Репортер vs держатель регистрационного удостоверения в оценке серьезности нежелательных реакций препаратов инсулина: ретроспективный анализ

ВВЕДЕНИЕ

Фармаконадзор — ключевой инструмент обеспечения безопасности применения лекарственных средств. Спонтанные сообщения (СС) остаются основным источником данных о нежелательных реакциях (НР) в пострегистрационном периоде [1][2]. Эффективность системы фармаконадзора во многом зависит от точности и полноты поступающей в регуляторные органы информации [1]. В последнее время при передаче СС отмечена тенденция к завышению оценки серьезности НР репортерами [3][4], особенно по критериям «угроза жизни» и «значимое медицинское событие», что может приводить к искажению данных о безопасности лекарственных препаратов (ЛП). Особое значение эта проблема приобретает при мониторинге безопасности биоаналогов инсулинов — воспроизведенных биологических ЛП с широким применением в реальной клинической практике. Например, гипо- или гипергликемия часто отражают ожидаемое фармакологическое действие ЛП, но в отсутствие клинического контекста могут необоснованно расцениваться как серьезные НР [2][3].

Ключевым инструментом эффективного фармаконадзора является объективная оценка индивидуальных случаев НР. Объективность оценки можно повысить путем выявления причин завышения серьезности НР специалистами системы здравоохранения и формирования рекомендаций по улучшению качества спонтанного репортирования о НР.

Цель работы — сравнить оценку серьезности нежелательных реакций препаратов инсулина (инсулин аспарт, инсулин лизпро, инсулин гларгин) репортерами и отделом фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения для выявления путей повышения качества заполнения данных при спонтанном репортировании.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалы. Проведен ретроспективный анализ данных СС, направленных напрямую в компанию или в регуляторный орган, по НР зарегистрированных биоаналогичных ЛП инсулина с международными непатентованными наименованиями: инсулин аспарт, инсулин лизпро, инсулин гларгин производства ООО «ГЕРОФАРМ», оценка серьезности которых выполнена специалистом здравоохранения при репортировании. Для анализа использованы СС, поступившие в отдел фармаконадзора (ОФН) с даты получения регистрационного удостоверения в Российской Федерации для ЛП инсулин аспарт (28.09.2021), инсулин лизпро (01.09.2021), инсулин гларгин (18.11.2022) до 31.08.2024.

Методы. Для реализации цели исследования в программе Microsoft Office Excel 2016 была сформирована база валидных сообщений о НР ЛП. В анализ не включали невалидные и дублирующие сообщения. Валидными считали сообщения, удовлетворяющие всем следующим критериям: идентифицируемый репортер, идентифицируемый пациент, по меньшей мере один подозреваемый ЛП и по меньшей мере одна подозреваемая НР. CC считали дублирующими, если совпадали предпочтительный термин (Preferred Term) для НР (кодировка по Медицинскому словарю для регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)) и три любых параметра: внутренний номер репортера, реестровый номер регуляторного органа, инициалы пациента/субъекта, возраст, пол, дата начала применения ЛП, дата окончания применения ЛП, дата начала НР, дата окончания НР. Первичные и повторные СС учитывали как один индивидуальный случай при рассмотрении одной заявленной НР. В случае если СС содержало информацию о нескольких НР, такие НР учитывали и анализировали отдельно¹. При анализе критерии «значимое медицинское событие» и «клинически значимое событие» объединяли и рассматривали как единый критерий серьезности под общим наименованием «значимое медицинское событие».

Все НР кодировали с помощью MedDRA версии 25.1 на русском языке. В качестве оценки серьезности НР репортером рассматривали оценку серьезности, заявленную специалистом здравоохранения при репортировании СС. ОФН считал серьезными НР, которые привели к смерти, представляли угрозу для жизни, требовали госпитализации или ее продления, привели к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития. Серьезной считали непреднамеренную подозреваемую передачу инфекционного агента через ЛП², а также медицинские события, квалифицируемые как значимые³. Оценку серьезности проводили с учетом оговорок для критериев: «угроза жизни» — событие, при котором пациент подвергается риску смерти во время события, не относится к событию, которое гипотетически могло привести к смерти, если бы было более тяжелым; «значимое медицинское событие» — событие, которое не представляет немедленной угрозы жизни или не приводит к смерти или госпитализации немедленно, но подвергает пациента опасности или может требовать медицинского вмешательства для предотвращения одного из перечисленных выше исходов⁴. В случае если для одной НР было заявлено несколько критериев серьезности, учитывали каждый из них. Детально рассмотрены НР, кодированные как предпочтительные термины, оцененные репортером как серьезные, а ОФН — как несерьезные, доля которых составила более 1% от общего числа зафиксированных НР; проведен описательный и сравнительный анализ таких НР.

