Фармакогенетическое тестирование — инструмент для предотвращения гепатотоксических реакций изониазида при терапии туберкулеза легких: клинический случай

ВВЕДЕНИЕ. Потенциальная гепатотоксичность изониазида является ведущей причиной его отмены, что значительно уменьшает эффективность противотуберкулезной терапии, повышает риск рецидива заболевания и вызывает вторичную лекарственную устойчивость Mycobacterium tuberculosis. Развитие гепатотоксических реакций при применении изониазида связано с генетическими особенностями активности изофермента N-ацетилтрансферазы-2 (NAT2), участвующего в биотрансформации препарата в печени. Снижение дозы изониазида у пациентов с медленным типом ацетилирования позволяет предотвратить поражение печени, но единый алгоритм дозирования этого противотуберкулезного средства в зависимости от результатов фармакогенетического тестирования отсутствует.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ. Мужчина 35 лет, якут, с диагнозом «А16.0 Очаговый туберкулез S1–2 обоих легких в фазе инфильтрации без выделения микобактерий туберкулеза» в 2022 г. проходил лечение в отделении туберкулеза органов дыхания ГБУ Республики Саха (Якутия) «НПЦ «Фтизиатрия» им. Е.Н. Андреева». Диагноз установлен на основании клинико-лабораторных и инструментальных исследований. Назначена внутрь 1 раз/сут комбинация противотуберкулезных средств: изониазид — 500 мг, рифампицин — 600 мг, пиразинамид — 1750 мг и этамбутол — 1200 мг. В интенсивной фазе терапии туберкулеза легких у пациента появились симптомы токсического поражения печени гепатоцеллюлярного типа умеренной степени тяжести: тошнота, однократная рвота, слабость, боль в эпигастральной области. Активность аланиновой трансаминазы в сыворотке крови повышена до 665,5 Ед/л, аспарагиновой трансаминазы — до 218,8 Ед/л. При ультразвуковом исследовании диагностированы умеренная гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени, селезенки, хронический холецистит, реактивный панкреатит. По результатам фармакогенетического тестирования установлено, что пациент является носителем аллельных вариантов гена NAT2: *5, *11, *12, ассоциированных с медленным типом ацетилирования изониазида. Противотуберкулезные средства были временно отменены, назначена гепатопротективная терапия. При продолжении лечения доза изониазида была снижена до 300 мг/сут, остальные препараты пациент принимал в прежней дозе. Переносимость противотуберкулезной терапии была удовлетворительной, гепатотоксические реакции не развивались. Интенсивная фаза лечения туберкулеза составила 64 сут. По результатам положительной клинико-рентгенологической динамики пациент выписан из стационара. Терапия в фазе продолжения включала комбинацию изониазида в дозе 300 мг и рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 120 сут. После завершения терапии было констатировано клиническое излечение, пациент переведен в III группу диспансерного наблюдения.

ВЫВОДЫ. Индивидуализация дозы изониазида по результатам фармакогенетического тестирования позволила продолжить лечение пациента лекарственно-чувствительным туберкулезом легких и избежать повторного развития изониазид-индуцированного поражения печени.

1. Daniel MT. The history of tuberculosis. Respir Med. 2006;100(11): 1862–70. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2006.08.006

2. Суханов ДС, Алексеева ЮС, Тимофеев ЕВ. Гепатотоксическое действие и метаболизм противотуберкулезных препаратов. Медицина: теория и практика. 2023;8(2):48–62. https://doi.org/10.56871/MTP.2023.90.21.007

3. Khan S, Mandal RK, Elasbali AM, Dar SA, Jawed A, Wahid M, et al. Pharmacogenetic association between NAT2 gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: trial sequence meta-analysis as evidence. Biosci Rep. 2019;39(1):BSR20180845. https://doi.org/10.1042/BSR20180845

4. Zhang M, Wang S, Wilffert B, Tong R, Soolingen D, Hof S, et al. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(12):2747–60. https://doi.org/10.1111/bcp.13722

5. Pourmohamadi N, Toutkaboni MPA, Roodbari NH, Tabarsi P, Bani asadi S. Association of cytochrome P450 2E1 and N-acetyltransferase 2 genotypes with serum isoniazid level and anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity: a cross-sectional study. Iran J Med Sci. 2023;48(5):474–83. https://doi.org/10.30476/ijms.2023.96145.2765

6. Erwin ER, Addison AP, John SF, Olaleye OA, Rosell RC. Pharmacokinetics of isoniazid: the good, the bad, and the alternatives. Tuberculosis (Edinb). 2019;116(l):66–70. https://doi.org/10.1016/j.tube.2019.04.012

7. Hong BL, D’Cunha R, Li P, Al-Shaer MH, Alghamdi WA, An G, et al. A systematic review and meta-analysis of isoniazid pharmacokinetics in healthy volunteers and patients with tuberculosis. Clin Ther. 2020;42(11):e220–e41. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2020.09.009

8. Thomas L, Raju AP, Chaithra, Sekhar MS, Varma M, Saravu K, et al. Influence of N-acetyltransferase 2 (NAT2) genotype/single nucleotide polymorphisms on clearance of isoniazid in tuberculosis patients: a systematic review of population pharmacokinetic models. Eur J Clin Pharmacol. 2022;78(10):1535–53. https://doi.org/10.1007/s00228-022-03362-7

