Доклинические исследования современных радиофармацевтических лекарственных препаратов: экспертные подходы к оценке результатов

ВВЕДЕНИЕ

Ядерная медицина — раздел медицинской радиологии, связанный с применением при оказании медицинской помощи открытых источников ионизирующих излучений (радионуклидов и радиофармпрепаратов на их основе) в лучевой терапии и в лучевой диагностике¹. Незаменимость и преимущества методов ядерной медицины для лечения ряда заболеваний обусловили устойчивое развитие данной отрасли на протяжении нескольких последних десятилетий как неотъемлемой части мировой клинической практики [1].

Достижения в понимании ключевых клеточных сигнальных путей и генетических факторов, влияющих на возникновение злокачественных опухолей, обусловили разработку таргетных препаратов, в том числе радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) нового поколения [2][3], способных блокировать рост и прогрессирование опухоли путем взаимодействия со специфичными молекулами, вовлеченными в процесс канцерогенеза [4]. Это привело к появлению множества молекул, предназначенных для доставки радиоизотопа к определенной цели на клеточном или молекулярном уровне². Обладая высокой аффинностью к связыванию с определенным типом клеток или тканей в организме, таргетные молекулы-носители позволяют уменьшить требуемую дозу вводимого РФЛП, повысить точность воздействия, эффективность лечения и минимизировать риск облучения здоровых тканей [5]. Перспективным направлением является радиофармацевтическая тераностика, концепция которой заключается в получении диагностического и терапевтического препаратов на основе целевого соединения (транспортной молекулы), меченного изотопами³. Аналитики прогнозируют дальнейший рост мирового рынка РФЛП с 15,31 млрд долларов США в 2023 г. до 25,33 в 2031 г.⁴

Российские разработчики РФЛП указывают на отсутствие в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) специальных руководств по проведению доклинических исследований (ДКИ) РФЛП, что существенно тормозит развитие данной отрасли [1][6][7]. Поскольку ЕАЭС, не находясь в партнерских отношениях со структурами Европейского союза, фактически реализует его подходы к регулированию обращения лекарственных средств [8], представлялось целесообразным рассмотреть подходы Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) к оценке результатов ДКИ современных таргетных РФЛП для определения целесообразности использования зарубежного опыта при проведении экспертизы данного класса лекарственных препаратов в Российской Федерации.

Цель работы — актуализация экспертных подходов к оценке результатов ДКИ современных РФЛП на основе анализа научно-методических рекомендаций, регуляторных требований и экспертного опыта в Российской Федерации и за рубежом.

Поиск информации осуществляли на интернет-сайтах российских и зарубежных регуляторных органов и международных организаций: Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA), Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA), Евразийской экономической комиссии (ЕЭК), Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonisation, ICH), а также в библиографических базах данных eLIBRARY.RU, PubMed. В анализ включали действующие нормативные документы, руководства, научные публикации, находящиеся в открытом доступе по состоянию на июль 2025 г.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Практически во всем мире РФЛП рассматриваются как лекарственные средства вне зависимости от их применения в качестве диагностического или терапевтического средства [9]. Современный РФЛП состоит из нескольких компонентов: радионуклид, линкер, бифункциональный хелатор, биологический вектор [10]. Таргетирующие векторы для доставки радионуклида к мишени весьма разнородны: антитела, их фрагменты и производные, пептиды, нуклеиновые кислоты, малые молекулы, наночастицы и др. [5][11]. Для ввода в обращение оригинального препарата необходима реализация полного цикла разработки, включая оценку специфической активности, токсических свойств, фармакокинетических и фармакодинамических параметров [12].

Нормативные и научно-методические документы по доклиническим исследованиям РФЛП

Российская Федерация

На территории Российской Федерации регулирование обращения РФЛП осуществляется в соответствии с российским законодательством, а также законодательством ЕАЭС. Действие Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» распространяется на обращение РФЛП с учетом особенностей в области обеспечения радиационной безопасности, установленных законодательством Российской Федерации⁵. РФЛП определяются как лекарственные средства, которые содержат в готовой для использования форме один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов)⁶. Не подлежат государственной регистрации РФЛП, изготовленные непосредственно в медицинских организациях в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти⁷, что не отменяет проведение ДКИ при их разработке.

