Фармаконадзор в геронтологической популяции: анализ планов управления рисками лекарственных препаратов в России в 2024 году

ВВЕДЕНИЕ

Геронтологическая популяция, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), представлена следующими возрастными категориями: пожилой возраст (60–75 лет), старческий возраст (75–90 лет) и возраст долголетия (старше 90 лет)¹ [1]. По оценке ВОЗ, в настоящее время на каждые 9 человек приходится 1 человек в возрасте 60 лет и старше². В экономически развитых странах самой быстро растущей группой населения являются лица 80 лет и старше [2][3].

Безопасность лекарственных препаратов (ЛП), применяемых людьми пожилого возраста и старше, имеет большое значение. Это связано как с существенным ростом продолжительности жизни, так и с недостаточной осведомленностью специалистов практического здравоохранения об особенностях применения ЛП в данной целевой группе [3].

Причины увеличения количества нежелательных реакций (НР) при применении ЛП у пациентов пожилого возраста и старше можно разделить на три группы [4–7]: 1) изменения фармакодинамики и фармакокинетики ЛП, связанные как с возрастными изменениями в организме, так и с коморбидностью, характерной для данной категории пациентов; 2) ятрогенные факторы; 3) полипрагмазия и межлекарственные взаимодействия.

При изучении особенностей фармакодинамики и фармакокинетики у пожилых людей большое значение имеют возраст-ассоциированные изменения организма, ведущими факторами развития которых являются нарушения на всех уровнях его жизнедеятельности: молекулярно-генетическом (изменения в регуляторных звеньях генетического аппарата с последующим снижением синтеза белков), клеточном (изменения структуры и функции клеточных элементов), регуляторном (несинхронные изменения функций нервной и эндокринной систем, нарушение чувствительности тканей к действию гормонов и медиаторов) и органном уровнях (обусловлены преимущественно ухудшением кровотока), что приводит к развитию дистрофических изменений в тканях и органах [2][3][8–10].

Возраст-ассоциированные изменения в организме пациентов старших возрастных групп могут привести к нарушению всасывания, распределения, экскреции и метаболизма лекарственных средств, а также к развитию таких гериатрических синдромов, как головокружение, высокий риск падений, когнитивные дисфункции, депрессия, анемия, недержание мочи, нарушение сна и др. Возрастные изменения фармакодинамики и фармакокинетики нередко приводят к необходимости приема пожилыми пациентами более высоких доз ЛП, что может увеличить риск возникновения и тяжесть НР и, соответственно, повлечь за собой изменение соотношения «польза–риск» [3][11–13].

При вакцинации у людей пожилого и старческого возраста необходимо учитывать возрастные изменения иммунного ответа в данной целевой популяции: снижение функции Т-клеточного звена иммунной системы, защитной функции кожи и слизистых, а также способности к продукции антител, цитокинов и гормонов. Кроме того, в пожилом возрасте увеличивается риск развития в организме аутоиммунных процессов. По данным ряда авторов, многие люди в возрасте старше 60 лет имеют в сыворотке аутоантитела разной специфичности [14][15].

Развитие ятрогений в группе пожилых может быть обусловлено коморбидностью, характерной для данной возрастной категории. Многие возрастные пациенты имеют несколько хронических заболеваний, приводящих к длительному, а иногда пожизненному применению ЛП, наблюдаются у разных специалистов, что в результате приводит к полипрагмазии [14–17]. Важными факторами полипрагмазии у пожилых могут быть сложные режимы фармакотерапии, психосоциальные проблемы (самолечение, доступность ЛП, особенно в случаях безрецептурного отпуска, агрессивный маркетинг производителей ЛП и средств массовой информации, привязанность к «льготным спискам», ориентация на дешевые способы лечения) [11][18][19]. Полипрагмазия приводит к повышению частоты госпитализации и смертности вследствие снижения эффективности и безопасности терапии и, соответственно, к ухудшению качества жизни пациента [11][16][17][20][21].

