Тромбоцитопения как побочный эффект гепаринотерапии и вакцинации против COVID-19: обзор

ВВЕДЕНИЕ

С начала пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 прошло 4 года, но случаи инфицирования вирусом SARS-CoV-2 встречаются до сих пор, хотя тяжесть проявлений инфекции существенно снизилась [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с января 2020 по март 2024 г. зафиксировано около 775 млн подтвержденных случаев COVID-19, из них порядка 7 млн — с летальным исходом¹. В Российской Федерации за период пандемии было выявлено 24 млн случаев COVID-19, из них с летальным исходом 402 тыс².

Одной из основных причин смертности при COVID-19 являются тромботические осложнения, в частности тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии [2]. Для минимизации развития данных осложнений и, как следствие, смертности, рекомендуется использовать антикоагулянтные препараты, отдавая предпочтение прямым антикоагулянтам (в первую очередь гепарину)³. Частое использование гепарина, как низкомолекулярного, так и нефракционированного, для профилактики и лечения тромбозов, вызванных COVID-19, означает, что у этой популяции пациентов требуется проявлять настороженность в отношении возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), которая считается одной из наиболее значимых нежелательных реакций при применении гепарина [3]. При несвоевременной диагностике и отсутствии лечения ГИТ у 30–75% пациентов с этим осложнением развивается тромбоз. В частности, это происходит примерно у 3% пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ) в среднем в течение 2 недель [4]. Внутрибольничная смертность пациентов с ГИТ в 4 раза выше, чем пациентов, у которых диагностированы другие причины тромбоцитопении, средний срок госпитализации в 3 раза больше, а стоимость госпитализации в 4 раза выше [5]. Смертность при ГИТ составляет около 20%, а в 10% случаев требуется ампутация нижних конечностей [2][6].

Пандемия подтвердила важность вакцинации, так как именно с помощью вакцин возможно снижение массового и неконтролируемого распространения инфекций, а также облегчение тяжести заболевания. Однако наряду со значимым положительным эффектом существуют риски. Например, было выявлено новое потенциально опасное, хотя и редкое, нежелательное явление, развивающееся после введения аденовирусных вакцин, — вакцино-индуцированная иммунная тромботическая тромбоцитопения (ВИТТ). В Европе после начала массовой вакцинации стали появляться сообщения о редких случаях тяжелых тромбозов атипичных локализаций, а также о других тяжелых иммунных реакциях (иммунная тромбоцитопения и тромботическая микроангиопатия), связанных с применением векторных вакцин ChAdOx1-S (AstraZeneca) и Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson Innovative Medicine) [7]. Международные сообщества медицинских специалистов по вакцинопрофилактике в апреле 2021 г. выпустили рекомендации по диагностике и лечению пациентов с ВИТТ с целью повышения осведомленности врачей об особенностях данного осложнения⁴.

Тромбоцитопения может быть осложнением гепаринотерапии, применяемой при COVID-19 (ГИТ), и вакцинации против COVID-19 (ВИТТ). Таким образом, повышение уровня знаний о ГИТ и ВИТТ является крайне важным для практического здравоохранения с целью своевременной и корректной диагностики, подбора правильной терапии, оценки возможных факторов риска возникновения и неблагоприятных исходов данных состояний.

Цель работы — провести сравнительный анализ распространенности, патогенетических механизмов развития, особенностей проявления и лечения ГИТ и ВИТТ с целью выявления общих черт и различий этих нежелательных реакций, а также для оптимизации и выбора наиболее эффективной терапевтической стратегии для каждой из них в клинической практике.

Поиск информации осуществляли в библиографических базах данных PubMed, Lens.org, eLIBRARY.RU по следующим ключевым словам и их комбинациям: «гепарин-индуцированная тромбоцитопения» / «heparin-induced thrombocytopenia», «вакцино-индуцированная тромботическая тромбоцитопения» / «vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia», «COVID-19», «вакцинация» / «vaccination», «нежелательные реакции» / «adverse drug reactions». В анализ были включены полнотекстовые статьи на русском и английском языках следующих типов: систематические обзоры, метаанализы, клинические исследования, обзорные статьи, клинические случаи, опубликованные с 1992 по март 2024 г. Повторяющиеся статьи из обзора исключали. В статье проанализирована доступная информация о развитии ВИТТ при применении зарубежных векторных вакцин против COVID-19: ChAdOx1-S (AstraZeneca) и Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson Innovative Medicine).

