, это часто связано с нарушением функционирования социальной и хозяйственной инфраструктуры, исполнением пострадавшими своих непосредственных профессиональных и служебных обязанностей при высокой вероятности возникновения непредвиденных обстоятельств. В ФГБУ «ИНВХ имени В.К. Гусака» Минздрава России в 2022 г. прошли лечение 35 пациентов с отморожениями I–II степени и 24 — с отморожениями III–IV степени, в 2023 г. — 18 и 10 пациентов соответственно. При этом в 2022 г. было выполнено 15 ампутаций, в 2023 г. — 8 ампутаций.

При лечении данного пациента проводились мероприятия по протоколу ведения, изложенному в клинических рекомендациях Минздрава России (2021 г.)⁷. Отличие состояло только в том, что в состав комплексной терапии с целью генотерапевтической стимуляции реваскуляризации в области пораженной стопы на 6 и 14 сут от момента криотравмы был включен препарат Неоваскулген. Препарат зарегистрирован на территории Российской Федерации, режимы дозирования, кратность применения и пути введения соответствовали инструкции по медицинскому применению препарата. Назначение препарата проводилось off-label в соответствии с актуальной российской нормативно-правовой базой.

Выбор пациента для назначения данного препарата был обусловлен и тем, что чаще всего отморожению подвергаются нижние конечности (стопы — более 90% случаев); при этом поражение чаще ограничено пальцами и не распространяется выше голеностопного сустава [6]. Подобная локализация обусловлена худшим кровоснабжением периферических отделов конечностей в сравнении с другими областями тела, в связи с чем они более подвержены действию холода, в них быстрее развиваются гемодинамические нарушения.

Следует отметить, что у пациентов при отморожении стопы II–III степени на фоне стандартного лечения и традиционной фармакотерапии, включающей спазмолитики, антиагреганты и антикоагулянты, средние сроки стационарного лечения составляют 19–21 календарный день. При выписке у большинства (до 90%) пациентов сохраняется болевой синдром различной степени выраженности, и они испытывают трудности при ходьбе. Кроме того, более 40% и имеют отсроченные осложнения холодовой травмы и повторно обращаются за медицинской помощью [11]. Лечение отморожений не всегда дает желаемый результат из-за развития вторичных изменений, которые часто ведут к ампутациям и экзартикуляциям, а также способствуют развитию отдаленных последствий: прогрессированию хронических заболеваний сосудов конечностей, нарушению иннервации, развитию костно- и миодистрофических процессов. Все это снижает качество жизни пациентов, увеличивает длительность лечения и реабилитации, повышает процент инвалидизации, а также затраты государства на медицинскую и социальную реабилитацию.

Стимуляция реваскуляризации становится актуальной в раннем восстановительном периоде при отморожениях II–IV степени (на 4–7 сут, до восстановления кожного покрова) и приобретает принципиальное значение для уменьшения осложнений в восстановительном периоде, а также для профилактики отдаленных последствий. Препарат Неоваскулген, представляющий собой высокоочищенную сверхскрученную форму плазмиды pCMV-VEGF165, кодирует эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF). При проникновении молекул этой плазмиды внутрь клеток млекопитающих происходит выработка VEGF, стимулирующего клетки эндотелия, что приводит к росту кровеносных сосудов (васкуляризации) в области введения. Эндотелиальные клетки участвуют в таких разнообразных процессах, как регуляция гемостаза, модуляция воспаления, поддержание гемоваскулярного гомеостаза, регуляция ангиогенеза, тонуса сосудов и их проницаемости. Таким образом, стимулируя эндотелиальные клетки, VEGF играет центральную роль в процессе ангиогенеза [9, 10].

Патологические процессы в клетках и тканях у пациентов с холодовой травмой в первые часы с момента криовоздействия характеризуются высокой обратимостью, однако с третьих суток регенеративные процессы существенно замедляются за счет нарушений микроциркуляции [11], инфицирования, воздействия механических и прочих факторов, способствующих возникновению вторичных изменений в тканях. Применение в комплексной терапии отморожений препарата Неоваскулген в данном случае позволило предотвратить прогрессирование эндотелиальной дисфункции и улучшить реваскуляризацию тканей при ишемии.