Современные методы борьбы с полипрагмазией можно разделить на две группы. Первая представляет собой алгоритмы/опросники для анализа каждого назначенного ЛП. Вторая группа включает ограничительные перечни ЛП и другие современные информационные технологии. Большой интерес представляют критерии L.P. Fried и соавт., которые предлагают несколько методов, позволяющих делить геронтологическую популяцию на группы в зависимости от функционального возраста [3][5][22–24].

Создание баз данных, включающих в себя полную информацию о ЛП и потенциальных рисках их использования, имеет ключевое значение для повышения уровня безопасности лекарственной терапии [25]. Умение пользоваться данной информацией и применение ее в борьбе с полипрагмазией должно учитываться как практикующими врачами, так и разработчиками ЛП, производителями, а также сотрудниками фармаконадзора и держателями регистрационных удостоверений (ДРУ).

Большое значение в фармаконадзоре имеет план управления рисками (ПУР), играющий превентивную роль в управлении рисками, связанными с приемом ЛП, в том числе для пациентов пожилого и старческого возраста.

Цель работы — оценить полноту предоставления информации о геронтологической группе пациентов в составе целевой популяции в плане управления рисками для лекарственных препаратов, выводимых на фармацевтический рынок Российской Федерации в 2024 г.

Задачи исследования:

1. провести анализ представленных в регистрационных досье ПУР для ЛП, применяемых в геронтологической популяции;
2. оценить полноту информации в ПУР, необходимой для обеспечения безопасности применения ЛП у лиц пожилого и старческого возраста;
3. выработать предложения по представлению информации, связанной с геронтологической популяцией, в соответствующих разделах ПУР.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен экспертный анализ 110 ПУР, предоставленных ДРУ в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России в составе регистрационного досье ЛП в период с января по декабрь 2024 г. Анализировали только ПУР для ЛП, которые предполагают применение в том числе в геронтологической популяции, а также содержащие все части документа.

Объектами анализа являлись разделы ПУР, в которых для препаратов, применяемых в исследуемой группе, должна присутствовать информация, соответствующая требованиям Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза³: Часть II «Спецификация по безопасности», модули СI «Эпидемиология показаний по целевым популяциям», СIII «Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований», СIV «Популяции, не изученные в ходе клинических исследований», СV «Пострегистрационный опыт применения», СVII «Идентифицированные и потенциальные риски», Часть III «План по фармаконадзору», Часть V «Меры минимизации рисков» и Часть VI «Резюме Плана управления рисками».

Поиск информации для сравнения с полученными результатами осуществляли в электронных базах данных Scopus, PubMed, Google Scholar и Кокрейновской базе данных систематических обзоров, используя термины: «drug safety», «gerontological population», «pharmacodynamics», «pharmacokinetics», «drug interactions», «deprescribing», «comorbidity», «drug overdose», «adverse reactions», «inappropriate drug», «polypharmacy», «immunosenescence», «iatrogeny», «pharmacovigilance». В оценку включали отдельные статьи, содержащие результаты рандомизированных клинических исследований (КИ), метаанализы, систематические клинические обзоры, а также официальные документы регуляторных органов разных стран, посвященные фармаконадзору за ЛП, применяемыми в геронтологической популяции. Исключены статьи, посвященные разбору отдельных клинических случаев, а также материалов, где не подтверждена причинно-следственная связь между приемом ЛП и развитием НР в исследуемой целевой группе.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 6.0. При анализе качественных показателей определяли долю (в процентах).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Полученные данные приведены в таблице 1. Информация об эпидемиологии заболеваний, оценке уровня заболеваемости и смертности у пожилых в модуле CI Части II ПУР «Эпидемиология показаний по целевым популяциям» отсутствовала в 53 (52,0%) случаях, а стратификация по возрасту была указана только в 2 (1,8%) случаях из 110 проанализированных документов.

В модуле CIII Части II «Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований» пациенты старше 60 лет не были включены в КИ в 52 (47,3%) случаях. Стратификация по возрасту отсутствовала во всех документах, где были представлены КИ с участием геронтологической популяции.

