Генетические особенности пациента могут влиять на профиль эффективности и безопасности лекарственного препарата

— Дмитрий Анатольевич, за относительно небольшой срок своего существования фармакогенетика получила стремительное развитие. Какие основные проблемы и вызовы, по вашему мнению, стоят перед фармакогенетикой сегодня?

Цель любой системы здравоохранения, любого медицинского вмешательства — сделать так, чтобы люди жили дольше, а качество их жизни было лучше. Как социально ориентированное государство Российская Федерация в национальных целях своего развития ориентируется на программы увеличения продолжительности жизни¹. Так, ожидаемая продолжительность жизни к 2030 г. составит 78 лет, а к 2036 г. — уже 81 год.

Лекарства с давних времен используется для продления жизни и улучшения ее качества. При этом лекарственные препараты применяются не только для лечения, но и для профилактики и диагностики заболеваний. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано более 13 500 лекарственных препаратов. Разрабатываются и выводятся на фармацевтический рынок препараты с принципиально новым механизмом действия (моноклональные антитела, таргетные, генотерапевтические средства и др.), прежде всего для лечения онкологических, аутоиммунных и других тяжелых заболеваний. Активно внедряется методология доказательной медицины, то есть принятие решения о назначении того или иного препарата в той или иной дозе тому или иному пациенту на основе результатов рандомизированных клинических исследований, метаанализов и систематических обзоров. Профессиональными сообществами на основе принципов доказательной медицины разрабатываются и внедряются в практику клинические рекомендации, которые являются основой оказания медицинской помощи.

В то же время остается нерешенной такая серьезная проблема, как недостаточная эффективность лекарственных средств. Например, в клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых»² включены 5 групп антигипертензивных препаратов, однако 40–70% пациентов с артериальной гипертонией так и не достигают целевых значений артериального давления на фоне приема препаратов. Другой пример — большое количество пациентов с высоким уровнем холестерина в крови, что является фактором риска развития инфарктов и инсультов, несмотря на доступность статинов и других гиполипидемических препаратов. Даже при применении препаратов новой группы антагонистов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) до 70% пациентов не достигают целевых уровней липопротеинов низкой плотности и общего холестерина в крови. Антиагреганты — блокаторы P2Y12 рецепторов, применяемые при инфаркте, инсульте, после стентирования коронарных артерий, в частности препарат клопидогрел, эффективны только у 60% пациентов, а у 40% отмечается лабораторная резистентность к ним.

Еще одна серьезная проблема — недостаточная безопасность лекарственных препаратов. В 2023 г. в Росздравнадзор поступило более 45 тыс. спонтанных сообщений о нежелательных реакциях, главным образом серьезных. Но если проводить активный мониторинг нежелательных реакций, анализируя истории болезни в медицинских организациях и учитывая все нежелательные реакции, то в реальности их может быть в 10–20 раз больше. Помимо того что нежелательные реакции могут наносить существенный вред здоровью и даже приводить к летальному исходу, развитие нежелательных реакций является еще и серьезным экономическим бременем для системы здравоохранения. Опасными для жизни серьезными нежелательными реакциями могут быть поражения печени, почек, анафилактический шок, однако, согласно статистическим данным, самой опасной нежелательной реакцией, которая может привести к летальному исходу, является кровотечение — прежде всего при применении антитромботических препаратов.

— Скажите, от чего зависит индивидуальный фармакологический ответ, когда один и тот же препарат эффективен у одного пациента, у другого развиваются нежелательные реакции, а третий пациент резистентен к нему?

Если говорить о кровотечениях как нежелательных реакциях, то в трети случаев мы видим, что либо врач отклонился от клинических рекомендаций, либо у пациента низкая приверженность к лечению (не принимает препарат, не соблюдает режим приема или дозировку), либо есть проблемы в организации процесса лекарственного обеспечения. Иногда и врачи, и пациенты все делают корректно, но, тем не менее, наблюдается неадекватный ответ на лечение с развитием нежелательных реакций. Это может зависеть от таких факторов, как пол, возраст, сопутствующие заболевания (особенно печени и почек, которые участвуют в элиминации лекарственных препаратов), тяжесть основного заболевания, взаимодействие с другими препаратами, которые принимают пациенты, наличие вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем) и даже особенности пищевого поведения.