Документы, регулирующие проведение ДКИ РФЛП в Российской Федерации, были подробно проанализированы ранее [1][6], сделан вывод о недостаточности национальной нормативной и методической базы. Так, в Руководстве⁸ описаны общие принципы проведения ДКИ лекарственных средств, при этом их специфика для РФЛП не учтена. Российские авторы отмечают, что изучение РФЛП в соответствии с данным методическим документом приводило к выполнению целого ряда дорогостоящих исследований, избыточных и даже опасных (с точки зрения облучения персонала) [13].

Евразийский экономический союз

В документе «Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» ЕАЭС (далее — Правила регистрации и экспертизы ЕАЭС)⁹ РФЛП определен как лекарственный препарат, содержащий в готовом для применения состоянии один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов) в качестве действующего вещества или в составе действующего вещества. В соответствии с «Соглашением о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС»¹⁰ регистрации не подлежат РФЛП, изготовленные непосредственно в медицинских организациях в порядке, установленном уполномоченными органами государств — членов ЕАЭС. Данное положение согласуется с нормами Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

В разделе «Специальные требования к документам регистрационного досье отдельных видов лекарственных препаратов» Правил регистрации и экспертизы ЕАЭС отдельный раздел посвящен РФЛП и прекурсорам. При изложении требований к Модулю 4 регистрационного досье указано, что токсичность РФЛП может быть связана с дозой излучения. В диагностике токсичность — это нежелательное последствие применения РФЛП; в терапии — это желаемое свойство. Подчеркнута важность оценки радиационной дозиметрии, документирования действия излучения на орган (ткань) и необходимость расчета поглощенной дозы излучения с использованием международно признанных единиц измерения. Необходимо отметить, что в рассматриваемом документе использован неудачный перевод, поскольку токсичность, связанная с дозой излучения, является нежелательным действием для всех РФЛП. Возможно, более корректно было бы использовать термин «радиационная цитотоксичность».

Для радиофармацевтических прекурсоров в Модуле 4 регистрационного досье должна быть предоставлена информация о результатах исследования токсичности при однократном и многократном введении в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP)¹¹; отмечена нецелесообразность изучения мутагенности радионуклидов. Также указано на необходимость представления информации о химической токсичности и распределении «холодного» нуклида (не содержащего радиоактивных веществ)¹². Данное положение не вполне корректно с точки зрения радиохимии, в связи с чем целесообразно рассмотреть внесение в документ корректирующей информации.

В Приложении № 2 (формы заявлений) к Правилам регистрации и экспертизы ЕАЭС указано, что новой регистрации требуют следующие изменения РФЛП: новый лиганд или связывающий механизм препарата при отсутствии значимых различий в эффективности и/или безопасности.

В руководстве по доклиническим исследованиям безопасности¹³ рассмотрены общие принципы проведения ДКИ препаратов для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), которые необходимы для проведения поисковых клинических исследований.

В главе 5 «Препараты на основе модифицированных моноклональных антител» Правил проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС¹⁴ указано, что принципы, приведенные в данном документе, могут быть применены к иным производным моноклональных антител препаратам, в частности к радиоактивно меченным антителам.

Вышеуказанные нормативные документы не содержат частных рекомендаций об объеме ДКИ, которые необходимы для получения разрешения на проведение клинических исследований и регистрации РФЛП. Таким образом, в настоящее время в Российской Федерации и в ЕАЭС отсутствуют специальные руководства по проведению ДКИ РФЛП.

Зарубежные нормативные и методические документы

Подходы к проведению ДКИ РФЛП в Европейском союзе и США были подробно проанализированы ранее, сделан вывод о необходимости разработки российских национальных руководств по ДКИ РФЛП с учетом требований зарубежных документов [1][6][7]. Также целесообразно при создании национального документа обратить внимание на руководство, разработанное Министерством здравоохранения Канады (Health Canada)¹⁵, которое посвящено препаратам списка С, в который входят РФЛП, наборы (киты) и генераторы.