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Распространенность

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

ГИТ развивается примерно у 0,1–5% пациентов, получающих гепарин в терапевтических дозах. Чаще встречается у пациентов старше 50 лет, причем с каждым годом жизни риск ее развития увеличивается. Данные о зависимости распространенности ГИТ от пола неоднозначны. В одних источниках утверждается, что это осложнение чаще встречается у мужчин [2], в других — у женщин [8][9], причем у тех, кто находился на искусственном кровообращении, гемодиализе или подвергался хирургическим вмешательствам на сердечно-сосудистой системе [8–11]. В целом пациенты, перенесшие операции на сердечно-сосудистой системе, относятся к группе риска возникновения ГИТ, так как получают гепарин для профилактики тромботических осложнений. Так, по опубликованным данным частота ГИТ у взрослых, перенесших аортокоронарное шунтирование или операцию на клапанах сердца с использованием искусственного кровообращения и получавших интраоперационную и послеоперационную тромбопрофилактику НФГ, составляет порядка 1–2% [12]. Значительно реже ГИТ, в том числе осложненная тромбозом глубоких вен, встречается при применении низкомолекулярного гепарина (НМГ). Аналогичным образом риск ГИТ у пациентов, перенесших серьезные хирургические вмешательства, ниже при лечении НМГ по сравнению с НФГ, у пациентов с травматическими повреждениями, такими как переломы позвоночника, таза или нижних конечностей, он составляет около 0,36% [13][14]. При COVID-19 частота ГИТ 0,8–2,2%, более высокая вероятность ее развития наблюдается у пациентов в критическом состоянии и у госпитализированных пациентов, получавших терапевтические, а не профилактические дозы гепарина [15]. В педиатрической практике случаи ГИТ встречаются реже, это может быть связано с исходно более низким риском тромбозов у детей, а также с тем, что терапию гепарином получает меньшее число детей, чем взрослых. Сообщается, что в отделениях интенсивной терапии встречаемость ГИТ составляет 1,5% в неонатальном отделении и 2,3% в педиатрическом [16].

Вакцино-индуцированная иммунная тромботическая тромбоцитопения

В отношении эпидемиологии ВИТТ трудно дать определенную информацию, так как в связи с новизной этой патологии научные данные постоянно обновляются. Информация о частоте развития ВИТТ варьирует еще по двум ключевым причинам: точность установления случаев, то есть количество зарегистрированных случаев ВИТТ, и точность оценки численности вакцинированного населения (количество людей, подвергающихся риску в силу получения дозы вакцины за 5–30 сут до ее выявления). Количество зарегистрированных случаев может быть неточным, если ВИТТ не диагностирована, что может произойти, если случаи пропущены или они не подтверждены (например, из-за недоступности тестирования на антитела к тромбоцитарному фактору 4 (PF4)). Эту неточность можно снизить, если для регистрации случаев используется активный проспективный фармаконадзор. При продолжающейся вакцинации может быть неверно оценена численность вакцинированного населения. Снизить эту неточность можно, если приостановить вакцинацию вызывающей беспокойство вакциной, что позволяет точно оценить, кто ее получил [17].