В модуле CIV Части II «Популяции, не изученные в ходе клинических исследований» информация о лицах пожилого и старческого возраста отсутствовала в 70 (63,6%) из 110 ПУР.

В модуле CV Части II «Пострегистрационный опыт применения» информации о геронтологической популяции не было в 92 (83,6%) документах.

Информация модулей CIII–CV служит основой для формирования модуля CVII «Идентифицированные и потенциальные риски». В подразделе «Потенциальный риск передозировки» модуля CVII в 106 (96,4%) проанализированных документах отсутствовала информация о потенциальном риске передозировки у геронтологических пациентов. В другом важном для геронтологической популяции подразделе «Потенциальные риски, возникающие в результате ошибок применения лекарственных препаратов» модуля CVII информация о пациентах старших возрастных групп отсутствовала в 107 (97,3%) ПУР.

В качестве важного идентифицированного/потенциального риска в проанализированных документах применение в геронтологической популяции не было включено в перечень проблем по безопасности в 103 (93,6%) ПУР. В качестве отсутствующей информации применение ЛП в геронтологической популяции было представлено в модуле СVII в 4 (5%) ПУР.

При анализе 7 ПУР ЛП, применение которых в геронтологической популяции было учтено в спецификации по безопасности, в части III «План по фармаконадзору» в 2 случаях были запланированы дополнительные мероприятия по фармаконадзору, направленные на изучение данной возрастной группы пациентов. Дополнительные меры минимизации рисков, направленные на акцентирование особенностей применения ЛП в геронтологической популяции, отсутствовали во всех проанализированных документах.

ОБСУЖДЕНИЕ

Корректное составление и ведение ПУР, разработка планов по фармаконадзору и мер минимизации рисков способствует предупреждению или снижению вероятности развития НР. В основе подготовки этих документов должны быть результаты анализа информации о ЛП, межлекарственных взаимодействиях, злоупотреблении, неправильном применении, эффективности ЛП, а также данные о развитии НР, которые были получены в ходе проведения доклинических исследований, КИ и при анализе информации о пострегистрационном применении препаратов [26].

Многие риски применения ЛП у людей пожилого и старческого возраста предотвратимы. Проблемы нередко возникают вследствие недостаточности данных, полученных в ходе КИ ЛП, особенностей лекарственных взаимодействий в связи с коморбидностью в этой категории пациентов, недостаточного мониторинга, неправильного выбора препарата, возможности передозировки, отсутствия у пациента приверженности к лечению, недостаточной коммуникативной связи и др. [4][5][11][20][21].

Как показали результаты проведенного исследования, при составлении ПУР вопросы применения ЛП в геронтологической популяции прорабатываются недостаточно, несмотря на необходимость предоставления информации о данной популяции в определенных разделах документа. Если в целевую популяцию входят пациенты пожилого и старческого возраста, то в Модуле CI «Эпидемиология показаний по целевым популяциям» ПУР следует всегда представлять эпидемиологические данные по этой категории пациентов с учетом их коморбидности и особенностей лечения, так как указанные аспекты характеристики популяции являются существенными для оценки безопасности и управления рисками⁴. В некоторых случаях имеет значение также стратификация внутри геронтологической популяции не только по возрасту, но и по состоянию здоровья, степени коморбидности и, соответственно, риску возникновения межлекарственного взаимодействия, так как эффективность, безопасность и соотношение «польза–риск» ЛП у пациентов одной возрастной категории, но с разным состоянием здоровья могут различаться [26].

При анализе модуля CIII Части II ПУР «Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований» ПУР нами было установлено, что представители исследуемой популяции редко принимали участие в КИ. Кроме того, даже при включении пациентов пожилого и старческого возраста в исследование их количество было ограниченным, что согласуется с данными литературы [20][21][27]. Исключение данной категории пациентов из КИ может быть связано с наличием сопутствующих патологий, способных исказить результаты исследования, высокого риска возникновения НР, недостаточной коммуникативной связи. Геронтологическую группу характеризует также высокий уровень выбывания, что требует большей выборки и значительного увеличения финансирования. Поэтому проведение КИ с участием возрастных пациентов для фармацевтических компаний часто становится экономически невыгодным [28–31].