Основные подходы к доклиническим исследованиям РФЛП

Любой РФЛП содержит один или несколько радионуклидов в определенной химической форме и является открытым источником ионизирующего излучения, поэтому определяющим требованием при его разработке и изучении является соблюдение норм и правил радиационной безопасности [13].

РФЛП рассматриваются как лекарственные средства вне зависимости от их применения в качестве диагностического или терапевтического средства [9][12]. При этом они отличаются от препаратов других групп разнообразием радионуклидов и мишеней и широким спектром применения в клинической практике (от онкологии до неврологии и от диагностики до терапии), что требует различных подходов при разработке [9]. В проекте Руководства EMA, касающегося как диагностических, так и терапевтических препаратов¹⁶, описаны доклинические данные, которые необходимо представить в отношении нерадиоактивной части радиофармпрепаратов в контексте заявок на получение разрешений на продажу или проведение клинических испытаний. Согласно Руководству EMA¹⁷ оценка диагностических средств (которые определяются как лекарственные средства, используемые для диагностики или мониторинга заболевания), в том числе их фармакологических и токсикологических свойств, регулируется теми же нормативными правилами и принципами, что и для других лекарственных средств, а программы клинической разработки диагностических и терапевтических препаратов отличаются.

В настоящее время все радиофармпрепараты, находящиеся на этапе трансляции в клинические исследования, подлежат токсикологическому тестированию. В связи с этим крайне важно, чтобы ДКИ проводились в соответствии со стандартизированными протоколами, которые позволили бы напрямую сравнивать результаты, полученные в разных лабораториях, и соответствовали действующим нормативным требованиям для последующих клинических исследований¹⁸. При этом, по оценке МАГАТЭ, нормативные документы не всегда успевают за развитием технологий¹⁹.

Соответствие доклинических исследований безопасности РФЛП Правилам надлежащей лабораторной практики

Согласно Правилам регистрации и экспертизы ЕАЭС ДКИ безопасности лекарственных средств проводятся в соответствии с требованиями GLP²⁰, что оценивается при проведении экспертизы результатов исследований²¹. В разделе «Специальные требования к документам регистрационного досье отдельных видов лекарственных препаратов» Приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы ЕАЭС при описании требований к Модулю 4 регистрационного досье в формате общего технического документа для прекурсоров, используемых для введения радиоактивных меток (раздел 13.2.2), необходимо предоставлять результаты изучения токсичности при однократном и многократном введении, проведенного в соответствии с правилами GLP. В то же время при описании требований к Модулю 4 для радиофармацевтических препаратов (раздел 13.1.2) отсутствует информация о необходимости следовать правилам GLP.

Международные регуляторные органы (например, EMA) признают, что из-за специфических характеристик радиофармпрепаратов может оказаться невозможным проведение всех исследований в соответствии с требованиями GLP²². При этом исследования безопасности нерадиоактивной части РФЛП рекомендуется проводить в соответствии с правилами GLP.

В США после предварительных консультаций с FDA предусмотрена возможность проведения токсикологических исследований РФЛП в других контролируемых лабораториях, например в университетских отделениях сравнительной анатомии или ветеринарной медицины [14]. Необходимо отметить, что данный подход не признан европейскими и канадскими регуляторными органами. Так, в руководстве МАГАТЭ²³ указано, что доклинические токсикологические исследования должны проводиться в соответствии с процедурами GLP и в лаборатории, сертифицированной по GLP.

Таким образом, в Европейском союзе, в отличие от США, токсикологические исследования должны проводиться по правилам GLP, и на данный момент нет никакой информации о том, что ситуация может измениться [15]. В Руководстве Министерства здравоохранения Канады²⁴ в разделе, посвященном GLP, также указано, что принципы GLP необходимо соблюдать при проведении ДКИ безопасности РФЛП (в том числе экологической) в целях их регистрации или лицензирования.

Важно отметить, что фармакологические исследования, включая визуализацию и исследования биораспределения, могут проводиться вне правил GLP [15]. В руководстве Министерства здравоохранения Канады²⁵, которое посвящено ДКИ РФЛП, также отмечено, что фундаментальные исследования не требуют соблюдения правил GLP.

