Представление документов о системе фармаконадзора в составе регистрационного досье в рамках процедур ЕАЭС: анализ требований и типичных ошибок

ВВЕДЕНИЕ

Система фармаконадзора (СФ) создается держателями регистрационных удостоверений (ДРУ) для выполнения функций и обязательств по фармаконадзору¹. ДРУ совместно с уполномоченными органами в сфере фармаконадзора контролирует безопасность лекарственного препарата (ЛП), выявляя все изменения, влияющие на соотношение «польза–риск», что позволяет оперативно принимать необходимые меры для превышения пользы над риском. Эффективная СФ, организованная в соответствии с Правилами надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза (ЕАЭС)², обеспечивает проведение непрерывного мониторинга, своевременный сбор и анализ сообщений по безопасности ЛП, последующую обработку данных с выявлением новых сигналов и незамедлительную передачу информации по безопасности в регуляторные органы [1].

Для документального подтверждения соответствия СФ требованиям нормативных правовых актов в сфере обращения лекарственных средств в ЕАЭС³ ДРУ создает подробное описание СФ (ПОСФ), представленное в мастер-файле системы фармаконадзора (МФСФ) [2], и краткую характеристику системы фармаконадзора (КХСФ). Информация, содержащаяся в этих документах, позволяет осуществлять оценку организации и эффективности работы СФ в первую очередь самому ДРУ, в том числе при проведении аудитов, а также регуляторным органам при проведении экспертизы документов и осуществлении инспекций СФ [3][4].

Данные о безопасности лекарственного препарата имеют особое значение в регистрационном досье [5]. МФСФ и КХСФ позволяют оценить наличие и эффективность функционирования СФ ДРУ, а также необходимость проведения инспекции СФ. Эти документы необходимо своевременно актуализировать и предоставлять строго в соответствии с требованиями законодательства ЕАЭС.

Систематизация требований к оформлению и подаче документов, описывающих СФ, позволит заявителям оптимизировать процессы их подготовки.

Цель работы — анализ требований к представлению мастер-файла системы фармаконадзора и краткой характеристики системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения в зависимости от регистрационных процедур Евразийского экономического союза, а также описание типичных ошибок заявителей при представлении этих документов.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Документы о системе фармаконадзора

Документы о СФ ДРУ входят в состав регистрационного досье (РД) ЛП при подаче заявления для получения регистрационного удостоверения на ЛП, содержащий как известное действующее вещество (комбинацию действующих веществ), так и новое действующее вещество (комбинацию действующих веществ) [6].

МФСФ подробно описывает СФ, применяемую ДРУ в отношении выпускаемых на фармацевтический рынок ЛП. Информация в МФСФ должна отражать действующую СФ в текущий момент времени, поэтому ДРУ необходимо своевременно ее обновлять и поддерживать в актуальном состоянии (п. 126 Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС). Перечень разделов МФСФ и их наполнение должны соответствовать нормативным требованиям⁴ [2][7]. Заявителям важно принимать во внимание, что если при проведении экспертизы документов о СФ в РД выявляется их несоответствие указанным требованиям, экспертное учреждение направляет запрос к ДРУ о предоставлении недостающей информации и устранении недочетов. Окончательное заключение по СФ эксперт формирует после получения ответа на данный запрос.

ДРУ в соответствии с Правилами надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС включает МФСФ в РД при регистрации первого препарата на фармацевтическом рынке Союза. Далее при подаче документов на регистрацию ЛП тем же ДРУ в состав РД включается уже не МФСФ, а КХСФ⁵. КХСФ подтверждает, что СФ разработана и внедрена в работу компании, назначено и выполняет свои функции уполномоченное лицо по фармаконадзору (УЛФ), а также содержит указание на местонахождение МФСФ.

Порядок представления документов в составе регистрационного досье

МФСФ размещают в разделе 1.10.1 модуля 1 РД в виде документа с кодом 07001 согласно классификатору видов документов РД ЛП⁶, утвержденного Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) от 17.09.2019 № 159. КХСФ — в том же разделе 1.10.1 РД, но в виде документа с кодом 07002. В разделе 1.10.2 РД необходимо представить письменное подтверждение ДРУ факта наличия уполномоченного лица, ответственного за фармаконадзор на территории государств — членов ЕАЭС (рис. 1).