Страны с более высоким качеством данных, как правило, демонстрируют более высокие показатели риска ВИТТ [17]. Так, в Норвегии и Австралии риск возникновения ВИТТ варьирует от 1 случая на 26 500 введенных первых доз ChAdOx1-S/nCoV-19 до 1 случая на 127 300 соответственно. Данные Великобритании показывают, что риск ВИТТ после введения второй дозы данной вакцины, вероятно, ниже, чем после первой [18]. В отчете Консультативного комитета США по практике иммунизации (Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP) указано, что частота возникновения ВИТТ после Ad26.COV2.S составила 1 случай на 263 000 введенных доз. Однако оценить эту частоту в полной мере не представляется возможным, так как большинством пациентов, у которых наблюдались поствакцинальные тромбозы и тромбоцитопения, были женщины моложе 55 лет (медиана возраста 46 лет), при этом некоторые из них принимали оральные контрацептивы или получали заместительную терапию эстрогенами, которые могли стать причиной тромбозов [19]. Также отметим, что частота возникновения ВИTT в 3–10 раз выше после вакцинации ChAdOx1-S/nCoV-19 по сравнению с Ad26.COV2.S [17].

Патогенез гепарин-индуцированной тромбоцитопении и вакцино-индуцированной тромботической тромбоцитопении

Патофизиология ВИТТ, связанной с введением аденовирусных вакцин против COVID-19, сходна с каскадом реакций, протекающих при развитии ГИТ [20][21]. По механизму возникновения ГИТ подразделяют на 2 типа. ГИТ 1-го типа является неиммунологической и зависит, по-видимому, от эффекта гепарина, способствующего агрегации тромбоцитов [22]. Тромбоцитопения этого типа обычно умеренная, развивается в течение первых 2–4 сут после начала применения гепарина, для нее не характерны тромбозы, а лечение заключается в отмене препарата. Однако ряд исследователей утверждает, что ГИТ 1-го типа может проходить даже без прекращения терапии гепарином. ГИТ 2-го типа имеет иммунный механизм развития, характеризуется высокой тромбоцитопенией, возникает обычно через 4–10 сут после применения гепариноидов [2]. Частота тромбозов при этом составляет 20–64% [23]. В качестве терапии рассматривается отмена гепарина с последующим назначением фондапаринукса натрия, альтернативных негепариновых антикоагулянтов (пероральные антикоагулянты (ПОАК), прямые ингибиторы тромбина).

Принято считать, что ГИТ 2-го типа — это состояние, вызываемое антителами IgG, которые распознают комплексы PF4 и полианионов, таких как гепарин [24]. PF4 является хемокином, высвобождаемым из α-гранул тромбоцитов. Зрелый PF4 представляет собой белок, состоящий из 70 аминокислот, с молекулярной массой 7,8 кДа. Его основная физиологическая функция — способствование свертыванию крови. Иммунный комплекс, состоящий из IgG, PF4 и гепарина, связывается с рецепторами FcγRIIa циркулирующих тромбоцитов, моноцитов и нейтрофилов [25]. При связывании комплекса с тромбоцитами происходит их активация посредством внутриклеточной передачи сигналов с участием тирозинкиназы селезенки и высвобождения микрочастиц прокоагулянта [8], а результатом связывания с моноцитами является образование тканевого фактора и медиаторов воспаления [25]. Активированные нейтрофилы высвобождают нейтрофильные внеклеточные ловушки, которые, как следствие, активируют протромбин и приводят к тромбозу [26]. Помимо моноцитов, тромбоцитов и нейтрофилов в патогенезе ГИТ также участвует и эндотелий сосудов. Повреждение эндотелиальных клеток приводит к увеличению синтеза тромбина, что, в свою очередь, формирует характерную для заболевания картину.

В 2008 г. T.Е. Warkentin и соавт. описали феномен спонтанной тромбоцитопении, при которой у пациентов, ранее не получавших гепарин, наблюдались клинические симптомы и лабораторные признаки, характерные для ГИТ [27]. Развитие ГИТ возможно также в ответ на контакт с вирусами, бактериями или нуклеиновыми кислотами [27][28]. Такая тромбоцитопения является аутоиммунной, возникает при наличии антител, которые активируют PF4 и не зависят от гепарина.

Вероятнее всего, ВИТТ может являться одним из вариантов аутоиммунной ГИТ. Хотя механизм развития ВИТТ не изучен в полной мере, ряд авторов утверждает, что возможным источником полианиона, запускающего иммунную систему, может быть ДНК из аденовирусного вектора и другие компоненты вакцины, включая белок гексон, а также ДНК из внеклеточных ловушек нейтрофилов [29].

