Влияние потенциально гепатотоксичных препаратов на активность аланиновой трансаминазы у пациентов с COVID-19: исследование «случай–контроль»

ВВЕДЕНИЕ. Повышение активности печеночных ферментов часто встречается у пациентов с COVID-19. Разработка индивидуального подбора лекарственных препаратов с целью снижения риска гепатотоксичности требует изучения роли лекарственной терапии в развитии нарушений функции печени у пациентов с COVID-19.

ЦЕЛЬ. Выявить наличие и степень выраженности связи между повышением активности аланиновой трансаминазы (АЛТ) и применением потенциально гепатотоксичных препаратов у госпитализированных пациентов с COVID-19 для дифференцированного выбора препаратов с учетом меньшего риска гепатотоксичности в практическом здравоохранении.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проанализированы 1296 медицинских карт пациентов, госпитализированных в инфекционный госпиталь Волгоградской области с диагнозом COVID-19 в 2020–2022 гг. Исследование «случай–контроль» выполнено с использованием метода подбора пар пациентов, идентичных по полу, возрасту, степени тяжести и исходу COVID-19. Среди пациентов с исходной активностью АЛТ <1 или 2 верхней границы нормы (ВГН) отбирали тех, у кого на протяжении всей госпитализации наблюдали повышение активности АЛТ ≥2, 3 и 5 ВГН (группы «случай») и пациентов с активностью АЛТ <2 ВГН (группы «контроль»).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Шанс обнаружения приема 3 или более лекарственных средств высокого риска лекарственного повреждения печени (ЛС ВР ЛПП) был значимо выше во всех группах «случай» по сравнению с контролем (отношение шансов (ОШ) 2,38 (1,54–3,67), р<0,001 для ≥3 ЛС ВР ЛПП и повышения активности АЛТ >2 ВГН при исходной <1 ВГН, 195 пар; ОШ 2,59 (1,48–4,53), р<0,001 для ≥3 ЛС ВР ЛПП и повышения активности АЛТ >3 ВГН при исходной <1 ВГН, 115 пар). Прием отдельных ЛС также значимо увеличивал риск повышения активности АЛТ >2 ВГН при исходной <1 ВГН (ремдесивир ОШ 4,38 (2,98–6,42), р<0,001; олокизумаб ОШ 7,83 (3,35–18,32), р<0,001; левилимаб ОШ 3,0 (1,19–7,56), р=0,014) и риск повышения активности АЛТ >3 ВГН при исходной <2 ВГН (ремдесивир ОШ 2,0 (1,21–3,30), р=0,006; олокизумаб ОШ 3,94 (2,35–6,62), р<0,001; левилимаб ОШ 2,67 (1,24–5,74), р=0,009).

ВЫВОДЫ. Выявлена статистически значимая связь между повышением активности АЛТ и применением нескольких гепатотоксичных ЛС у госпитализированных пациентов с COVID-19. Необходимы проведение дальнейших исследований безопасности ЛС, применяемых для лечения COVID-19, и разработка мер по раннему выявлению и профилактике ЛПП.

1. Onakpoya IJ, Heneghan CJ, Aronson JK. Post-marketing withdrawal of 462 medicinal products because of adverse drug reactions: A systematic review of the world literature. BMC Med. 2016;14:10. https://doi.org/10.1186/s12916-016-0553-2

2. De Abajo FJ, Montero D, Madurga M, García Rodríguez LA. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: A population based case-control study. Br J Clin Pharmacol. 2004;58(1):71–80. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2004.02133.x

3. Valenti L, Pelusi S, Bianco C, Ceriotti F, Berzuini A, Iogna Prat L, et al. Definition of healthy ranges for alanine aminotransferase levels: A 2021 update. Hepatol Commun. 2021;5(11):1824–32. https://doi.org/10.1002/hep4.1794