Но до половины вклада в фармакологический ответ вносят именно генетические особенности пациентов. Прежде всего это небольшие изменения в генах (нуклеотидные замены, реже — вставки или делеции), кодирующих белки и ферменты, участвующие в фармакодинамике и фармакокинетике. Выявление генетических особенностей пациентов и предоставление этой информации врачу позволит прогнозировать неэффективность лекарственных препаратов или риск развития нежелательных реакций, персонализированно подойти к выбору самого препарата, режимов применения, дозы, а также методов контроля его эффективности и безопасности. Это и есть так называемый фармакогенетический подход к персонализации применения лекарственных средств. На этом фоне фармакогенетика как наука, изучающая роль генетических факторов в формировании индивидуального ответа, приобретает все большее значение.

— Какие именно факторы этому способствуют, как вы считаете?

Возрастание роли фармакогенетики связано с тем, что накапливается все больше и больше информации о влиянии генетических особенностей пациента на профиль эффективности и безопасности того или иного препарата. Фармакогенетические исследования проводятся как в России, так и за рубежом. Конечно, вклад генетических факторов в развитие нежелательных реакций и резистентности может быть очень разным: для одних препаратов более значимым, для других — менее. На основе таких ассоциаций сейчас активно разрабатываются модели прогнозирования и алгоритмы персонализированного выбора лекарственных препаратов. Вероятно, уже совсем скоро практически для любого препарата будет доступна информация о том, полиморфизмы каких именно генов ассоциированы с развитием нежелательных реакций или с неэффективностью лечения. Зная негенетические и генетические особенности пациента, врач сможет выбрать конкретный препарат, который, скорее всего, будет эффективен для данного пациента и не вызовет у него развития нежелательных реакций.

Информация о том, что генетические особенности пациента могут влиять на профиль эффективности и безопасности, в настоящее время включена в инструкции по медицинскому применению более чем 200 лекарственных препаратов. В некоторых клинических рекомендациях указана необходимость проведения фармакогенетических тестов. Во всем мире, в том числе и в России, увеличивается доступность генетических исследований, снижается стоимость определения так называемых однонуклеотидных полиморфизмов. Доступным становится и секвенирование, причем расширенное экзомное и даже полногеномное секвенирование, результаты которого позволяют детально оценить все индивидуальные генетические вариации. А это значит, что генетическая информация будет доступна для врача и поможет ему в принятии соответствующего решения по лечению конкретного пациента.

— В каких направлениях медицины фармакогенетические методы наиболее востребованы сегодня?

Самым ярким примером использования фармакогенетического тестирования является онкология. Именно так много лет назад появилась таргетная терапия. В настоящее время в этой области применяется большое количество фармакогенетических тестов для выбора эффективного препарата, применение которого позволит улучшить прогноз пациентов с онкологическими заболеваниями. Большие успехи достигнуты в онкогематологии, в том числе в детской.

Фармакогенетика очень активно и успешно стала применяться в кардиологии для выбора антитромботических препаратов (антиагрегантов и антикоагулянтов). Классический пример — это индивидуализированный выбор дозы варфарина на основе генетических и негенетических особенностей пациента. По нашим данным, подобного рода алгоритмы персонализации на основе генетического тестирования снижают риск развития нежелательных реакций, в частности кровотечений, повышают эффективность терапии, позволяют добиться более стабильного отклика на терапию антикоагулянтами.

Фармакогенетика активно используется в психиатрии для разработки алгоритмов персонализации выбора антидепрессантов, антипсихотических препаратов и транквилизаторов. На основе этих алгоритмов разрабатываются компьютеризированные программы систем поддержки принятия решений, которые имплементируются в медицинские информационные системы и помогают врачу выбрать для пациента персонализированное нужное (правильное) лекарство в правильной дозе. Результаты клинико-экономических анализов подтвердили экономическую целесообразность внедрения такого фармакогенетического тестирования.