Для увеличения степени вовлечения геронтологических пациентов ЛП в КИ ряд авторов рекомендует минимизировать критерии исключения таких пациентов, с указанием, что анализ эффективности и безопасности ЛП у них должен проводиться отдельно от остальной части изучаемой популяции. Некоторые исследователи предлагают обязательное обучение персонала, проводящего клинические испытания, основам гериатрической медицины и фармакотерапии, а также особенностям общения с пожилыми пациентами и специфике анализа данных, полученных в данной группе [29–32].

Особое внимание следует уделять клиническим испытаниям вакцин, которые предполагается применять в геронтологической группе. Необходимо учитывать иммуносенесценцию у данной категории пациентов, наличие сопутствующих возрасту заболеваний и состояний, вызывающих иммунологическую недостаточность, частую полипрагмазию, которая также может приводить к нарушению иммунного ответа после вакцинации. Снижение способности к формированию достаточного количества вируснейтрализующих антител, а также их авидности может приводить к неэффективности вакцинации в данной популяции. Особое внимание следует обратить на протективную активность вакцины у пожилых, которая может значительно отличаться от таковой в других возрастных категориях. Эта разница может влиять на соотношение «польза–риск» для геронтологической популяции при применении вакцин. В связи с этим некоторые исследователи даже указывают, что недостаточное включение людей старшего возраста в КИ приводит к ущемлению прав людей старшего возраста на получение лечения, базирующегося на принципах доказательной медицины [15][33–35].

Особое внимание необходимо уделять подготовке Модуля CIV «Популяции, не изученные в ходе клинических исследований». Для ЛП, применяемых в геронтологической популяции, должно быть представлено обоснование о возможности прогнозирования безопасности их применения в данной подгруппе без проведения соответствующих КИ и включения в ПУР в качестве потенциального риска или отсутствующей информации.

Из-за недостатка информации, полученной в ходе КИ, важную роль приобретает эффективный мониторинг за НР, в том числе возможной неэффективностью ЛП в пострегистрационном периоде. В модуле CV Части II ПУР «Пострегистрационный опыт применения» должна проводиться оценка количества возрастных пациентов, подвергавшихся воздействию ЛП, профиль безопасности ЛП в данной группе по сравнению с остальной частью целевой аудитории. Необходимо учитывать любую информацию о возможном изменении профиля пользы в геронтологической популяции и выявлении отличий от общей популяции, которые были зарегистрированы. Если данная группа оказалась в зоне повышенного риска в отношении определенного фактора в профиле безопасности, риски должны быть рассмотрены в рамках оценки специфического риска в модуле CVII.

Учитывая данные литературы, указывающие на высокий риск развития НР в геронтологической популяции [5][36][37], и недостаточность информации о безопасности применения ЛП, приводимой в модулях CI–CV большей части изученных ПУР, применение ЛП в данной группе пациентов желательно отражать в разделах «Важные потенциальные риски» или «Отсутствующая информация». При этом должен учитываться любой риск, который может быть включен в разделы «Противопоказания» или «Особые указания и меры предосторожности при применении» в общей характеристике ЛП (инструкция по медицинскому применению ЛП / листок-вкладыш), а также идентифицированные или потенциальные клинически важные взаимодействия, особенно для ЛП, наиболее часто применяемых в исследуемой популяции⁵.

Освещение вопроса применения ЛП в геронтологической популяции должно осуществляться в модуле CVII, по крайней мере при особой оценке определенных аспектов профиля безопасности, в соответствии с п. 275 Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза⁶, так как многие из них можно отнести к предотвратимым НР, например, передозировку.