9. Качанова АА, Пименова ЮА, Шуев ГН, Акмалова КА, Созаева ЖА, Краснова НМ и др. Изучение влияния полиморфных маркеров гена NAT2 на риск развития нежелательных реакций у пациентов с легочными формами туберкулеза, получавших изониазид и рифампицин. Безопасность и риск фармакотерапии. 2021;9(1):25–33. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2021-9-1-25-33

10. Краснова НМ, Алексеева ЕА, Рудых ЗА, Чертовских ЯВ, Климова ТМ, Ефремова ЕН и др. Распространенность полиморфизмов гена N-ацетилтрансферазы 2 среди пациентов якутской национальности с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Вестник Российской академии медицинских наук. 2020;75(2):154–61. https://doi.org/10.15690/vramn1217

11. Suvichapanich S, Fukunaga K, Zahroh H, Mushiroda T, Mahasirimongkol S, Toyo-Oka L, et al. NAT2 ultraslow acetylator and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a genotype-based meta-analysis. Pharmacogenet Genomics. 2018;28(7):167–76. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000339

12. Yang S, Hwang SJ, Park JY, Chung EK, Lee JI. Association of genetic polymorphisms of CYP2E1, NAT2, GST and SLCO1B1 with the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(8):e027940. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-027940

13. Краснова НМ, Николаев ВМ, Макарова ТС, Татаринова ОВ, Прокопьев ЕС, Кравченко АФ и др. Влияние скорости ацетилирования на фармакокинетику изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022;85(5):25–8. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2022-85-5-25-28

14. Rodrigues-Soares F, Suarez-Kurtz G. Pharmacogenomics research and clinical implementation in Brazil. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019;124(5):538–49. https://doi.org/10.1111/bcpt.13196

15. Azuma J, Ohno M, Kubota R, Yokota S, Nagai T, Tsuyuguchi K, et al. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: a randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(5):1091–101. https://doi.org/10.1007/s00228-012-1429-9

16. Cai Y, Yi J, Zhou C, Shen X. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(10):e47769. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047769

17. Wang PY, Xie SY, Hao Q, Zhang C, Jiang BF. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2012;16(5):589–95. https://doi.org/10.5588/ijtld.11.0377

18. Zhuang X, Li L, Liu T, Zhang R, Yang P, Wang X, Dai L. Mechanisms of isoniazid and rifampicin-induced liver injury and the effects of natural medicinal ingredients: A review. Front Pharmacol. 2022;13:1037814. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1037814

19. Wang P, Pradhan K, Zhong X-B, Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity. Acta Pharm Sin B. 2016;6(5):384–92. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2016.07.014

20. Metushi I, Uetrecht J, Phillips E. Mechanism of isoniazid-induced hepatotoxicity: then and now. Br J Clin Pharmacol. 2016;81(6):1030–6. https://doi.org/10.1111/bcp.12885

21. Долгушина АИ, Волчегорский ИА, Новоселов ПН, Ушкарева ЭВ, Олевская ЕР, Кузнецова АС. Гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;156(8):116–24. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-156-8-116-124

22. Klein DJ, Boukouvala S, McDonagh EM, Shuldiner SR, Laurieri N, Thorn CF, et al. PharmGKB Summary: Isoniazid Pathway, Pharmacokinetics. Pharmacogenet Genomics. 2016;26(9):436–44. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000232

23. Schiuma M, Dinegro S, Battini V, Torre A, Covizzi A, Civati A, et al. NAT2 acetylation status predicts hepatotoxicity during antituberculosis therapy: Cumulative risk analysis of a multiethnic cohort. Int J Mol Sci. 2025;26(8):3881. https://doi.org/10.3390/ijms26083881

24. Belogubova EV, Kuligina ESh, Togo AV, Karpova MB, Ulibina JM, Shutkin VA, et al. ‘Comparison of extremes’ approach provides evidence against the modifying role of NAT2 polymorphism in lung cancer susceptibility. Cancer Lett. 2005;221(2):177–83. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2004.11.008

25. Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, Brockmoller J, Frotschl R, Kopke K, et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(4):303–12. https://doi.org/10.1007/s00228-003-0606-2

26. Кожекбаева ЖМ, Гра ОА, Фадеева ВС, Голденкова-Павлова ИВ, Корсунская ИМ, Брускин СА и др. Ассоциация полиморфизма NAT2 с риском развития псориаза в Московской популяции. Молекулярная биология. 2009;43(1):62–76. https://doi.org/10.1134/S0026893309010087

27. Краснова НМ, Ефремова ЕН, Егорова АА, Филиппова ОИ, Чертовских ЯВ, Рудых ЗА и др. Сравнительный анализ результатов генотипирования гена N-ацетилтрансферазы 2 у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания, проживающих в Республике Саха (Якутия). Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(4):102–9. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2020-4-102-109

28. Генетика — фундаментальная основа инноваций в медицине и селекции. Материалы VIII научно-практической конференции с международным участием, Ростов-на-Дону, 26–29 сентября 2019 г. Ростов-на-Дону–Таганрог: Издательство Южного федерального университета; 2019.

29. Сналина НЕ, Сычев ДА. Генетические предикторы гепатотоксичности изониазида. Молекулярная медицина. 2018;16(2):31–6. https://doi.org/10.29296/24999490-2018-02-04

30. Matsumoto T, Ohno M, Azuma J. Future of pharmacogenetics-based therapy for tuberculosis. Pharmacogenomics. 2014;15(5):601–7. https://doi.org/10.2217/pgs.14.38