Нужно отметить еще один аспект фармакогенетики — этнический. Установлено, что генетические полиморфизмы, которые определяют чувствительность к лекарственным препаратам, имеют разную распространенность в этнических группах. Поэтому изучение распространенности и частоты встречаемости этих генетических полиморфизмов в различных этнических группах нашей многонациональной страны имеет большое значение как для учета этнической и расовой принадлежности, так и для оценки приоритетности внедрения фармакогенетических технологий в клиническую практику. В настоящее время ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России совместно с ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» при поддержке Российского научного фонда принимает участие в создании фармакогенетического атласа Российской Федерации.

– Какова роль фармакогенетики при разработке новых лекарственных препаратов?

Регуляторные органы США и Европы уже давно обратили внимание на возможности использования фармакогенетического тестирования при создании новых лекарственных препаратов. Это позволяет одновременно с изучением специфической фармакологической активности и безопасности лекарственного препарата установить, какие генетические особенности пациентов могут влиять на эффективность и безопасность лекарственного средства. То есть лекарственный препарат и генетический тест для прогнозирования его эффективности и безопасности разрабатывается одновременно. Ранее, при отсутствии такой методологии, многие препараты-кандидаты отсеивались на этапе клинических исследований, поскольку при их применении выявлялись проблемы с безопасностью. Впоследствии было установлено, что многие риски были генетически детерминированы.

В настоящее время генетическое тестирование нередко применяют при разработке препаратов для онкологии, ревматологии, для лечения орфанных моногенных заболеваний. Многие разработчики включают генетические тесты уже в I фазу клинических исследований. В результате они получают информацию о том, какой генетический полиморфизм действительно влияет на фармакологический ответ. Например, сотрудники нашей академии в клиническом исследовании III фазы при сравнении эффективности антикоагулянта дабигатрана этексилата с варфарином для профилактики и лечения тромботических осложнений при фибрилляции предсердий пациентам проводили полноценный ассоциативный анализ. Была предпринята попытка определить генетический полиморфизм, который мог повлиять на концентрацию препарата в крови и развитие кровотечений. И нашли! Определенный полиморфизм гена CES1 действительно ассоциирован с более низкой частотой кровотечений у пациентов, которым был назначен дабигатрана этексилат. Оказалось, что полиморфизм, ассоциируемый с меньшим риском развития кровотечений, наиболее часто встречается в Российской Федерации у представителей монголоидных этносов.

Генетические особенности, влияющие на фармакологический ответ, должны в будущем стать частью цифрового профиля пациента. Имея доступ к такой информации с помощью медицинской информационной системы, врач в любом уголке России сможет учитывать генетические особенности при выборе лекарственного препарата. Это колоссальный шаг вперед!

Роль фармакогенетики велика и в приверженности пациента лечению. Результаты проведенных исследований показали, что если пациент знает, что лечение подобрано с учетом его генетических особенностей, то его приверженность лечению значительно возрастает. Повышается уровень доверия к врачу, пациент охотнее соблюдает режим приема и дозировку назначенных лекарственных препаратов. С другой стороны, мы видим, что если врач проходит обучение клинической фармакогенетике, особенно если в программу входит проведение тестирования обучающихся с последующим обсуждением полученных результатов, то увеличивается приверженность врачей данному подходу и они охотнее применяют свои знания в клинической практике.

— Дмитрий Алексеевич, в России фактическим центром компетенции области фармакогенетики и фармакогеномики является Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, которую вы представляете?

Анализ российских научных публикаций в этой области — диссертационных работ, патентов, разработок алгоритмов персонализации применения лекарственных препаратов на основе генетического тестирования — показал, что авторами наибольшего их количества являются сотрудники кафедры клинической фармакологии и терапии имени академика Б.Е. Вотчала Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России. Другие кафедры тоже принимают активное участие: изучают возможность использования достижений фармакогенетики для персонализации применения лекарственных препаратов в офтальмологии, урологии, хирургии, анестезиологии, аллергологии, кардиологии и, конечно же, в психиатрии, неврологии и онкологии. Отдельной темой является фармакогенетика радиофармпрепаратов. В скором времени, наверное, не останется такой области, где фармакогенетика не помогала бы персонализировать применение лекарственных препаратов, потому что это действительно платформенная, универсальная история, которая может сделать лечение самых разных заболеваний в различных областях медицины максимально эффективным и безопасным.