Нежелательные реакции при терапии внутривенными иммуноглобулинами: анализ данных российской национальной базы фармаконадзора

ВВЕДЕНИЕ

Инфузионная терапия иммуноглобулинами (внутривенная иммуноглобулиновая терапия, ВВИГ) имеет историю, уходящую в 1940-е годы. Первый препарат ВВИГ был разработан в 1944 г. доктором E.J. Cohn, который использовал метод фракционирования холодным этанолом для выделения иммуноглобулинов из плазмы человека [1]. Первоначально иммуноглобулин использовался для лечения первичных иммунодефицитных заболеваний, таких как агаммаглобулинемия. Первое сообщение о применении иммуноглобулина было опубликовано O.C. Bruton (1952). Описан клинический случай болезни 8-летнего мальчика с рецидивирующим пневмококковым сепсисом и отсутствием гамма-глобулина при содержании остальных сывороточных белков. При клиническом обследовании не было обнаружено иных отклонений от нормы. При этом у пациента не наблюдалась выработка антител к пневмококку с четырьмя использованными антигенными веществами [2]. Успешное применение иммуноглобулинов дало импульс для широкого применения этого метода лечения по всему миру [3].

В настоящее время иммуноглобулин человека нормальный (ИГЧН) применяют в качестве заместительной терапии при первичных иммунодефицитах с нарушением продукции антител (агаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит)¹, вторичных иммунодефицитах в качестве иммуномодулирующего средства и для специфической профилактики определенных бактериальных и вирусных инфекций², при аутоиммунных (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Кавасаки), воспалительных (хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, мультифокальная моторная нейропатия), неврологических (синдром Гийена–Барре, миастения) и дерматологических (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона) нарушениях [4]. Лекарственные средства этой группы входят в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения, утвержденный распоряжением Правительства Российской Федерации от 12.10.2019 № 2406-р.

ИГЧН — группа иммунобиологических лекарственных препаратов, основным действующим веществом которых является концентрированная иммунологически активная фракция иммуноглобулинов G, выделенная из пула плазмы не менее чем от 1000 здоровых доноров³. Объединение материала от разных доноров приводит к тому, что в готовых лекарственных формах присутствуют не только антитела к антигенам широкого спектра возбудителей бактериальных и вирусных инфекций и/или их токсинов, но и примеси физиологических или приобретенных донором субстанций белковых и небелковых составляющих плазмы крови человека, таких как фракция иммуноглобулина А, компоненты системы комплимента, гемагглютинирующие антитела (анти-А и анти-В гемагглютинины, анти-D, анти-Kell антитела), пирогенные вещества эндогенной природы, бактериальные эндотоксины [5], что повышает вероятность развития нежелательных реакций (НР) при применении ИГЧН.

Внутривенное введение препаратов ИГЧН впервые в клинической практике было осуществлено в 1962 г. [6]. Использование первых препаратов ИГЧН для внутривенного введения очень часто сопровождалось развитием серьезных НР из-за низкой степени очистки и присутствия иммуноглобулина класса А (IgA) в количествах, вызывающих анафилактические реакции [7].

В свете Поручения Президента Российской Федерации от 31.08.2014 № Пр-2070 и от 07.02.2016 № Пр-226 о создании современных производственных мощностей по выпуску российских препаратов крови для гарантии национальной безопасности были усилены меры по обеспечению качества, эффективности и безопасности ИГЧН. В настоящее время для получения иммуноглобулинов в промышленных масштабах применяется усовершенствованный метод Кона, используется разделение белков плазмы с помощью различных веществ (полиэтиленгликоль, каприлат натрия или каприловая кислота), а также различных видов хроматографии и нанофильтрации. Для обеспечения вирусной безопасности вводят дополнительные стадии инактивации вирусов (пастеризация, инкубация при низком значении рН, обработка сольвент-детергентом, β-пропиолактоном) [8].

Большинство современных ВВИГ хорошо переносятся пациентами, но в некоторых случаях могут вызывать развитие НР [9–13]:

• легкие реакции: головная боль, усталость, тошнота, рвота, лихорадка, озноб;
• умеренные реакции: гипертония, тахикардия, приливы, крапивница;
• тяжелые реакции: анафилаксия, асептический менингит, тромбоз, гемолиз.

Риск возникновения побочных эффектов может увеличиваться под влиянием нескольких факторов, в том числе:

• концентрация и состав иммуноглобулинов в препарате ВВИГ;
• высокая скорость инфузии;
• факторы, связанные с пациентом: сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность и др.), ожирение, возраст старше 65 лет;
• факторы, связанные с препаратом: процессы производства, транспортировки, хранения и обращения с препаратами ВВИГ.

Частота развития НР при применении ВВИГ по данным литературы варьирует от 1 до 81% (в среднем 20%), большинство НР являются легкими и преходящими⁴ [14–16].