Абсолютная передозировка в этой группе чаще всего связана с сознательным приемом пациентом большей дозы для «повышения эффективности» либо может быть следствием нарушения памяти и повторного приема ЛП в результате ишемических и дегенеративных процессов в головном мозге. У пожилых пациентов происходят существенные изменения фармакодинамики и фармакокинетики, поэтому нельзя исключить возможность относительной передозировки ЛП, способной привести к возникновению НР даже при приеме терапевтической дозы, которая для пожилого человека может стать токсичной [8][29][38]. Помимо контроля уровня ЛП в крови необходимо обращать внимание на рекомендации лечащего врача, основанные на полноценном сборе анамнеза с учетом конституции пациента, особенностей питания, питьевого режима и др. Для предотвращения передозировки следует указывать на возможность ее возникновения у пожилых пациентов как в ПУР, так и в обучающих материалах, предназначенных для медицинских работников и пациентов.

Для учета аспекта профиля безопасности «Потенциальные риски, возникающие в результате ошибок применения лекарственных препаратов» необходимо (особенно до поступления ЛП на рынок) оценить возможные источники и причины ошибок при назначении или приеме ЛП для геронтологической популяции. Для решения проблем по безопасности должны рассматриваться такие параметры, как наименование препарата, характеристики формы выпуска (размер, форма и цвет лекарственной формы и упаковки), информация в общей характеристике ЛП о разведении, способах применения, расчете дозы, связи с приемом пищи и др. Большое значение имеют также обеспечение читаемости маркировки и информации для пожилого пациента, достаточность визуальной (или физической) дифференциации между различными дозировками одного ЛП, а также с препаратами, принимаемыми одновременно [39–42].

По мнению авторов, наличие раздела «Особые аспекты применения в геронтологической популяции» было бы обосновано для включения в спецификацию по безопасности.

В части III «План по фармаконадзору» в ряде случаев в рамках рутинных мероприятий целесообразно составить специальные опросники для получения информации о выявленных подозреваемых НР, в том числе о недостаточной эффективности ЛП (особенно воспроизведенных) у данной категории пациентов. Также, особенно для новых препаратов, на этапе вывода препарата на фармацевтический рынок первоначально возможно проведение усиленного пассивного мониторинга для быстрого получения данных по безопасности и эффективности препаратов в геронтологической популяции.

Учитывая недостаточное количество КИ, ограниченный объем данных по пострегистрационному мониторингу применения ЛП у пациентов пожилого и старческого возраста, при описании рисков применения ЛП в данной группе в планах по фармаконадзору для некоторых препаратов можно предусмотреть дополнительные мероприятия по фармаконадзору, в частности пострегистрационные КИ эффективности и безопасности. Особую ценность в данном случае имеет длительное наблюдение за геронтологическими пациентами для получения дополнительной информации о безопасности ЛП в отдаленном периоде. Данные, полученные в пострегистрационных КИ и фармакоэпидемиологических исследованиях, а также периодические отчеты по безопасности способствуют улучшению профиля безопасности ЛП у пациентов старших возрастных групп.

В Части V ПУР «Меры минимизации рисков» для большинства проблем по безопасности достаточно использования рутинных мер, которые направлены на снижение вероятности развития, тяжести или последствий НР, риска медицинских ошибок, ненадлежащего применения ЛП, сохранения и улучшения соотношения «польза–риск» [39][40].

Большинство рутинных мер минимизации рисков крайне важны для предотвращения НР в результате приема ЛП в геронтологической популяции. К ним можно отнести стандартное уведомление о рисках в общей характеристике ЛП, инструкции по медицинскому применению ЛП и листке-вкладыше, которые являются контролируемым и стандартизированным форматом информирования медицинских и фармакологических работников, а также пациентов и лиц, осуществляющих за ними уход (родственников, социальных работников). Для пожилых пациентов в вышеуказанных документах важно понятное изложение информации по применению ЛП и возможных НР в разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении».

