Лекарственно-индуцированная аллергия у взрослых в многопрофильном стационаре: оценка распространенности методом глобальных триггеров

ВВЕДЕНИЕ

Нежелательная реакция (НР) — непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением лекарственного препарата (ЛП) и предполагающая наличие взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного препарата¹. НР наиболее распространены среди пациентов стационаров и возникают почти у 20% госпитализированных пациентов [1]. Согласно расчетам, основанным на данных глобального бремени болезней с 1990 по 2019 гг., стандартизированный по возрасту коэффициент смертности, связанной с НР, к 2040 г. составит 1,58 (95% интервал неопределенности: 1,33–1,80) [2]. По данным метаанализа 2024 г., затраты на ведение одного пациента с НР (одна госпитализация) в развитых странах варьируют от 6 до 10 тыс. евро [3], что отражает высокий уровень затрат системы здравоохранения в случае развития НР.

Своевременное выявление НР в условиях стационара является необходимым элементом повышения безопасности фармакотерапии. Существуют несколько валидированных методов, которые используются для выявления и оценки НР. Метод спонтанных сообщений основан на добровольных отчетах всех участников обращения ЛП о НР. Внедрение в практику метода спонтанных сообщений обеспечивает формирование базы данных о НР на уровне государства. Тем не менее данный метод имеет ограничения: показатели отчетности могут значительно варьировать в зависимости от мотивации репортера, наличия времени, квалификации, интерпретации значимости проблемы [4]. Также существует система активного мониторинга безопасности лекарственных средств, принципом которого является активное наблюдение после лечения, НР могут выявляться путем прямого опроса пациентов или скрининга медицинских карточек пациентов. Недостатком метода является относительно небольшое число пациентов [5]. Еще одним методом активного мониторинга является метод глобальных триггеров (Global Trigger Tool), разработанный в Институте совершенствования здравоохранения США (Institute for Healthcare Improvement, IHI), — это инструмент, включающий поиск специальных триггеров НР в истории болезни пациента, что позволяет в короткие сроки и с минимальными затратами оценить безопасность фармакотерапии, что особенно важно в случае лекарственно-индуцированных аллергических реакций (ЛИАР) [6].

Триггерами возможного развития ЛИАР у госпитализированных пациентов могут быть резкая отмена или смена ЛП, назначение таких препаратов, как блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, адреналин, топические стероиды, внутривенное введение глюкокортикостероидов, а также записи о характерных симптомах аллергической реакции в дневниках наблюдения.

ЛИАР могут составлять до трети всех случаев НР в отделениях, оказывающих неотложную помощь [7]. Наиболее распространенной группой ЛП, вызывающей ЛИАР, являются антибактериальные препараты [1]. По данным метаанализа 32 исследований (n=1 089 675) распространенность зарегистрированных случаев ЛИАР, индуцированных антибактериальными препаратами, составляет от 5 до 35% [8]. Факторы риска включают наличие любых ЛИАР в анамнезе, повторное назначение подозреваемого ЛП, а также параллельное назначение препаратов некоторых других групп (например, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) [9], принадлежность к женскому полу [10]. Важная роль в развитии ЛИАР принадлежит также полипрагмазии [11].

В то же время избыточная диагностика ЛИАР, в частности вызванной антибиотиками, значимо ограничивает возможности лечащего врача и способствует распространению антибиотикорезистентности за счет включения в схемы терапии альтернативных препаратов, что указывает на необходимость активного изучения истинной распространенности ЛИАР [12].

Цель работы — изучить возможности использования метода глобальных триггеров для оценки распространенности ЛИАР у пациентов многопрофильного стационара.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование медицинской документации пациентов, госпитализированных в Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 24 Департамента здравоохранения города Москвы» в период с 01.10.2022 по 01.04.2023, с использованием метода глобальных триггеров.

Анализировали медицинские карты стационарных больных, отвечающие следующим критериям включения: закрытые и полностью заполненные истории болезни (включающие выписной эпикриз) пациентов отделений терапевтического (кардиология, терапия, неврология) и хирургического (гинекология, общая хирургия, колопроктология и урология) профилей; длительность пребывания пациента в стационаре не менее 72 ч; возраст пациента 18 лет и старше; назначение ЛП, относящихся к группе антигистаминных средств (код АТХ: R06²) и кортикостероидов системного действия (код АТХ: H02³). Критерий исключения: медицинские карты пациентов аллергологического отделения вследствие невозможности дифференцировки НР от базового лечения основного заболевания.