Анализ и систематизация данных об осложнениях, возникающих на фоне терапии иммунобиологическими лекарственными препаратами, будут способствовать накоплению данных об их индивидуальных и групповых нежелательных эффектах и выработке мер по их предотвращению.

Цель работы — систематизация и комплексная оценка информации в инструкциях по медицинскому применению и данных российской национальной базы фармаконадзора о возможных нежелательных реакциях при применении внутривенных препаратов иммуноглобулинов, держателем регистрационных удостоверений которых являются российские компании.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В рамках исследования проанализирована информация, содержащаяся в инструкциях по медицинскому применению всех ВВИГ, включенных в Государственный реестр лекарственных препаратов⁵, о возможных НР при их использовании.

Также проведен ретроспективный анализ спонтанных сообщений, поступивших в период с 01.01.2020 по 30.08.2024 в российскую национальную базу данных «ФАРМАКОНАДЗОР/МОНИТОРИНГ КИ ЛС» Автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора, в которых содержалась информация о развитии НР при введении ВВИГ, произведенных в России и за рубежом. В анализ включали сообщения о случаях развития НР после применения ВВИГ, держателем регистрационных удостоверений которых являются российские компании, с подтвержденной экспертами федерального государственного бюджетного учреждения «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» Росздравнадзора причинно-следственной связью «НР — лекарственный препарат». Оценка степени достоверности причинно-следственной связи «НР — лекарственный препарат» в задачи данного исследования не входила.

Информацию спонтанных сообщений анализировали по следующим критериям: производитель лекарственного препарата; субъект, из которого поступило сообщение; показания к применению; серьезность, клинические проявления и исход НР.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2019. Описательная статистика была выполнена для всех анализируемых показателей; качественные переменные описаны абсолютными (n) и относительными (%) величинами.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время в Российской Федерации на основе ИГЧН (МНН: иммуноглобулин человека нормальный) зарегистрировано 20 лекарственных препаратов для внутривенного введения, из них 9 российского и 11 зарубежного производства. Зарегистрированные ВВИГ представлены в трех лекарственных формах: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, раствор для инфузий и раствор для внутривенного введения.

В разделе «Побочное действие» инструкций по медицинскому применению препаратов ИГЧН для внутривенного введения, разрешенных к применению в Российской Федерации, информация о НР классифицирована в соответствии с поражением органов и систем органов в терминах медицинского словаря для регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA). Частота развития представлена в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи) (табл. 1).

Анализ инструкций по медицинскому применению ВВИГ показал, что наиболее часто при применении всех препаратов этой группы могут возникать нарушения со стороны иммунной системы (гиперчувствительность), нервной системы (головная боль — очень часто, головокружение — часто), со стороны сосудов (артериальная гипертензия, покраснение, приливы), желудочные-кишечные нарушения (тошнота, рвота, диарея, боль в эпигастрии), нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (крапивница, высыпания, зуд, покраснение, шелушение кожи), общие нарушения и реакции в месте введения (боль, лихорадка, гриппоподобное заболевание, чувство стеснения в горле), отклонения данных лабораторных и инструментальных исследований (снижение гемоглобина, положительная прямая проба Кумбса, увеличение активности печеночных ферментов, увеличение активности лактатдегидрогеназы). К нечастым нарушениям относятся сонливость, тремор, ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбоэмболические осложнения, васкулиты (в том числе асептический васкулит), анафилактический шок, анизоцитоз, протеинурия, повышение уровня креатинина крови.

В базу данных «ФАРМАКОНАДЗОР/МОНИТОРИНГ КИ ЛС» АИС Росздравнадзора с 01.01.2020 по 30.08.2024 поступило 863 сообщения о случаях развития серьезных НР на фоне введения ВВИГ (в том числе и о неэффективности лекарственного препарата), из них в 317 (36,4%) сообщениях указано, что НР зафиксированы на территории Российской Федерации. В 133 (15,4%) случаях НР возникли после применения ВВИГ, держателем регистрационных удостоверений которых являются российские компании.

Дальнейшему анализу были подвергнуты сообщения, касающиеся лекарственного препарата, держателем регистрационных удостоверений которых являются российские компании: в 133 сообщениях было выявлено 249 клинических проявлений, которые были отнесены в последующем к 74 НР. Наиболее часто были зарегистрированы такие НР, как: гипертермия — 41 (16,5%) случай, головная боль — 14 (5,6%), крапивница — 14 (5,6%), неэффективность — 14 (5,6%), рвота — 11 (4,4%). Все выявленные в базе данных «ФАРМАКОНАДЗОР/МОНИТОРИНГ КИ ЛС» АИС Росздравнадзора НР являются предвиденными и представлены в инструкции по медицинскому применению препаратов данной группы.

Все проанализированные НР отнесены к категории «клиническое значимое событие, определяющее течение и исход заболевания», при этом у большинства пациентов — 68 (51%) случаев — в динамике было отмечено улучшение состояния (рис. 1).