Для количественной оценки результатов был выполнен расчет долей (процентов) по каждому этапу анализа. Общее число НР для каждого исследуемого ЛП рассматривали как базовый знаменатель при определении доли серьезных и несерьезных НР. Далее для каждого ЛП отдельно определяли долю НР, оцененных репортерами и ОФН как серьезные или несерьезные, а также долю совпадений и несовпадений в оценке серьезности между репортером и ОФН. При анализе распределения критериев серьезности в расчет включали только НР, признанные серьезными хотя бы по мнению одной из сторон.

При оценке НР, кодированных в предпочтительных терминах MedDRA и заявленных как серьезные, их долю определяли относительно общего количества всех серьезных НР. Такой подход позволил определить наиболее частые клинические категории и выявить НР, которые систематически классифицировались репортерами как серьезные при отсутствии оснований для такой оценки.

Для обработки данных использовали методы описательной статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Среди зарегистрированных за рассматриваемый период НР в 55,3% случаев в качестве подозреваемого ЛП заявлен инсулин аспарт, в 28,9% — инсулин лизпро и в 15,8% — инсулин гларгин.

Оценка серьезности

Оценка серьезности НР, выполненная ОФН, совпадала с оценкой репортера только в 41,3% случаев: в 30,0% случаев НР была признана серьезной, 11,3% — несерьезной. В 58,7% случаев оценка серьезности НР, проведенная ОФН, не совпадала с оценкой репортера: в подавляющем большинстве случаев (99,6%) ОФН счел несерьезными НР, заявленные репортером как серьезные, и в 0,4% случаев — наоборот (рис. 1).

Наибольшая доля несоответствий оценки серьезности НР репортером и ОФН была отмечена для ЛП инсулин гларгин — 65,6% случаев, наименьшая — для ЛП инсулин лизпро — в 50,8% (рис. 2). Несоответствие, при котором репортер расценил НР как несерьезное, а ОФН как серьезное, отмечено только для ЛП инсулин аспарт и составляет незначительную часть — 0,7% случаев.

Представленные данные указывают на наличие значительных расхождений в оценке серьезности НР между репортерами СС и ОФН: более чем в половине случаев репортер оценил НР как серьезные, а ОФН, основываясь на рекомендациях ICH E2A по применению критериев серьезности⁵, посчитал такую оценку завышенной.

Критерии серьезности

Проведен анализ критериев серьезности, которые применялись сторонами в спорных случаях. Для НР, которые репортер расценил как серьезные, а ОФН — как несерьезные, в подавляющем большинстве случаев репортеры использовали критерий «значимое медицинское событие» (табл. 1). Наибольшая доля cлучаев применения этого критерия репортером наблюдалась для ЛП инсулин аспарт — 76,5%, а наименьшая — для ЛП инсулин гларгин — 63,7%. Наиболее часто при указании этого критерия регистрировали НР, кодирующиеся следующими предпочтительными терминами (в порядке убывания частоты): «гипергликемия», «зуд», «гипогликемия», «крапивница», «астения» и «эритема в месте инъекции».

Вторым по распространенности применения при несовпадении оценки серьезности НР репортером и ОФН явился критерий «угроза жизни» (около четверти случаев). Наиболее часто репортеры указывали этот критерий для инсулина лизпро (31,6% случаев НР), наименее часто — для инсулина аспарт (22,1%). Основными предпочтительными терминами для НР при выборе критерия «угроза жизни» являлись (в порядке убывания): «гипергликемия», «повышение уровня глюкозы в крови», «астения», «гипогликемия», «головокружение», «мышечная слабость».

Доля НР, которые расценены репортером как несерьезные, а ОФН как серьезные, составила 0,2% от всех НР для всех рассматриваемых ЛП. Все они связаны с ЛП инсулин аспарт. ОФН расценил указанные НР как серьезные, применив критерий «значимое медицинское событие».