Мнение международного научного сообщества и гармонизация подходов к доклиническим исследованиям РФЛП

Несмотря на значительное количество зарубежных документов, посвященных ДКИ РФЛП, результаты анализа публикаций свидетельствуют о наличии проблем, препятствующих развитию данной отрасли [16]. Так, при анализе глобального рынка РФЛП²⁶ в качестве сдерживающих факторов его развития наряду с высокими производственными и эксплуатационными затратами указано строгое национальное регулирование, которое усложняет процесс разработки РФЛП. При этом аналитики не ставят под сомнение необходимость строгих правил для поддержания целостности отрасли, обеспечения надежности продукта и укрепления доверия потребителей. Определенной критике подвергаются также регионы с хорошо структурированной нормативно-правовой базой, поскольку она не учитывает особенности и уникальность РФЛП, что существенно усложняет их разработку [17]. Отмечается, что различия в национальных нормативных требованиях, которые зачастую обусловлены политикой государственного регулирования, а не научными данными, могут препятствовать глобальному сотрудничеству, увеличивать расходы и замедлять прогресс в данной области [14].

Для преодоления этих различий профессиональные организации ядерной медицины, регуляторные органы и международные агентства в настоящее время начали выявлять общие черты в нормативных актах для их гармонизации. Так, S.W. Schwarz и соавт. [14] отмечают, что США и Европейский союз, по-видимому, движутся в схожем направлении, уделяя особое внимание и уточняя требования к доклиническим данным по безопасности как для диагностических, так и для терапевтических РФЛП.

Рационального подхода к разработке РФЛП в разных странах можно добиться путем установления согласованных требований к ДКИ и стандартам производства [14]. В ситуации, когда какая-либо группа РФЛП получает широкое применение и приобретается достаточный опыт, касающийся взаимосвязи между данными доклинической оценки и эффектами у человека, регуляторные органы должны стремиться стандартизировать применяемые методологии неклинической оценки, выпускать специальные руководства по проведению ДКИ для препаратов этой группы и обучать сообщество исследователей, что поможет ускорить разработку и продвижение РФЛП как в клинических, так и в исследовательских целях [9]. Для поддержки инноваций без ущерба для безопасности медицинского применения и внедрения в клиническую практику новых радионуклидов, используемых в тераностике, демонстрирующей огромный потенциал, также необходима адаптация законодательства и вспомогательных руководств к современному уровню знаний [18].

Таким образом, отсутствие гармонизированных руководств по ДКИ РФЛП является общемировой проблемой, в связи с чем при разработке национального руководства по ДКИ необходимо соблюсти баланс между излишней зарегулированностью и гарантией безопасности РФЛП. Этому может способствовать внедрение риск-ориентированного подхода к программе ДКИ, учитывающего высокую вариабельность используемых структур нацеливания современных РФЛП, а также подготовка специальных руководств по проведению ДКИ (по мере накопления данных и стандартизации методов) для отдельных групп препаратов.

Доклинические исследования безопасности таргетных РФЛП и экспертная оценка результатов

Главной целью ДКИ лекарственного средства является прогностическая оценка его безопасности для получения характеристики потенциального риска и условий первого применения нового препарата у человека. На доклиническом этапе оценивают специфическую активность препарата, его токсические свойства, фармакокинетические и фармакодинамические параметры [12].

Единый порядок проведения ДКИ безопасности лекарственных препаратов изложен в Руководстве ЕАЭС²⁷. Необходимо отметить, что этот подход полностью соответствует позиции зарубежных регуляторных органов, которые в качестве базового документа рассматривают руководство ICH M3R2²⁸, однако рекомендуют обязательно учитывать специфику РФЛП. В связи с отсутствием национальных руководств, посвященных доклинической разработке РФЛП, представляет интерес изучение международных подходов к проведению регистрационных ДКИ и экспертному рассмотрению полученных результатов.