Процедура назначения препарата off-label осуществлялась в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 05.05.2012 № 502н «Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации» и Постановлением Правительства Российской Федерации от 03.04.2020. Назначение препарата off-label осуществлялось с разрешения врачебной комиссии с участием профильных специалистов и врача — клинического фармаколога. Решение консилиума содержало патогенетическое и клиническое обоснование необходимости назначения имевшегося в наличии в учреждении лекарственного препарата с целью предотвращения экзартикуляции большого пальца стопы левой нижней конечности и предотвращения развития отдаленных последствий отморожения.

Решение консилиума было задокументировано в медицинской карте стационарного больного и подписано членами врачебного консилиума. После подготовки заключения врачебного консилиума и подписания информированного добровольного согласия пациента на использование лекарственного препарата вне инструкции было проведено заседание врачебной комиссии. Протокол врачебной комиссии заверен подписями членов комиссии.

Назначение препарата Неоваскулген в ожоговом отделении по показаниям, не указанным в инструкции по медицинскому применению, позволило отработать на практике схему взаимодействия администрации учреждения, клинического фармаколога и персонала отделения, повысить уровень компетенций в области фармаконадзора. Материалы, изложенные в статье, позволяют говорить об успешном применении препарата Неоваскулген при холодовой травме и открывают возможности моделирования процесса терапевтического ангиогенеза на животных при холодовой травме с целью создания новых лекарственных препаратов генотерапии.

Эффективность лечения отморожения стопы II–III степени с применением терапевтического ангиогенеза в представленном случае характеризовалась снижением риска травмирующих оперативных вмешательств, ускорением динамики нормализации лабораторных показателей, сокращением сроков восстановления отмороженных тканей (на 3–5 сут), отсутствием осложнений в восстановительном периоде, повышением качества жизни пациента.

Представленный клинический случай можно считать пилотным исследованием, определяющим вектор применения высокотехнологичных инновационных препаратов патогенетической фармакотерапии с целью совершенствования стандартов оказания медицинской помощи пациентам с холодовой травмой. Применение препарата Неоваскулген в комплексной терапии отморожений конечностей II–IV степени может стать существенным дополнением к протоколу лечебных мероприятий⁸, средством патогенетической, малоинвазивной фармакотерапии, способным сократить сроки стационарного лечения и реабилитации, снизить необходимость проведения инвалидизирующих оперативных вмешательств. Еще одним направлением дальнейших исследований, учитывая механизм действия этого препарата, по мнению авторов, может стать изучение возможности применения этого препарата при лечении иммерсионной (траншейной) стопы.

Продолжение клинических исследований, комплексная оценка результатов применения препарата в условиях моделировании холодовой травмы на животных, системный анализ и валидизация данных об эффективности, безопасности, экономической целесообразности, а также разработка оптимальных методик введения препарата, позволят ответить на вопрос о необходимости проведения генной терапии, направленной на реваскуляризацию при критическом отморожении конечностей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В статье представлен клинический случай применения препарата Неоваскулген off-label как средства патогенетической фармакотерапии у пациента с высоким риском ампутации большого пальца левой стопы. На конкретном примере из реальной клинической практики показана возможность включения реваскуляризирующей генотерапии в комплекс лечебных мероприятий у пациента с отморожением стопы II–III степени. По мнению авторов, применение препарата Неоваскулген, вероятно, способствовало сокращению сроков стационарного лечения и реабилитации по сравнению со стандартным протоколом лечения при аналогичных отморожениях и позволило избежать необходимости проведения инвалидизирующей операции.

В работе поэтапно представлена процедура обоснования принятия решения по назначению препарата off-label. Детализация данной процедуры представляет интерес для развития службы клинической фармакологии в ДНР и способствует дальнейшей гармонизации системы фармаконадзора, сложившейся в республике, с методологической и нормативно-правовой базой Российской Федерации.

Положительный опыт применения высокотехнологичного препарата Неоваскулген в комплексе лечебных мероприятий при отморожении открывает возможность для совершенствования методологических подходов к лечению и реабилитации пациентов с тяжелыми холодовыми травмами. Однако для подтверждения целесообразности генной терапии препаратом Неоваскулген при криотравмах необходимы его комплексная оценка в доклинических исследованиях, системный анализ и валидация клинических данных об эффективности, безопасности, оценка экономической целесообразности применения.