Предпочтительный термин MedDRA

Для всех ЛП преобладали НР, предпочтительные термины которых отражали недостаточный терапевтический эффект: «гипергликемия» (15,1%), «неэффективность ЛП» (10,9%), «повышение уровня глюкозы» (4,2%); а также нестабильность гликемии: «гипогликемия» (4,8%) и «колебания уровня глюкозы» (2,6%) (рис. 3).

Ту же тенденцию наблюдали отдельно для каждого из рассматриваемых ЛП. Так, НР инсулина гларгин чаще всего соответствовали предпочтительным терминам «гипергликемия» (2,8%), «неэффективность ЛП» (2,2%) и «гипогликемия» (1,3%), НР инсулина лизпро — «гипергликемия» (4,0%), «неэффективность ЛП» (2,5%) и «повышение уровня глюкозы» (1,4%), НР инсулина аспарт — «гипергликемия» (8,7%), «неэффективность ЛП» (6,3%), «гипогликемия» (2,7%) и «колебания уровня глюкозы» (1,2%).

На втором месте как для всех ЛП, так и для каждого в отдельности были НР аллергической природы. Для всех ЛП предпочтительными терминами, использованными для кодирования НР, были «зуд» (5,2%), «крапивница» (3,1%), «эритема в месте инъекции» (2,6%). Те же предпочтительные термины преобладали при описании НР аллергической природы инсулина гларгин и инсулина лизпро соответственно: «зуд» (1,1 и 1,3%), «крапивница» (1,0 и 0,9%), «эритема в месте инъекции» (0,4 и 0,9%). Для инсулина аспарт, помимо НР с предпочтительными терминами «зуд» (2,8%) и «эритема в месте инъекции» (1,2%), наиболее часто встречался «дерматит аллергический» (1,2%).

Прочие предпочтительные термины для всех ЛП отражали симптомы двух основных состояний: нестабильного контроля гликемии и аллергии. Для описания проблем с гликемическим контролем (как самих по себе, так и отдельных симптомов) репортеры использовали следующие предпочтительные термины: «повышение уровня глюкозы», «астения», «тошнота», «пациент не отвечал на лечение», «головокружение», «головная боль», «сахарный диабет с недостаточным контролем», «сухость во рту», «мышечная слабость», для описания НР аллергического характера: «сыпь» и «гиперчувствительность».

Таким образом, НР, которые репортеры оценили как серьезные, в ОФН — как несерьезные, сосредоточены на описании двух проблем: неоптимальный контроль гликемии (состояния гипо- и гипергликемии и колебания уровня глюкозы в крови), а также развитие местных и системных аллергических реакций.

НР, которые репортер заявил как несерьезные, а ОФН — как серьезные, выявлены только для ЛП инсулин аспарт, основным предпочтительным термином для таких НР явилась «гипергликемия» (28,6%). Остальные НР, описанные предпочтительными терминами «ацидоз», «неэффективность лекарственного препарата», «мышечные спазмы», «глюкозурия» и «кетоновые тела», регистрировались с частотой 14,3% каждая.

Важно отметить, что в 54,4% случаев, проанализированных в настоящем исследовании, информация в СС, предоставленная репортером, ограничивалось только обязательной: сведения о репортере, пациенте, ЛП, кодировка наименования НР в соответствии с MedDRA. В таких случаях отсутствовала информация о клиническом течении, методах лечения, исходе НР. Лишь в 45,5% случаев репортер предоставил дополнительную информацию о НР, что позволило провести более точную оценку клинического контекста, в том числе оценку серьезности.

ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов данного исследования показал, что более чем в половине случаев имела место несогласованность мнений репортера и ОФН в оценке серьезности НР (50,8, 65,4 и 61,0% случаев для инсулина лизпро, инсулина гларгин и инсулина аспарт соответственно). Совпадение оценки серьезности для всех ЛП наблюдалось лишь в 41,3% случаев. При этом в подавляющем большинстве случаев таких разногласий (99,6%) репортер считал НР серьезной, тогда как держатель регистрационного удостоверения расценивал ее как несерьезную. Обратная ситуация отмечена только для нескольких НР при применении инсулина аспарт (0,2% от всех рассматриваемых НР для всех ЛП). В 96,1% всех несогласованных случаев репортеры использовали критерии «значимое медицинское событие» и «угроза жизни», что не соответствовало результатам оценки НР на основе стандартизированного международного подхода⁶.