B.J.B. Nelson и соавт. (2024) в научных рекомендациях по доклинической разработке тераностических РФЛП выделяют следующие этапы [19]:

• определение мишени (основные требования: высокая экспрессия в пораженных тканях и низкая — в здоровых);
• выбор и разработка таргетирующих векторов для доставки радионуклида (антитела, пептиды, нуклеиновые кислоты, малые молекулы, наночастицы и др.);
• выбор хелаторов для присоединения радионуклидов к векторам;
• выбор радионуклида (радионуклиды для визуализации и терапии обладают различными свойствами излучения, их выбирают в соответствии с химическими и физическими свойствами целевого вектора);
• синтез РФЛП;
• автоматизация и контроль качества;
• ДКИ тераностического препарата:
  • оценка специфичности связывания в культуре клеток (рекомендуется использовать несколько клеточных линий, в том числе для отрицательного контроля);
  • изучение активности in vitro(с определением полумаксимальной ингибирующей концентрации IC₅₀);
  • оценка цитотоксичности;
  • выбор подходящей модели для исследований in vivoдля доклинической визуализации и изучения фармакокинетики (необходимо обосновать релевантность экспериментальных животных, способ и объем введения препарата, используемые препараты для анестезии, определить критерии включения и исключения животных из экспериментов и др.);
  • при благоприятном биораспределении переходят к комбинированным исследованиям с визуализацией и терапией;
  • при получении положительных результатов оценки доклинической визуализации и благоприятного биораспределения переходят к оценке терапевтической активности на животных с опухолями;
  • дозиметрия;
  • токсикологические исследования;
• подготовка к трансляции в клинические исследования.

После одобрения EMA препаратов Lutathera ([¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE), Pluvicto ([¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617) и их дополнительных диагностических средств визуализации Netspot ([⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE) и Locametz ([⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11) таргетные РФЛП привлекают все большее внимание клиницистов и исследователей из-за их высокой эффективности, особенно у пациентов с рефрактерным и метастатическим раком, которые получают ограниченную пользу от химиотерапии или других методов лечения [20]. Российские специалисты подтверждают целесообразность наличия на рынке ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE с соответствующей диагностической парой [21]. В этой связи представлялось важным проанализировать сведения о результатах ДКИ, предоставленные в EMA при регистрации таргетных препаратов (в том числе составляющих тераностические пары), и оценить их соответствие требованиям, предъявляемым при регистрации РФЛП в ЕАЭС. РФЛП могут быть отнесены к оригинальным, воспроизведенным, биоаналогичным ЛП, а также к препаратам с хорошо изученным медицинским применением [22].

В таблицах 1–4 приведены краткие сведения об основных фармакокинетических и токсикологических показателях препарата SomaKit TOC (который был рассмотрен как препарат с хорошо изученным медицинским применением) и трех оригинальных препаратов: Lutetium (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide (терапевтический), Gozetotide (PSMA-11) (для получения диагностического препарата ⁶⁸Ga-PSMA-11) и ¹⁷⁷Lu vipivotide tetraxetan (терапевтический). Два последних препарата представляют тераностическую пару.

Правовой основой для рассмотрения всех РФЛП являлась Директива 2001/83/EC Европейского парламента²⁹, которая определяет обращение лекарственных средств в государствах — членах Европейского союза и содержит стандарты подтверждения безопасности и эффективности, а также необходимости доказательства положительного баланса пользы и рисков при применении лекарственного препарата.³⁰

Препарат SomaKit TOC (международное непатентованное название еdotreotide) был рассмотрен как препарат с хорошо изученным медицинским применением (well-established medicinal use), поскольку заявитель продемонстрировал, что эдотреотид широко применяется в медицинских целях в течение как минимум 10 лет, обладает признанной эффективностью и приемлемым уровнем безопасности, прошло не менее 10 лет с момента его первого систематического и документально подтвержденного применения в качестве лекарственного средства в Европейском союзе, и он широко использовался в течение 10-летного периода в Европе. Для препарата SomaKit TOC заявителем были предоставлены данные литературы об изучении фармакокинетики (биораспределения), первичной фармакодинамики, расширенном исследовании токсичности при однократном введении немеченого эдотреотида у интактных крыс и радиоактивного у крыс с опухолями, о риске для окружающей среды ⁶⁸Ga-эдотреотида, а также обоснование безопасности нового вспомогательного вещества 1,10-phenanthroline.³¹