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения и COVID-19

После начала пандемии COVID-19 было выявлено, что аномальные параметры свертывания крови, преимущественно повышение уровня D-димера, являются характерными особенностями пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [30][31]. Эти параметры были связаны с плохими исходами, что позволило предположить, что гиперкоагуляция может играть роль в патогенезе заболевания и увеличивать риск венозных и артериальных тромбозов [15]. A. Iwasaki и соавт. установили, что SARS-CoV-2 за счет активации клеток-хозяев через рецепторы FcγIIa может вызывать дисфункцию иммунной системы через усиление антителообразования. ГИТ также является осложнением с нарушенной функцией гемостаза [32]. Частота развития ГИТ при COVID-19 составляет от 0,8 до 2,2% в зависимости от степени тяжести течения инфекции, а у пациентов в критическом состоянии наблюдается тенденция к смертельным исходам [33].

Известно, что ГИТ развивается при применении как НФГ, так и НМГ, использование которых широко распространено при COVID-19, однако, как упоминалось ранее, возможен феномен инфекционно-зависимой тромбоцитопении, клинически напоминающей ГИТ. Инфекционно-зависимая тромбоцитопения имеет другой иммунологический профиль, она может быть результатом воздействия как самого вируса SARS-CoV-2, так и вторичной бактериальной инфекции, такой как PF4-конъюгированный Staphylococcus aureus или Escherichia coli, либо же возникнуть в результате тяжелого повреждения тканей. Активация тромбоцитов в этом случае не является гепарин-зависимой [34]. Данная активация приводит к повышенному высвобождению PF4, образованию иммунных комплексов, что, в свою очередь, ведет к более высокой распространенности ГИТ у инфицированных пациентов. Однако в редких случаях антитела к комплексу PF4-гепарин могут встречаться и у здоровых людей. Это может вызвать сложности в диагностике заболевания методом иммуноферментного анализа, поскольку он выявляет все антитела к комплексу PF4-гепарин, включая непатогенные, а это может увеличить вероятность получения ложноположительных результатов [35].

Локализация тромбозов

Наиболее часто при ГИТ тромботические осложнения возникают в венозной системе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), однако артериальные тромбозы (окклюзия артерий конечностей, инфаркт миокарда, инсульт) также встречаются [36, 37]. Частота венозных тромбозов преобладает в соотношении 4 : 1 над артериальными. В отличие от ГИТ для ВИТТ характерны тромбозы атипичной локализации, например синусов головного мозга, висцеральных вен. Так, K. Suto и соавт. [38] представили случай тромбоза верхней брыжеечной вены, развившегося после введения мРНК-вакцины mRNA1273 (Moderna), однако нельзя точно сказать, является ли этот случай истинной ВИТТ. N. Cliff-Patel и соавт. [39] сообщили о двух случаях тромбоза почечных вен после применения вакцины ChAdOx1-S/nCoV-19. Случаи венозного тромбоза в более типичных местах и редко встречающегося артериального тромбоза также описаны в научной литературе [32–37].

Лечение гепарин-индуцированной и вакцино-индуцированной иммунной тромботической тромбоцитопении

В связи со схожестью патогенеза и клинических проявлений ГИТ 2-го типа и ВИТТ для их лечения можно использовать следующие группы препаратов: НМГ, фондапаринукс натрия, негепариновые антикоагулянты (ПОАК, прямые ингибиторы тромбина), иммуноглобулины.

Низкомолекулярные гепарины

Данная группа включает в себя несколько препаратов: далтепарин натрия, эноксапарин натрия, надропарин кальция. В 1982 г. был выпущен первый препарат этой группы — надропарин кальция, затем были созданы далтепарин натрия и эноксапарин натрия. НМГ производится путем контролируемой химической или ферментативной деполимеризации НФГ, которые извлекаются из тканей животных. Во многих случаях НМГ применяется значительно чаще, чем НФГ, и в настоящее время составляет более 60% рынка гепарина [40]. НМГ по сравнению с НФГ обладает более высоким соотношением анти-Ха/анти-IIa, которое обычно составляет от 2,0 до 4,0 в зависимости от сочетания длины цепей и молекулярной массы активной субстанции отдельных препаратов. Эти биохимические различия влияют на неспецифическое связывание НМГ с белками организма и поверхностями клеток. В свою очередь, это влияет и на фармакокинетику — биодоступность и период полувыведения НМГ из плазмы крови [41].