Повышение уровня серьезности при оценке НР репортерами может быть связано с тем, что серьезные НР чаще воспринимаются ими как потенциально опасные для жизни или здоровья пациента, а значит — более значимые с точки зрения клинической практики и профессиональной ответственности. Поэтому врачи склонны уделять им больше внимания и считать их приоритетными для отчетности [5][6].

Наши наблюдения согласуются с данными фармаконадзора Великобритании, Португалии, Нидерландов, Дании и Германии: более половины НР, репортируемых специалистами здравоохранения этих стран, расценены ими как серьезные [7–9]. В частности, в Германии доля серьезных НР в возрастной группе пациентов от 0 до 17 лет по данным EudraVigilance превышала 70,0% [7]. В исследованиях Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA), основанных на базе данных Системы отчетов о нежелательных реакциях для ЛП (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS), частота серьезных НР среди пациентов, получающих инсулин, также была высокой. Например, в 66,6% из почти 42 000 сообщений, направленных специалистами здравоохранения по инсулинам лизпро, гларгин и аспарт, НР были заявлены репортером как серьезные⁷. Однако, по нашему опыту, оценка события как серьезного не всегда совпадает с клиническим контекстом и тяжестью состояния пациента.

В международных и российских базах научных публикаций и в материалах регуляторных органов не удалось найти результаты исследований, направленных на прямое сравнение расхождений в оценке серьезности НР репортером и держателем регистрационного удостоверения. Согласно международной и российской регуляторной практике уровень серьезности не может быть снижен после первичной оценки. Если хотя бы одна из сторон — репортер или держатель регистрационного удостоверения — расценила НР как серьезную, она должна быть передана в регуляторные органы с тем уровнем серьезности, который является более высоким из двух оценок⁸. То есть расхождения в оценках могут приводить только к повышению уровня серьезности, но не к его снижению.

Обращает на себя внимание тот факт, что, в отличие от зарубежных исследований [7–9], в выборке данного исследования преобладали критерии «угроза жизни» и «значимое медицинское событие». Выбор этих критериев нередко связан с субъективностью оценки, поскольку их применение требует предположений о возможном развитии события и оценок потенциального риска при отсутствии медицинской помощи. В европейских странах серьезные НР регистрируют с применением четких объективных критериев серьезности произошедшего события (госпитализация или ее продление, стойкая либо выраженная нетрудоспособность или инвалидность и смерть) [7–9], в то время как в Российской Федерации подавляющее большинство репортеров использует критерии, допускающие значительную долю субъективности.

Применение субъективных критериев, в том числе со значительной долей несогласованности мнений репортеров и ОФН, может быть связано или с недостаточностью опыта репортеров в анализе НР, или с их стремлением зарегистрировать серьезные НР с целью привлечения внимания к недостаткам, по их мнению, характерным для ЛП инсулина, в том числе с целью согласования замены биоаналогичного продукта на оригинальный. Недоверие к биоаналогам и воспроизведенным препаратам остается важным фактором, влияющим на оценку НР специалистами. Результаты опроса российских врачей показали, что 83% специалистов считают оригинальные препараты более качественными, чем биоаналоги, хотя и признают экономическую целесообразность их замены биоаналогами. Среди потребителей 64% считали, что оригинальные ЛП лучше биоаналогов, хотя 59% респондентов утверждали, что выбор препарата в аптеке зависит в большей степени от соотношения цены и эффективности. Среди фармацевтических специалистов в 2022 г. 41% предпочитал оригинальные ЛП против 45% в 2021 г., что свидетельствует о растущем признании равной эффективности биоаналогов [10][11]. Подобное скептическое отношение может оказывать влияние на интерпретацию серьезности НР в сообщениях, особенно когда речь идет о новых или биоаналогичных препаратах.

Европейские данные косвенно подтверждают эту тенденцию: в Великобритании, по данным опроса 163 пациентов, 84% респондентов сомневались в полной эквивалентности воспроизведенных и оригинальных ЛП, а в Италии 40% из 2000 опрошенных пациентов не использовали воспроизведенные ЛП в связи с сомнениями в их качестве и эффективности [12][13].