Еще одной важной рутинной мерой минимизации рисков является правильная маркировка, которая, наряду с использованием значков или графических схем с временны́ми рамками приема ЛП, минимизирует риски неправильного применения препаратов пожилыми пациентами [43]. Не менее важным для геронтологической группы является размер упаковки, позволяющий ограничивать количество единиц ЛП, что способствует более частому посещению врача и, соответственно, осуществлению адекватного мониторинга за лечением. Большое значение имеет разработка автоматических систем, дозирующих количество таблеток (с изученной стабильностью препаратов в данных системах), а также содержание оптимальной дозы действующего вещества в одной таблетке, что исключает необходимость ее деления или измельчения при приеме [44][45].

Не менее важен регуляторный статус ЛП, применяемых в данной возрастной популяции, который определяет контроль условий отпуска препаратов. В случаях безрецептурного отпуска доступность препаратов, склонность возрастных пациентов к самолечению и безусловное доверие к рекламе, распространяемой средствами массовой информации, могут привести к чрезмерному потреблению ЛП и повысить риск развития НР.

Учитывая особенности последствий приема ЛП в геронтологической группе пациентов, большое значение приобретают дополнительные меры минимизации рисков. Обучающие материалы и образовательные программы должны разрабатываться квалифицированными специалистами, быть научно обоснованными и доступными для восприятия целевой аудитории: медицинский персонал, пациенты и их опекуны.

Все вышесказанное должно учитываться при разработке рутинных и дополнительных мероприятий по фармаконадзору, а также мер по минимизации рисков. В перспективе возможно продолжение исследований в направлении подготовки рекомендаций по разработке ПУР для отдельных групп ЛП, применяемых в том числе в геронтологической популяции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Совершенствование мониторинга за ЛП, применяемыми в пожилом и старческом возрасте, остается важной задачей фармаконадзора. Большое внимание должно уделяться составлению и постоянной актуализации ПУР. Проведенный анализ ПУР, поступивших в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России в 2024 г., показал, что проблемы, связанные с применением ЛП у пожилых пациентов, зачастую недооцениваются. В ПУР для ЛП, применение которых планируется в том числе в геронтологической популяции, выявлено отсутствие следующих данных: эпидемиология показаний по целевым популяциям (52,0% случаев), результаты изучения ЛП у пациентов старше 60 лет в КИ (47,3%), указание популяций, не изученных в ходе клинических исследований (63,6%), данные о пострегистрационном применении у пациентов пожилого и старческого возраста (83,6%), указание на возможность передозировки (96,4%). Дополнительные меры минимизации рисков, направленные на акцентирование особенностей применения ЛП в геронтологической популяции, отсутствовали во всех проанализированных документах.

Отсутствие в большинстве рассмотренных ПУР данных об изучении у пациентов пожилого и старческого возраста эффективности и безопасности ЛП в КИ свидетельствует о необходимости пересмотра критериев невключения и особого подхода к анализу данных для изучаемой популяции. В случае отсутствия или недостаточности информации, полученной при проведении КИ, особое внимание должно уделяться фармаконадзору в пострегистрационном периоде.

Выявленная в ПУР недостаточность информации, подтверждающей безопасность применения ЛП в геронтологической популяции, указывает на необходимость более частого включения данной информации в перечень проблем по безопасности, с проведением мероприятий по фармаконадзору и разработкой мер минимизации рисков, способствующих снижению частоты развития НР.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Н.В. Терешкина — идея, планирование, написание и редактирование текста рукописи, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; Н.Ю. Вельц, Е.О. Журавлева и Г.В. Кутехова — написание отдельных разделов, редактирование текста рукописи, формулировка выводов; С.В. Глаголев и В.В. Косенко — обобщение результатов, формулировка выводов.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Nataliya V. Tereshkina, conceived the idea, planned the study, drafted and edited the manuscript, and approved the final version for publication. Nataliya Yu. Velts, Evgeniya O. Zhuravleva and Galina V. Kutekhova, wrote individual sections of the manuscript, edited the manuscript, and formulated the conclusions. Sergey V. Glagolev and Valentina V. Kosenko, summarised the results and formulated the conclusions.