Триггеры ЛИАР оценивали с помощью двух из шести модулей метода глобальных триггеров: «Модуль I. Уход и наблюдение за пациентом», «Модуль II. Медикаментозное лечение» [13]. Триггерами считали 1) «назначение дифенгидрамина», обобщив в данном пункте назначения других противоаллергических ЛП: антигистаминных препаратов, кальция глюконата; 2) назначение глюкокортикостероидов, так как их чаще всего используют в реальной клинической практике для купирования симптомов аллергической реакции.

За анализируемый период в отделения, где проводили исследование, поступило 8934 пациента. Медицинские карты анализировали независимо друг от друга три исследователя, обладающие клиническими знаниями и опытом. Триггеры ЛИАР выявили в 229 историях болезни.

Средний возраст пациентов, в историях болезни которых были выявлены триггеры ЛИАР (n=229), составил 53,2±19,5 года, 48% (n=111) пациентов были старше 60 лет (табл. 1).

При обнаружении триггера в перечне медикаментозных назначений данные медицинской документации (дневники, совместные осмотры, анамнез жизни и основного заболевания, данные лабораторных и инструментальных методов диагностики) подвергали тщательному анализу для подтверждения наступления НР, оценки причиненного здоровью пациента вреда и идентификации собственно ЛИАР. ЛИАР классифицировали в соответствии с правилами кодирования Медицинского словаря терминов для регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA), версия 27.0 (март 2024 г.)⁴.

Анализ медицинской документации позволил разделить все выявленные триггеры на две группы: истинные и ложные. К ложным триггерам относили: 1) назначение противоаллергических препаратов пациентам при отсутствии описания симптомов аллергических реакций в истории болезни (данные ежедневных записей: дневник, описания обходов и совместных осмотров различными специалистами) или их признаков по данным лабораторной диагностики (нормальное содержание эозинофилов крови); 2) назначение триггерного препарата до или одновременно с назначением антибактериальных препаратов, нестероидных противовоспалительных средств, препаратов для наркоза и местных анестетиков. Истинными триггерами считали назначение противоаллергических препаратов через несколько часов или суток после начала введения подозреваемого препарата, а также назначение препаратов, на фоне применения которых у пациента проявились признаки аллергической реакции, отмеченные в медицинской документации.

Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2019. Анализ количественных показателей осуществляли методами описательной статистики: качественные переменные описывали при помощи абсолютных (n) и относительных (%) величин, данные проверяли на соответствие закону нормального распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка. В исследовании все величины имели нормальное распределение, поэтому для них были рассчитаны: среднее (М) и стандартное отклонение (SD). Также был использован параметр положительного предиктивного значения (positive predictive value, PPV)⁵.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ 8934 историй болезни позволил выявить наличие триггеров в 229 (2,6%, то есть 2563 на 100 000 пациентов) случаях. Общее число идентифицированных триггерных назначений составило 254. Среди триггерных препаратов (табл. 2) преобладали блокаторы H1-гистаминовых рецепторов: 96,9% (n=246). Глюкокортикостероиды были назначены в 2,8% (n=7), кальция глюконат — в 0,4% (n=1).

Общее число историй болезни с истинными триггерами, которые могли привести к развитию НР, составило 52 (22,7%; PPV=20,47%). В 77,3% (n=177) историй болезни триггерные препараты были назначены для профилактики возможного развития аллергических реакций; такие триггеры определены как ложные (табл. 3).

Следующий этап работы был направлен на оценку аллергологического анамнеза в группах с истинными и ложными триггерами. Анализ медицинской документации всех пациентов выявил лекарственную аллергию в анамнезе у 14% (33/229).

Среднее количество принимаемых препаратов на одного пациента в группе истинных триггеров составило 6,9±3,2 (min — 2; max — 15).

При анализе клинической картины, сопровождавшей развитие ЛИАР в группе с истинными триггерами, выявлено 58 НР (классификация по первичным системно-органным классам MedDRA): нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки — сыпь, крапивница (70,7%, n=41), эритема (5,2%, n=3); общие нарушения и реакции в месте введения — зуд и покраснение кожи в месте введения препарата (18,9%, n=11); нарушения со стороны иммунной системы — анафилактоидная реакция (3,4%, n=2); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — бронхоспазм (1,7%, n=1). Бóльшая часть выявленных НР (94,8%, 55/58) носила несерьезный характер (временный вред здоровью).