Заявитель просил EMA рассматривать радиофармацевтическое вещество Lutetium (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide в качестве нового активного вещества, поскольку оно является компонентом, ранее не разрешенным к применению в качестве лекарственного средства в Европейском союзе, а механизм соединения лиганда и радионуклида ранее не был одобрен в Европейском союзе. Активные вещества [⁶⁸Ga] gozetotide и Lutetium (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan были рассмотрены EMA в качестве новых активных веществ, поскольку заявители утверждали, что они не входят в состав лекарственных препаратов, ранее разрешенных в Европейском союзе.³²

Заявители представили EMA сведения о расширенном изучении токсичности при однократном введении как диагностического, так и терапевтических лекарственных средств. Были использованы «холодные» препараты, изучены прекурсоры. Токсичность при повторном введении изучена только для терапевтических препаратов, содержащих стабильные изотопы. Местную переносимость диагностического и терапевтических препаратов оценивали при изучении общетоксического действия, что полностью соответствует рекомендациям руководства ICH M3R2. Заявители предоставили в регуляторный орган сведения о результатах токсико-кинетических исследований, проведенных при изучении общетоксического действия. Исследования генотоксичности (с использованием 1–2 тестов) были проведены как для диагностического, так и для терапевтических препаратов. Поскольку изучение канцерогенности и репродуктивной токсичности нецелесообразно для препаратов данной фармакотерапевтической группы, эти исследования не проводили для всех рассмотренных препаратов.³³

В регистрационном досье препарата Lutetium (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide представлены результаты исследования экотоксичности / риска для окружающей среды, для препарата Gozetotide (PSMA-11) помимо того проведен SAR-анализ (structure–activity relationship) мутагенности. В регистрационное досье оригинального препарата Lutetium (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan включено обоснование нецелесообразности проведения такого исследования.

Анализ экспертных отчетов EMA показал следующее.

1. Форма экспертного отчета по оценке результатов доклинических (неклинических) исследований ЕАЭС, согласно приложению № 6 Правил регистрации и экспертизы ЕАЭС³⁴, в целом соответствует общему формату отчета европейских экспертов.
2. Объем фармакологических исследований РФЛП в Европейском союзе и ЕАЭС в части оценки фармакодинамики в целом соответствует объему исследований, которые проводят для препаратов, не обладающих радиоактивностью. Отличием является то, что при изучении РФЛП используют препараты, содержащие как целевой радиоактивный, так и стабильный изотоп. Препараты с целевым изотопом используют при экспериментальной оценке первичной фармакодинамики (функциональной пригодности, которая определяет возможность использования препарата с конкретной радиодиагностической или терапевтической целью [1]) и биораспределения. Для изучения вторичной фармакодинамики (нецелевого связывания), фармакологической безопасности (влияния на функцию жизненно важных систем организма, прежде всего сердечно-сосудистой, центральной нервной и дыхательной), процессов поглощения, распределения, метаболизма и выведения в фармакокинетических исследованиях используют «холодные» препараты, содержащие стабильные изотопы. Для оценки токсичности при однократном введении как диагностического, так и терапевтических препаратов были проведены расширенные исследования токсичности.

Необходимо пояснить, что, согласно разъяснениям EMA³⁵, расширенное исследование токсичности при однократном введении (термин, используемый в руководстве ICH M3R2 и, соответственно, в решении Коллегии ЕЭК № 202³⁶) проводится для получения гематологических, биохимических и гистопатологических данных после однократного введения препарата с дополнительной оценкой через две недели для выявления отсроченных токсических эффектов и их обратимости. Информация, полученная в расширенном исследовании, более информативна по сравнению с результатами стандартных исследований токсичности при однократном введении.

Специфической особенностью РФЛП является радиоактивность, которая определяет биологический эффект и одновременно риск нежелательного воздействия на человека (пациента и персонал, проводящий исследования). Поэтому при применении РФЛП необходимо гарантировать радиационную безопасность. В Российской Федерации радиационная безопасность для персонала, населения и окружающей среды считается обеспеченной, если соблюдены принципы нормирования, обоснования, оптимизации и выполнены требования радиационной защиты³⁷, при этом также учитываются рекомендации Международной комиссии по радиологической защите³⁸ и МАГАТЭ³⁹ [13]. Необходимость проведения дозиметрии принципиально отличает доклиническую разработку РФЛП от прочих лекарственных средств.