Несмотря на то что НМГ применяется как замена НФГ при развитии ГИТ, этот серьезный побочный эффект возможен и при введении НМГ. Так, ряд авторов утверждает, что риск ГИТ хотя и значительно снижается при применении НМГ, но не исключен полностью [39][41]. Таким образом, НМГ можно рассматривать как лечение ГИТ только в случае отсутствия более безопасных альтернатив. ВОЗ при лечении ВИТТ рекомендует использовать гепарины только в тех случаях, когда недоступны фондапаринукс натрия или негепариновые антикоагулянты (ПОАК, прямые ингибиторы тромбина).

Фондапаринукс натрия

Синтетический пентасахарид, действие которого осуществляется за счет селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III (ATIII). Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты. Период полувыведения фондапаринукса натрия составляет около 17 ч, поэтому он вводится 1 раз в сутки. Препарат можно вводить подкожно, и он не требует интенсивного лабораторного контроля коагуляции. ГИТ не является показанием, указанным в инструкции по медицинскому применению фондапаринукса натрия, однако Американское общество гематологов (American Society of Hematology, ASH) рекомендует использовать данный препарат в том числе и для лечения ГИТ [42].

H. Nilius и соавт. утверждают, что фондапаринукс натрия наравне с пероральными антикоагулянтами является допустимой альтернативой традиционным антикоагулянтам для лечения острой ГИТ в клинической практике [43]. Систематический обзор, проведенный L.A. Linkins и соавт., также подтвердил, что применение фондапаринукса натрия для лечения ГИТ безопасно и эффективно, даже несмотря на отсутствие рандомизированных исследований [44]. Однако считается, что его следует с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью, но вместе с тем имеются данные о его успешном применении и в этой группе пациентов [45][46]. Также описываются случаи ГИТ, связанные с применением фондапаринукса, и, хотя риск такого осложнения низок, все же требуется его осторожное использование при лечении ГИТ [46].

Негепариновые антикоагулянты

Пероральные антикоагулянты. Препараты, эффект которых не связан с действием на антитромбин III (АТIII), являются прямыми ингибиторами Xa (ксабаны) и IIa (гатраны) факторов свертывания крови. У ксабанов соотношение Ха : IIа равно 1,0 : 0, а у гатранов — 0 : 1,0 [47].

Ксабаны активно применяются в клинической практике, в России ривароксабан включен в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Гатраны присутствуют в российских клинических рекомендациях по лечению тромбозов и эмболий различных локализаций [48]. ПОАК имеют ряд преимуществ по сравнению с антикоагулянтами, вводимыми парентерально. Во-первых, ПОАК при ГИТ обеспечивают быстрое начало действия (среднее время достижения максимальной концентрации составляет около 1,5–2 ч), а также не обладают перекрестной реакцией против комплекса PF4–гепарин. Во-вторых, парентеральное введение требует специализированного лабораторного мониторинга, венозного доступа и целесообразно только в ситуациях, требующих использования молекул с коротким периодом полувыведения, например у пациентов с высоким риском кровотечения или которым должно быть проведено хирургическое вмешательство [49–54].