4. Schmilovitz-Weiss H, Gingold-Belfer R, Boltin D, Beloosesky Y, Meyerovitch J, Tor R, et al. Risk of mortality and level of serum alanine aminotransferase among community-dwelling elderly in Israel. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018;30(12):1428–33. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001225

5. Jensen MD, Lauritzen T, Vilstrup H, Jepsen P. Alanine aminotransferase and 20-year risk of major chronic diseases and death in a healthy cohort aged 30 to 49 years. Clin Epidemiol. 2020;12:345–51. https://doi.org/10.2147/CLEP.S241292

6. Danan G, Teschke R. Drug-induced liver injury: Why is the Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) still used 25 years after its launch? Drug Saf. 2018;41;735–43. https://doi.org/10.1007/s40264-018-0654-2

7. Danan G, Teschke R. RUCAM in drug and herb induced liver injury: The update. Int J Mol Sci. 2015;17(1):14. https://doi.org/10.3390/ijms17010014

8. Bessone F, Dirchwolf M, Rodil MA, Razori MV, Roma MG. Review article: Drug-induced liver injury in the context of nonalcoholic fatty liver disease — a physiopathological and clinical integrated view. Aliment Pharmacol Ther. 2018;48(9):892–913. https://doi.org/10.1111/apt.14952

9. Treem WR, Palmer M, Lonjon-Domanec I, Seekins D, Dimick-Santos L, Avigan MI, et al. Consensus guidelines: Best practices for detection, assessment and management of suspected acute drug-induced liver injury during clinical trials in adults with chronic viral hepatitis and adults with cirrhosis secondary to hepatitis B, C and nonalcoholic steatohepatitis. Drug Saf. 2021;44(2):133–65. https://doi.org/10.1007/s40264-020-01014-2

10. Жарова МЕ, Иваников ИО, Григорьева ЮВ, Никонов ЕЛ. Поражение печени у пациентов с COVID-19: клинико-патогенетические особенности и факторы риска. Доказательная гастроэнтерология. 2023;12(3):51–62. https://doi.org/10.17116/dokgastro20231203151

11. Петров ВИ, Пономарева АВ, Ивахненко ИВ, Разваляева ОВ, Мешрки БА, Стаценко ВИ. Этиопатогенетические аспекты повреждения печени у пациентов с COVID-19. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2020;17(4):9–15. https://doi.org/10.19163/1994-9480-2020-4(76)-9-15

12. Papagiouvanni I, Kotoulas SC, Pataka A, Spyratos DG, Porpodis K, Boutou AK, et al. COVID-19 and liver injury: an ongoing challenge. World J Gastroenterol. 2023;29(2):257–71. https://doi.org/10.3748/wjg.v29.i2.257

13. Li P, Liu Y, Cheng Z, Yu X, Li Y. COVID-19-associated liver injury: Clinical characteristics, pathophysiological mechanisms and treatment management. Biomed Pharmacother. 2022;154:113568. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.113568

14. Teschke R, Méndez-Sánchez N, Eickhoff A. Liver injury in COVID-19 patients with drugs as causatives: A systematic review of 996 DILI cases published 2020/2021 based on RUCAM as causality assessment method. Int J Mol Sci. 2022;23(9):4828. https://doi.org/10.3390/ijms23094828

15. Muhović D, Bojović J, Bulatović A, Vukčević B, Ratković M, Lazović R, et al. First case of drug-induced liver injury associated with the use of tocilizumab in a patient with COVID-19. Liver Int. 2020;40(8):1901–5. https://doi.org/10.1111/liv.14516

16. Петров ВИ, Рязанова АЮ, Привальцева НС, Некрасов ДА. Полипрагмазия при лечении стационарных больных с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Фармация и фармакология. 2022;10(3):267–77. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-3-267-277

17. Гржибовский АМ, Иванов СВ, Горбатова МА. Исследования типа «случай-контроль» в здравоохранении. Наука и здравоохранение. 2015;(4):5–17. EDN: VCFVUZ