После анализа листов назначений пациентов группы с истинными триггерами был составлен перечень подозреваемых в развитии ЛИАР препаратов из 130 наименований (среднее значение на одного пациента 2,5±1,2 (1; 6)). Опираясь на заключения лечащих врачей, клинических фармакологов и данные консультаций аллергологов-иммунологов, перечень подозреваемых в развитии ЛИАР препаратов был сокращен до 54 (табл. 4).

Основными подозреваемыми в развитии ЛИАР были две группы препаратов: системные антибактериальные средства — 40,7% (22/54), преимущественно бета-лактамы 63,6% (14/22), и моноклональные антитела — 38,9% (21/54). Ввиду необходимости применения того или иного ЛП в большинстве случаев врачам приходилось продолжать терапию, используя противоаллергические ЛП. Отмена/смена ЛП выявлена лишь в 7,4% случаев (4/54).

При выявлении ложных триггеров в 92,1% (163/177) случаев назначение противоаллергических ЛС, вероятно, было связано с профилактикой развития аллергической реакции на фоне приема антибактериальных препаратов, в частности из групп цефалоспоринов — 90 (50,9%) и фторхинолонов — 84 (47,5%).

Средняя длительность госпитализации пациентов в группе с истинными триггерами составила 8,5 сут. Более подробная характеристика приведена в таблице 5.

ОБСУЖДЕНИЕ

С помощью метода глобальных триггеров нами было обнаружено 2,6% (229/8934) медицинских карт стационарных больных, у которых в период госпитализации могли развиться ЛИАР. Это значительно ниже уровня ЛИАР, приведенного в опубликованных данных (15–20% для госпитализированных пациентов) [1], но в целом соответствует результатам, представленным в работе по использованию метода глобальных триггеров для идентификации НР: общая распространенность НР — 13,39%, при этом доля аллергических реакций (были представлены кожные НР), — около 2,4% среди всех пациентов [14].

Факторами риска развития ЛИАР, по данным литературы, являются эпизоды ЛИАР в анамнезе, полипрагмазия и принадлежность к женскому полу [9–11][15]. Установленные нами характеристики пациентов с ЛИАР, развившимися в результате воздействия истинных триггеров, соответствуют данной картине [16–19]: лекарственная аллергия в анамнезе имелась в 57,7% (30/52) случаев. Преобладали пациенты женского пола (61,5%). Известно, что женский пол установлен как один из факторов риска различных форм ЛИАР. Например, среди взрослых пациенток риск аллергии на пенициллин в 10 раз выше, чем у мужчин [20]. Кожные ЛИАР, включая тяжелые, также чаще развиваются у пациентов женского пола [21][22].

У пациентов с ЛИАР среднее число препаратов составило 6,9±3,2. При назначении более 5 ЛП риск развития НР резко возрастает [23]. Проспективное исследование, проведенное в Великобритании (n=218, период наблюдения — 1 мес.) показало, что в группе госпитализированных пациентов с развившимися НР среднее количество препаратов, принимаемых одним пациентом, составило 10,5±4,6 по сравнению с 7,8±5,1 для пациентов без НР; полипрагмазия была выявлена у 91% в группе с НР и у 73% в группе без НР [24]. Следует также учитывать, что от 1 до 10% людей с лекарственной аллергией имеют синдром множественной лекарственной непереносимости (непереносимость 3 и более структурно и фармакологически не связанных ЛП), что в условиях полипрагмазии способствует дополнительному повышению риска ЛИАР [25]. Значимым фактором профилактики ЛИАР является плановое и контролируемое снижение числа назначаемых пациенту препаратов — депрескрайбинг, один из важных инструментов повышения безопасности фармакотерапии [26].

В проведенном исследовании средняя продолжительность госпитализации пациентов, для которых были выявлены истинные триггеры ЛИАР, составила 8,5±4,7 сут. В работе [27] была продемонстрирована значительно бóльшая длительность госпитализации (средняя разница 3,98 сут; 95% ДИ: от 2,91 до 5,05 сут). Максимальное увеличение длительности госпитализации вследствие НР характерно для пациентов пожилого и старческого возраста (12,4±11,0 сут против 7,3±6,4 сут у пациентов без НР; p<0,0001) [28]. Кроме того, продление госпитализации является фактором, способствующим увеличению затрат системы здравоохранения. Российские исследователи оценили экономические затраты на нежелательные лекарственные реакции при проведении терапии и выявили, что в структуре прямых медицинских затрат коррекция НР занимает от 1 до 10% от общих затрат на лечение [29].