В настоящее время единый реестр МФСФ в ЕАЭС отсутствует, поэтому при подаче КХСФ рекомендуется указывать ЛП, в РД которого находится актуальный МФСФ. Кроме того, при подаче документов следует убедиться, что описываемая СФ принадлежит ДРУ, указанному в заявлении на регистрацию и документации, представленной в РД (например, общей характеристике ЛП, инструкции по медицинскому применению, листке-вкладыше, нормативным документам по качеству и т.п.).

Процедура регистрации в соответствии с требованиями ЕАЭС

Порядок предоставления документов о СФ при заявлении ЛП на регистрацию четко определен в Решениях Совета ЕЭК⁷ [8]. Выделяют следующие процедуры регистрации:

1. регистрация по процедуре взаимного признания в референтном государстве (глава V.I Правил регистрации и экспертизы ЕАЭС);
2. регистрация по процедуре взаимного признания в государствах признания (глава V.II);
3. регистрация по децентрализованной процедуре в референтном государстве и государствах признания (глава VI);
4. регистрация на условиях с установлением пострегистрационных мер (глава VII).

Порядок предоставления документов является общим независимо от типа регистрации и указан в разделе статьи «Документы о системе фармаконадзора».

Процедура приведения РД в соответствие с требованиями ЕАЭС

При инициировании процедуры приведения РД ЛП в соответствие с требованиями ЕАЭС в разделе 1.10.1 модуля 1 РД в обязательном порядке должна быть представлена информация о СФ ДРУ (Приложение № 1 к Правилам регистрации и экспертизы ЕАЭС)⁸. Допускается представление как МФСФ, так и КХСФ, содержание и структура которых должны соответствовать требованиям Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС [2]. В разделе 1.10.2 РД необходимо представлять письменное подтверждение ДРУ факта наличия уполномоченного лица, ответственного за фармаконадзор на территории государств — членов ЕАЭС (рис. 1).

В ходе экспертизы РД в рамках процедуры приведения в соответствие переоценка соотношения «польза–риск» не проводится, за исключением случаев, когда заявителем указано, что в дальнейшем планируется регистрация по процедуре взаимного признания в государствах — членах ЕАЭС, в которых данный ЛП не был зарегистрирован [9]. В этой ситуации ДРУ, не имеющий на территории ЕАЭС действующей регистрации, осуществленной ранее, обязан в РД представлять МФСФ. В остальных случаях возможно представление КХСФ.

Если одновременно с процедурой приведения РД ЛП в соответствие с требованиями ЕАЭС планируется регистрация по процедуре взаимного признания в государствах — членах ЕАЭС, в которых данный ЛП не был зарегистрирован, в соответствии с п. 183 Правил регистрации и экспертизы ЕАЭС эксперт проводит переоценку соотношения «польза–риск», то к документам о СФ предъявляются те же требования, как при регистрации ЛП. Таким образом, заявителю необходимо учитывать наличие или отсутствие действующей регистрации ЛП для данного ДРУ в странах ЕАЭС.

Внесение изменений в документы о системе фармаконадзора

Значимые изменения в СФ, такие как смена УЛФ или адреса осуществления деятельности по фармаконадзору, должны быть внесены как в МФСФ, представленный в РД ЛП, который является для ДРУ первым зарегистрированным для применения на фармацевтическом рынке ЕАЭС, так и в КХСФ, представленную в составе РД последующих регистрируемых ЛП. Соответствие информации в этих документах имеет важное значение, так как позволяет сделать заключение, удовлетворяет ли СФ ДРУ требованиям ЕАЭС, либо есть необходимость в проведении внеплановой инспекции СФ.

При внесении изменений в МФСФ либо КХСФ эти документы необходимо актуализировать в РД всех ЛП ДРУ. Заявителю необходимо воспользоваться классификацией изменений в РД ЛП (дополнение V к Правилам регистрации и экспертизы ЕАЭС). В документы по фармаконадзору в РД могут быть внесены: А «Административные изменения», В «Изменения безопасности, эффективности и фармаконадзора», а также неклассифицированные изменения II типа, связанные с добавлением стран признания, в которых данный ЛП не был зарегистрирован.