Ранее был выполнен ретроспективный анализ 6 протоколов клинических исследований РФЛП с целью систематизации запросов экспертной организации [23]. В продолжение этой темы в рамках текущего исследования авторы провели ретроспективный анализ результатов ДКИ безопасности для этих 6 препаратов на основании брошюры исследователя. Требования к оформлению и содержанию брошюры исследователя установлены Правилами надлежащей клинической практики ЕАЭС⁴⁰.

Для двух препаратов представленные результаты позволили судить о возможности проведения клинического исследования без запроса дополнительной информации о результатах ДКИ. Для остальных препаратов запросы были связаны: 1) с ограниченными патогистологическими данными при изучении общетоксического действия; 2) с несоответствием доз, изученных в эксперименте на животных, терапевтической дозе для человека; 3) с отсутствием сведений об изучении токсичности при повторном введении для оригинального препарата. Во всех случаях было рекомендовано предоставить дополнительное/расширенное обоснование безопасности участников клинического исследования. Еще один запрос был инициирован непредоставлением разработчиком информации (данных литературы) о таргетном лиганде.

В завершении краткого анализа результатов ДКИ оригинальных российских препаратов, которые были рассмотрены в связи с проведением клинических исследований, необходимо отметить следующий важный момент. В соответствии с Соглашением о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС⁴¹ регистрации не подлежат РФЛП, изготовленные непосредственно в медицинских организациях в порядке, установленном уполномоченными органами государств-членов. Однако если такой препарат планируется использовать в клиническом исследовании (например, в составе тераностической пары), для получения разрешения на его проведение необходимо в брошюре исследователя предоставить информацию о результатах ДКИ также РФЛП, изготовленного в медицинской организации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

К ДКИ РФЛП применимы общие принципы проведения ДКИ с обязательным учетом особого свойства таких препаратов — радиоактивности. В Российской Федерации и ЕАЭС в настоящее время отсутствуют специальные руководства по проведению ДКИ РФЛП. Анализ нормативных и методических документов, принятых в ЕАЭС и за рубежом, показал, что, несмотря на расхождения по отдельным вопросам, имеется принципиальное сходство подходов к проведению ДКИ эффективности и безопасности РФЛП и экспертной оценке их результатов.

При проведении экспертизы таргетных РФЛП оценке подлежат данные первичной и вторичной фармакодинамики, фармакологической безопасности, общетоксического действия, результаты изучения токсикокинетики, местной переносимости, экотоксичности. Препараты с целевым изотопом используют при экспериментальной оценке первичной фармакодинамики и биораспределения. При проведении токсикологического эксперимента допустимо использовать «холодные» препараты, также необходимы сведения об исследованиях таргетных лигандов.

Создание единого универсального нормативного документа для всех групп РФЛП, которые могут иметь разный состав радионуклидов, средств доставки, диагностическую и/или терапевтическую направленность, представляется весьма проблематичным и нерациональным. Более целесообразным может стать составление методических рекомендаций по отдельным группам РФЛП на базе актуализации накопленных научных данных по разработке новых препаратов. Учитывая интенсивное развитие медицинских технологий, при создании новых РФЛП может потребоваться использование нестандартных альтернативных подходов и методов ДКИ.

Дополнительная информация. Перевод таблиц 1–4 размещен на сайте журнала «Безопасность и риск фармакотерапии».

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-3-247-262-tabl

Additional information. Table 1–4 translations are published on the website of Safety and Risk of Pharmacotherapy.

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-3-247-262-tabl

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Вклад распределен следующим образом: Г.Н. Енгалычева — концепция работы, анализ и систематизация данных литературы, написание текста рукописи; Р.Д. Сюбаев — критический пересмотр содержания, переработка, редактирование и утверждение окончательного варианта статьи для публикации; А.В. Куликова — систематизация данных регуляторных документов.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Galina N. Engalycheva conceptualised the study, analysed and systematised literature data, and drafted the manuscript. Rashid D. Syubaev critically revised the content, edited the manuscript, and approved the final version for publication. Anna V. Kulikova systematised regulations.