Выявлено, что в 40 (30%) случаях ВВИГ применялись не по показаниям, утвержденным в инструкции по медицинскому применению (off-label), либо сообщения не содержали информацию о диагнозе пациента и показаниях для назначения инфузионной терапии ИГЧН. Эти данные также совпадают с данными литературы: ИГЧН применяют off-label примерно в 33% случаев при более чем 50 заболеваниях⁶ [10].

Применение ВВИГ off-label, особенно при неврологических заболеваниях, является в настоящее время серьезной проблемой. Показания к применению зарегистрированных в Российской Федерации ВВИГ в неврологии ограничены синдромом Гийена–Барре, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией и мультифокальной моторной невропатией⁷. Несмотря на то что при некоторых редких неврологических расстройствах использование ВВИГ является оптимальным с позиций безопасности и эффективности [17, 18] и эти препараты включены в стандарты оказания медицинской помощи при хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии⁸, миастении гравис⁹, остром диссеминированном энцефаломиелите¹⁰, существует принципиальная проблема в виде отсутствия указания о возможности их назначения в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. В международной практике препараты ИГЧН широко применяют для терапии миастенического криза, идиопатических воспалительных миопатий, синдрома ригидного человека, демиелинизирующей полинейропатии, ассоциированной с моноклональной гаммапатией неясного значения, некоторых форм эпилепсии, активного рассеянного склероза у женщин в период беременности [19–27]. Таким образом, целесообразным является проведение дополнительных исследований с целью оценки эффективности и безопасности применения ВВИГ при ряде нозологий.

Контроль качества ВВИГ является одним из наиболее действенных способов минимизации рисков возникновения НР [28]. В последнее десятилетие были проведены исследования по обеспечению качества отечественных препаратов крови, на основании которых были разработаны и включены в Государственную фармакопею Российской Федерации требования к качеству препаратов группы иммуноглобулинов человека¹¹. Для оценки состава и содержания биологических примесей в нормативную документацию ВВИГ введены показатели специфической безопасности, количественно и качественно регламентирующие содержание в готовой лекарственной форме анти-А, анти-В гемагглютининов, анти-D антител, уровня содержания IgA, активности комплемента, унифицированы методики их оценки. Разработаны и внедрены в практическую деятельность стандартные образцы для оценки специфической безопасности препаратов иммуноглобулинов человека, гармонизированы с международными требованиями национальные стандарты качества по методам контроля¹² [29].

Для снижения риска развития НР при применении ВВИГ следует использовать препараты в соответствии с инструкциями по медицинскому применению и действующими клиническими рекомендациями по лечению различных нозологий: соблюдать рекомендованную дозу, объем, скорость проведения инфузии, временные рамки введения, а также учитывать возможные межлекарственные взаимодействия [30]. Необходимо также соблюдать стандартные процедуры проведения инфузионной терапии ВВИГ, включающие сбор анамнеза для выбора препарата, установление начальной дозы и скорости введения, при необходимости — выбор метода премедикации (глюкокортикоиды, антигистаминные препараты) [31]. Для всех пациентов, получающих внутривенно иммуноглобулины, необходимо проводить адекватную гидратацию перед началом инфузии, осуществлять контроль диуреза, контроль креатинина в плазме, исключить применение «петлевых» диуретиков. Во время введения ВВИГ следует тщательно контролировать состояние пациента, и наблюдение должно продолжаться в течение 1 ч после введения. Помещения, где вводят ВВИГ, должны быть обеспечены средствами противошоковой терапии¹³.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано 20 препаратов ИГЧН для внутривенного введения. Результаты анализа информации спонтанных сообщений показали, что при применении ВВИГ, держателями регистрационных удостоверений которых являются российские компании, наиболее распространены такие НР, как гипертермия — 41 (16,5%) случай, головная боль — 14 (5,6%), крапивница — 14 (5,6%), неэффективность — 14 (5,6%). В большинстве случаев ВВИГ применялись по показаниям, утвержденным в инструкции по медицинскому применению. В международной медицинской практике область применения этих препаратов значительно шире, они включены в клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи при ряде заболеваний, но в инструкциях по медицинскому применению препаратов необходимые указания отсутствуют. Полученные данные подтверждают целесообразность проведения дополнительных исследований для оценки эффективности и безопасности препаратов ИГЧН для внутривенного введения.

Профиль безопасности ВВИГ продолжает дополняться информацией, полученной в пострегистрационных исследованиях. Снижение риска возникновения НР может быть достигнуто реализацией комплексного подхода, объединяющего меры, направленные на обеспечение качества ИГЧН (такие как разработка высокотехнологичных препаратов и методов оценки их качества), и меры, обеспечивающие надлежащее применение ВВИГ (в частности, внедрение стандартных процедур проведения инфузионной терапии).