При внесении изменения А.1 «Изменение держателя регистрационного удостоверения» следует предоставлять МФСФ либо КХСФ, а также информацию в разделе об ответственном лице по фармаконадзору на территории ЕАЭС: как в случае изменения названия и(или) адреса ДРУ (если данная информация представлена в указанных документах) — изменение А.1.а, тип IА_НУ (необходима немедленная подача заявления о внесении изменений — в течение 20 рабочих дней с даты реализации указанных изменений), так и при трансфере РД от одного ДРУ другому юридическому лицу — изменение А.1.б, тип IА_НУ (табл. 1).

Внесение изменений, связанных с документами о СФ, регламентировано требованиями подраздела B.I «Лекарственные препараты для медицинского применения» (табл. 2). Так, изменение B.I.8 «Введение или изменение резюме системы фармаконадзора лекарственного препарата для медицинского применения» (B.I.8.а, тип IАНУ) предполагает обновление КХСФ, а также обновление информации в разделе об ответственном лице на территории ЕАЭС. B.I.9 «Изменение существующей системы фармаконадзора согласно подробному описанию системы фармаконадзора (ПОСФ)» необходимо использовать для изменения МФСФ, а также для обновления информации в разделе об ответственном лице по фармаконадзору на территории ЕАЭС в следующих случаях:

• B.I.9.а — изменение квалифицированного лица по фармаконадзору, и(или) контактной информации, и(или) процедуры резервирования, с типом изменений IАНУ;
• B.I.9.б — изменение базы данных безопасности и(или) основных контрактных соглашений в целях выполнения фармаконадзорных обязательств и(или) изменение места проведения фармаконадзорной деятельности, с типом изменений IА_НУ;
• B.I.9.в — иные изменения МФСФ, не влияющее на функционирование системы фармаконадзора, с типом изменений IА;
• B.I.9.г — внесение изменений в МФСФ по результатам экспертизы ПОСФ другого ЛП того же держателя ДРУ, с типом изменений IА_НУ.

Типичные ошибки заявителей при представлении документов о СФ

Порядок представления документов о СФ ДРУ зафиксирован в нормативных правовых актах в сфере обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС. Однако заявители нередко представляют в составе РД иные документы. В разделе 1.10.1 вместо МФСФ ДРУ заявители размещают МФСФ производителя (отличного от ДРУ), МФСФ заявителя (отличного от ДРУ), МФСФ аутсорсинговой компании, в которых не указана информация о СФ ДРУ. Документ о СФ может быть составлен не в соответствии с требованиями надлежащей практики фармаконадзора, иметь отсылки к недействующим нормативным правовым актам либо к законодательным актам государств, не входящих в ЕАЭС. Нарушением является также размещение в разделе 1.10 РД различных деклараций, пояснений о СФ, стандартов предприятий, текстов стандартных операционных процедур компаний и других документов, не предназначенных для описания СФ ДРУ. Распространенной ошибкой является указание неверного кода документа: для КХСФ указывают код 07001 (должен быть 07002), а для МСФС — код 07002 (должен быть 07001), что нарушает порядок расположения этих документов в составе РД.

При процедуре приведения РД ЛП в соответствие с требованиями ЕАЭС наиболее распространенной ошибкой в документах о СФ являются разночтения в информации относительно УЛФ ЕАЭС. Например, представлены МФСФ и/ или КХСФ, содержащие данные об одном УЛФ, а в документе об ответственном за фармаконадзор на территории государств — членов ЕАЭС указаны данные иного УЛФ ЕАЭС. Возможны иные вариации, когда МФСФ и представленная КХСФ одного ДРУ содержат данные о разных УЛФ ЕАЭС.

Зачастую представленные документы о СФ принадлежат аутсорсинговой организации, которой были переданы полномочия по осуществлению фармаконадзора компанией ДРУ, но при этом отсутствуют информация о самом ДРУ и доказательства полномочий, позволяющие представлять интересы ДРУ как компании, отвечающей за фармаконадзор на территории государств — членов ЕАЭС. В данном случае необходимо помнить, что в соответствии с Приложением № 1 Решения Совета ЕЭК № 78 от 03.11.2016 и Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 87 МФСФ должен описывать СФ, разработанную и внедренную в работу компании ДРУ [10].