Большинство препаратов, подозреваемых в развитии ЛИАР в проведенном исследовании, относились к антибактериальным средствам для системного применения (40,7%, n=22), в частности бета-лактамным антибиотикам (20,3%, n=14), а также к моноклональным антителам (38,9%, n=21). ЛП этих групп являются типичными причинами развития ЛИАР [8][30]. Распространенность ЛИАР, вызванных бета-лактамами, в частности пенициллинами, достигает 10% [9][30]. По данным российской национальной базы фармаконадзора (период 02.04.2019–21.06.2023) развитие лекарственно-индуцированной анафилаксии было связано с применением бета-лактамов почти в 88% случаев [31]. В качестве причины тяжелых кожных ЛИАР (синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) по результатам анализа российской национальной базы данных фармаконадзора (период 01.04.2019–31.12.2023) бета-лактамы были идентифицированы в 61% случаев [32]. Современные данные свидетельствуют о возрастающей роли моноклональных антител в развитии ЛИАР. В частности, они были выявлены в качестве второй по значимости причины анафилаксии в США (база данных FAERS, период 1999–2019 гг.) после антибактериальных препаратов; при этом темпы роста числа сообщений об анафилаксии вследствие приема моноклональных антител были максимальными среди всех фармакологических классов [33]. Аналогично максимальная скорость роста удельной доли сообщений среди всех фармакологических классов была выявлена для моноклональных антител и в случае лекарственно-индуцированных тяжелых кожных аллергических реакций (синдром Стивенса—Джонсона и токсический эпидермальный некролиз): в 2004 г. в базе данных FAERS не было ни одного сообщения, 2021 г. — 4,79% [34].

Для профилактики реакций гиперчувствительности в стационаре непосредственно перед применением препарата, обладающего высоким риском развития ЛИАР, могут назначаться блокаторы Н1-, Н2-рецепторов гистамина и глюкокортикоиды. Данный метод используется в случае установленной аллергии на препарат при невозможности заменить его на альтернативный [35]. Однако для предотвращения необоснованного назначения ЛП и связанной с этим полипрагмазии необходимо дополнительно привлекать врачей клинических фармакологов и аллергологов.

К ограничениям проведенного исследования относятся: исследование выборки пациентов на базе только одного медицинского учреждения, узкий временной промежуток, а также отсутствие сравнения данных с группой пациентов без НР. Следующие этапы исследования планируется осуществлять, расширяя временной промежуток для получения большего объема данных и увеличения выборки пациентов. Также запланировано изучение возможности применения метода глобальных триггеров для оценки общей структуры НР среди госпитализированных пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ретроспективном исследовании с использованием метода глобальных триггеров 8934 медицинских карт на базе многопрофильного стационара триггеры ЛИАР были идентифицированы в 2,6% случаев (2563 на 100 000 пациентов). Анализ листов назначений, дневников и клинико-лабораторных данных позволил исключить ложные триггеры (профилактическое назначение противоаллергических препаратов) и выявить истинную частоту развития ЛИАР — 0,58% (582 на 100 000 пациентов).

Основными группами подозреваемых в развитии ЛИАР препаратов являлись системные антибактериальные средства (40,7%, в частности бета-лактамные антибиотики — 20,3%), а также моноклональные антитела (38,9%).

Продемонстрированные в исследовании результаты показали эффективность применения метода глобальных триггеров для выявления случаев лекарственной аллергии в реальной клинической практике. Исключение ложных триггеров (прежде всего профилактических назначений ЛП) уменьшает искажение реальной частоты ЛИАР и гипердиагностики данного состояния.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: В.Р. Коваль — сбор и анализ информации, написание текста рукописи, формулировка выводов, работа с источниками литературы; О.И. Бутранова — участие в формулировке выводов, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; Т.Г. Константинова — сбор и анализ информации; А.К.Ш. Аль-Маяхи — сбор и анализ информации.

Соответствие принципам этики. Авторы заявляют, что одобрение комитетом по этике не требовалось, поскольку были проанализированы обезличенные данные медицинских карт (архивные материалы), и в исследовании непосредственно не участвовали люди.

Authors’ contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria of authorship. The most significant contributions were as follows. Victoria R. Koval collected and analysed information, drafted the manuscript, formulated the conclusions, and worked with literature sources. Olga I. Butranova formulated the conclusions and approved the final version of the manuscript for publication. Tatiana G. Konstantinova collected and analysed information. Ahmed Q.S. Al-Mayahi collected and analysed information.

Ethics approval. According to the authors, the analysis was based on previously published anonymised data (archived medical records), and the study did not involve direct participation of human subjects. Hence, this study is exempt from ethics approval.