В ходе исследования установлено, что большинство НР, рассматриваемых репортерами как серьезные, связаны либо с влиянием ЛП на углеводный обмен, либо с развитием реакции гиперчувствительности. Следует отметить, что в базе данных FDA более 40% всех зарегистрированных НР для ЛП инсулинов также связаны с их фармакологическими эффектами⁹: гипергликемия, гипогликемия, повышение или понижение уровня глюкозы в крови, а также неэффективность ЛП. Это совпадает с полученными нами данными, в соответствии с которыми фармакологические эффекты инсулинов составили значительную часть всех зарегистрированных НР. Клиническая значимость таких НР может существенно отличаться в зависимости от контекста, то есть от тяжести проявления, скорости прогрессирования, наличия осложнений и необходимости неотложного вмешательства. Для одних пациентов гипер- или гипогликемия представляют лишь временное отклонение, устранимое коррекцией дозы, тогда как в других случаях именно эти состояния могут стать триггером угрожающих жизни осложнений.

Отметим существенное различие частоты сообщений о НР, связанных с аллергическими реакциями, по данным, полученным в исследовании, и данным FDA¹⁰: 12,0% против 2,2% от общего числа серьезных НР соответственно. Возможными причинами могут быть различия в практике фармаконадзора, критериях оценки репортеров, а также в настороженности медицинских работников к проявлениям иммунологических реакций. Вероятно, в российской системе фармаконадзора репортеры более склонны фиксировать кожные проявления и местные реакции как потенциально значимые, особенно если они связаны с изменением терапии или переходом на новый ЛП. Этот аспект требует дальнейшего изучения, так как завышение серьезности аллергических реакций может влиять на общую картину безопасности биоаналогичных инсулинов. Хотя в литературе данных по этому вопросу найдено не было, на наш взгляд, в Российской Федерации наблюдается гипердиагностика таких аллергических реакций, как «зуд», «эритема в месте инъекции», «крапивница» и «гиперчувствительность».

Анализ распределения типов НР, ставших причиной расхождений в оценке серьезности, показал, что гипергликемия, неэффективность ЛП и зуд — наиболее частые реакции, которые вызывают настороженность репортеров и нередко классифицируются ими как серьезные. В то же время сотрудники ОФН рассматривают эти события как несерьезные, поскольку при их оценке руководствуются установленными критериями серьезности¹¹. Это хорошо иллюстрируется на примере НР «зуд» или «крапивница». Уже исходя из самих предпочтительных терминов понятно, что такие проявления не соответствуют критериям, наиболее часто выбираемым репортерами : «угроза жизни» и «значимое медицинское событие». НР «зуд» или «крапивница» не представляют угрозы для жизни и не относятся к значимым медицинским событиям, так как не требуют вмешательств, направленных на предотвращение смерти, инвалидизации или необходимости госпитализации. Соответственно, сотрудники ОФН классифицируют эти случаи как несерьезные на основании нормативных критериев, тогда как репортеры, вероятно, подменяют понятия серьезности и тяжести, которые не являются равнозначными¹². Не каждое проявление кожной сыпи или зуда следует считать серьезной аллергической реакцией. Серьезной аллергическую реакцию следует расценивать лишь при ухудшении состояния, требующем экстренного вмешательства, или при развитии жизнеугрожающих состояний, таких как анафилактический шок или отек Квинке¹³.

В выборке встречались и другие НР, часто оцениваемые репортерами как серьезные: эритема в месте инъекции, тошнота, головокружение, головная боль и аллергический дерматит. Эти события не относятся к категории опасных или потенциально жизнеугрожающих, однако их доля среди НР, классифицированных репортерами как серьезные, оказалась высокой. Это указывает не на особенности конкретных клинических проявлений, а на системный характер некорректного применения критериев серьезности при первичном репортировании. Симптомы со стороны различных органов и систем — дерматологические, гастроэнтерологические, неврологические — могут быть ошибочно классифицированы как серьезные вне зависимости от их клинической сути, что подчеркивает проблему интерпретации критериев в рутинной практике.