В единичных случаях в РД полностью отсутствуют документы о СФ и письменное подтверждение ДРУ факта наличия уполномоченного лица, ответственного за фармаконадзор, что также является нарушением требований законодательства ЕАЭС.

Возможной причиной описанных ошибок является несвоевременная актуализация данных в документах о СФ либо не организована эффективная система взаимодействия между сотрудниками отдела по фармаконадзору и сотрудниками отдела регистрации, занимающимися комплектацией документов РД для подачи в экспертную организацию. В ситуации, когда документ находится в постоянном неконтролируемом доступе, существует необходимость пересмотреть процедуру предоставления информации о документах СФ сотрудникам иных подразделений, в частности отдела регистрации, при возможности — ограничить доступ, провести соответствующее обучение.

Ошибки в случае внесения изменений в РД могут касаться как самого документа о СФ (в том числе его непредставление), так и кодировки изменения. Так, ДРУ может заявить об изменении документов о СФ, но не загрузить новый документ в РД, или же не представить документ, изменение которого является следствием заявленного изменения (название ДРУ, трансфер ДРУ). Достаточно часто встречается несоответствие заявленного кода самому документу (например, с кодом В.I.8а представляют МФСФ), а также неверное указание типа (например, IВ неклассифицируемое). Отдельно следует отметить случай, когда документы были загружены, но информация об этом отсутствовала в заявлении о внесении изменений.

Подобные ошибки свидетельствуют о том, что заявитель не в полной мере изучил Правила регистрации и экспертизы ЕАЭС. При выявлении несоответствий порядка представления, содержания, кодирования документов о СФ регуляторными органами формируется запрос к ДРУ о предоставлении недостающей информации и устранении недочетов. Неустранение ДРУ замечаний или непредставление в течение отведенного времени ответов на вопросы, возникшие во время проведения экспертизы документов о СФ, является основаниями для отказа в подтверждении регистрации (перерегистрации) ЛП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При подготовке документов о СФ в РД необходимо соблюдать требования Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС (Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 87) и Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения (Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78). Cтруктура МФСФ и КХСФ должна соответствовать требованиям Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС, а содержание — отражать реальную деятельность по фармаконадзору ДРУ. Для того чтобы избежать постоянных обновлений РД, связанных с появлением новой версии МФСФ, заявителю достаточно представить данный документ в первом РД ЛП от данного ДРУ, а в дальнейшем представлять КХСФ как для процедуры регистрации ЛП, так и для процедуры приведения РД ЛП в соответствие с требованиями ЕАЭС.

При внесении изменений в МФСФ и КХСФ в срок, указанный в нормативном документе, следует уведомлять регуляторные органы. Изменения документов о СФ в основном относятся к типу IА_НУ — незначимые изменения, требующие немедленного уведомления в течение 20 рабочих дней с даты реализации. Обновление данных по фармаконадзору требуется не только в случае непосредственного внесения изменений в документы по фармаконадзору, но и в случае, когда в заявлении указаны изменения, которые требуют пересмотра информации в разделах РД по фармаконадзору.

Технические ошибки и представление неактуальной информации в разделах РД ДРУ можно минимизировать, организовав взаимодействие между сотрудниками отдела по фармаконадзору и сотрудниками отдела регистрации, а также обеспечив контролируемый доступ к документам СФ.

Соблюдение порядка представления и соответствия содержания МФСФ и КХСФ требованиям законодательных актов ЕАЭС позволит заявителю осуществлять эффективный фармаконадзор, а также быть готовым к проведению инспекции СФ со стороны регуляторных органов.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Н.Ю. Вельц — идея, планирование, написание и редактирование текста рукописи, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; Е.О. Журавлева и Г.В. Кутехова — написание отдельных разделов, редактирование текста рукописи, формулировка выводов; Н.В. Терешкина — обобщение результатов, формулировка выводов.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Nataliya Yu. Velts conceived the idea, planned the study, drafted and edited the manuscript, and approved the final version for publication. Evgeniya O. Zhuravleva and Galina V. Kutekhova drafted individual sections of the manuscript, edited the manuscript, and formulated the conclusions. Nataliya V. Tereshkina summarised the results and formulated the conclusions.