Ривароксабан. Является наиболее изученным ПОАК, применяемым при ГИТ. Препарат обладает высокой биодоступностью (80–100%), период полувыведения составляет от 5 до 13 ч в зависимости от возраста пациента. В 2016 г. группа канадских ученых в ходе многоцентрового одногруппового проспективного когортного исследования с участием 22 пациентов с подозреваемой или подтвержденной ГИТ оценивала эффективность и безопасность применения ривароксабана. Симптоматический рецидив венозной тромбоэмболии через 30 сут произошел у одного ГИТ-положительного пациента, а другому пациенту с ГИТ потребовалась ампутация конечности, несмотря на восстановление количества тромбоцитов. У 9 из 10 ГИТ-положительных пациентов было достигнуто восстановление количества тромбоцитов. Таким образом, эффективность и приемлемая безопасность применения ривароксабана при ГИТ в этом исследовании была подтверждена, однако из-за небольшого количества участников этот вопрос требует более углубленного изучения [49]. В ретроспективном исследовании M. Farasatinasab и соавт. было выявлено, что после терапии ривароксабаном количество тромбоцитов нормализовалось у всех 42 пациентов, и только у одного развился новый тромбоз. Геморрагических явлений у пациентов не было. Летальный исход был зафиксирован у 12 (28,6%) пациентов, однако причина смерти не была связана с тромбозом, кровотечением или побочными эффектами ривароксабана [50].

Дабигатрана этексилат. Основываясь на данных об успешном применении дабигатрана этексилата [52], препарат можно считать безопасным и эффективным средством лечения ГИТ, особенно в развивающихся странах, где могут возникнуть проблемы из-за высокой стоимости и низкой доступности других препаратов, рекомендуемых для лечения этого осложнения гепаринотерапии [52].

Терапия с помощью парентеральных негепариновых антикоагулянтов (прямые ингибиторы тромбина) у пациентов с ВИТТ в большинстве случаев считается предпочтительным методом лечения при тромбозе, тромбоцитопении и высоком риске кровотечения в сравнении с использованием ПОАК. В настоящее время отсутствуют результаты масштабных клинических исследований по применению ПОАК для лечения тромбоза церебральных венозных синусов, особенно на стационарном этапе лечения. В то же время имеется согласованное мнение экспертов о возможности перевода пациентов с парентеральных негепариновых антикоагулянтов (прямые ингибиторы тромбина) на ПОАК в подострой и хронической фазе заболевания [49–55].

Прямые ингибиторы тромбина

Аргатробан*⁵. Препарат не зарегистрирован в Российской Федерации, но имеет одобрение регуляторных органов для лечения ГИТ в США и Европе. Назначается внутривенно пациентам с ГИТ в критическом состоянии и с высоким риском кровотечения или с высокой потребностью в неотложных оперативных вмешательствах. Однако из-за ограниченности показаний к применению аргатробан* нечасто используется врачами, что усложняет возможности его дозирования и мониторинга. В некоторых случаях даже надлежащий мониторинг аргатробана* может привести к неэффективности лечения из-за неправильной интерпретации результатов активного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), что, соответственно, приводит к неточной корректировке дозирования [56–58]. Однако в метаанализе байесовской сети, проведенном G. Colarossi и соавт., при применении аргатробана* были продемонстрированы самое короткое время госпитализации и самая низкая частота кровотечений, тромбоэмболий и смертности по сравнению с синтетическими аналогами гирудина (бивалирудин, лепирудин*, дезирудин*) и данапароидом* [56]. Препарат также продемонстрировал приемлемый профиль безопасности при использовании у большинства пациентов детского возраста [59]. Иногда ГИТ может быть рефрактерна к аргатробану*, и в этих случаях используется внутривенное введение иммуноглобулина [57].

Бивалирудин. Зарегистрирован в Российской Федерации, однако в настоящее время не применяется на ее территории. Представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 20 аминокислот. Механизм действия, как и у аргатробана*, заключается в ингибировании всех реакций, зависящих от тромбина: образование фибрина, активация факторов свертывания V, VIII и XIII, агрегация тромбоцитов. По эффективности и безопасности в лечении ГИТ сопоставим с аргатробаном*, вводится также внутривенно [60][61]. У пациентов с SARS-CoV-2 и сопутствующей тромбоцитопенией в критическом состоянии на экстракорпоральной мембранной оксигенации бивалирудин может рассматриваться как рациональная замена гепарина [62]. Но в то же время D.J. Hanna и соавт. в рамках своего исследования при использовании бивалирудина наблюдали высокую частоту кровотечений большого объема во время лечения ГИТ [60]. Бивалирудин успешно применяется и при ВИТТ. R.T. Clark и соавт. описали клинический случай, демонстрирующий улучшение состояния и повышение количества тромбоцитов после введения бивалирудина пациенту с подозрением на ВИТТ, ассоциированную с применением вакцины Ad26.COV2.S [61].

Иммуноглобулины. Одним из вариантов лечения ВИТТ по рекомендациям ВОЗ является внутривенное введение иммуноглобулинов. Предлагаемая доза составляет 1 г/кг массы тела пациента в сутки. Внутривенное введение иммуноглобулинов нейтрализует антитела, подавляет активацию тромбоцитов и тем самым предотвращает образование комплексов аутоантитело–PF4. В целом клинические наблюдения подтверждают эффективность применения внутривенного иммуноглобулина на ранних и даже поздних стадиях лечения ВИТТ. При этом использование внутривенного иммуноглобулина приводит к более быстрому увеличению количества тромбоцитов в отличие, например, от частого переливания тромбоцитарной массы [62, 63].

Сравнительная характеристика ГИТ и ВИТТ на основании всей вышеизложенной информации представлена в таблице 1.

ВИТТ является относительно новым явлением с чрезвычайно низкой частотой встречаемости. Продолжает появляться новая информация и о медикаментозном лечении ВИТТ. Большое количество клинических наблюдений подтверждает правильность предложенных международных рекомендаций ведения пациентов с ВИТТ как при ГИТ с аутоиммунным компонентом и важность использования негепариновой антикоагулянтной терапии. Дальнейшие исследования факторов, способствующих тромботическим исходам при ВИТТ, а также продолжающиеся исследования ГИТ будут полезны для снижения заболеваемости и смертности, связанных с этими редкими нежелательными реакциями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вследствие того, что ВИТТ можно рассматривать как вариант аутоиммунной ГИТ, между ними существует сходство. Вместе с тем есть и ряд различий, касающихся прежде всего связанных с ВИТТ атипичных локализаций тромбозов. НФГ и НМГ остаются наиболее часто назначаемыми в медицинской практике лекарственными препаратами, используемыми с целью профилактики тромботических осложнений. Медицинские работники должны проявлять настороженность в отношении возможного развития ВИТТ после вакцинации и ГИТ на фоне применения НМГ и НФГ, все случаи этих потенциально опасных нежелательных реакций должны быть зарегистрированы и тщательно проанализированы. Пациентам с подозрением на развитие ВИТТ или ГИТ должны быть обеспечены неотложная госпитализация, консультация гематолога, лабораторное и инструментальное обследование. Нужно отметить, что информация по ВИTT, описывающая ее как крайне редко возникающую аномальную иммунную реакцию при применении некоторых вариантов вакцин против СOVID-19, не может транслироваться на все вакцины. В настоящее время отсутствуют официальные данные о тромботических рисках, связанных с вакцинами против СOVID-19, зарегистрированными в Российской Федерации.

Не следует отказываться от вакцинации с ориентиром на информацию о редких случаях атипичных локализаций тромбозов, описанных для других вакцин, так как это лишает пациентов возможности защиты от тяжелых, потенциально смертельных осложнений СOVID-19, включая тромбозы, ассоциированные с новой коронавирусной инфекцией. Отмена терапии гепаринами возможна только в исключительных случаях в связи с редкостью развития ГИТ.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: С.С. Постников — концепция исследования, редактирование текста рукописи; Н.В. Теплова — концепция исследования, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; О.В. Гульбекова — сбор и анализ литературы, написание текста рукописи.

Authors’ contributions. All the authors confirm that their authorship meets the ICMJE criteria. The most significant contributions were as follows. Sergey S. Postnikov conceptualised the study and edited the manuscript. Natalia V. Teplova conceptualised the study and approved the final version of the manuscript for publication. Olesya V. Gulbekova collected and analysed literature and drafted the manuscript.