Одной из ключевых проблем, выявленных в исследовании, является недостаточная полнота данных в СС, что затрудняет объективную оценку НР, в том числе по критериям серьезности. Так, 39% СС содержали неполные сведения, аналогично в нашем исследовании более 55% сообщений о НР не включали достаточной клинической информации [14]. Возможные факторы, которые могут способствовать неполным данным в сообщениях, включают ограниченное время у специалистов здравоохранения, сложность требований к отчетности, отсутствие обратной связи и недостаточную осведомленность репортеров о процессах фармаконадзора [15–17].

Большинство СС не содержали полной информации о состоянии пациента, его анамнезе, развитии и исходе НР, а в некоторых случаях отсутствовала полная информация о подозреваемом ЛП (включая номер серии), что затрудняло не только объективную клиническую оценку, но и расследование претензии по качеству. Кроме того, репортеры часто кодировали отдельные симптомы вместо целостных синдромов, что противоречит рекомендациям MedDRA¹⁴ и искажает клиническую картину. Такой подход увеличивает количество СС, содержащих НР, формально соответствующих критериям серьезности, однако при этом не отражается реальное клиническое состояние пациента. Мы считаем необходимым придерживаться синдромного подхода, позволяющего учитывать клинический контекст в целом, а не разрозненные проявления.

Так, если гипергликемия указана как отдельная НР и отсутствуют другие симптомы, формирующие клинический синдром, ее следует расценивать как несерьезную НР. Оценивать гипергликемию как серьезную следует только в тех случаях, когда она сопровождается развитием диабетического кетоацидоза или гиперосмолярного состояния, которые требуют экстренной госпитализации и сопровождаются выраженными нарушениями обмена веществ, дегидратацией и иногда нарушением сознания¹⁵. Аналогичная ситуация наблюдается и при гипогликемии: она становится серьезной при развитии когнитивных нарушений, судорог или потери сознания, когда пациенту требуется помощь третьих лиц и немедленное медицинское вмешательство¹⁶ [5].

Анализ данных показывает, что в значительном числе случаев оценка серьезности НР репортерами основывалась на субъективном восприятии, а не на строгих клинических критериях. Это особенно заметно при регистрации аллергических реакций, гипергликемии и гипогликемии, которые репортеры часто рассматривают как серьезные НР даже в ситуациях, где они не сопровождаются осложнениями, требующими неотложного вмешательства. Отсутствие системного подхода, основанного на синдромном анализе, приводит к тому, что отдельные симптомы кодируются разрозненно, что искажает клиническую картину и завышает долю серьезных НР.

Для улучшения качества репортирования НР необходимы упрощение подачи СС, разработка более структурированных форм и внедрение понятных регламентов объема информации, необходимой для экспертной оценки случаев, а также возможное применение финансовых стимулов за качественное предоставление данных о СС [18][19]. Для упрощения подачи сообщений целесообразно внедрение обновленных электронных форм с дополнительными структурированными полями и контекстными подсказками. Такие формы не изменят общую частоту фиксируемых НР, однако позволят собирать более полную клиническую информацию. Важную роль играет сотрудничество между медицинскими специалистами и фармаконадзорными центрами, обеспечивающее обратную связь и методическую поддержку [18]. Также необходимо совершенствование образовательных программ для повышения осведомленности врачей о принципах фармаконадзора [17][20]. Международные исследования подтверждают, что повышение уровня информированности и автоматизация процесса отчетности являются ключевыми факторами, способствующими улучшению качества собираемых данных [15][17][21].

Таким образом, недостаточная полнота сообщений о НР остается одной из ключевых проблем фармаконадзора, что может приводить к субъективным оценкам ввиду недостаточно полного и качественного предоставления информации, затрудняя медицинскую оценку. Для повышения точности мониторинга безопасности ЛП необходимо комплексное решение, включающее оптимизацию процесса репортирования, в том числе автоматизации, развитие образовательных инициатив и совершенствование взаимодействия между медицинским сообществом и структурами, ответственными за фармаконадзор.

Одним из ограничений настоящего исследования является невозможность раскрытия абсолютного количества индивидуальных спонтанных сообщений о НР, включенных в анализ¹⁷.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования показали, что оценка серьезности НР при применении воспроизведенных препаратов инсулина репортером и ОФН держателя регистрационного удостоверения совпала только в 41,3% случаев. В 99,6% случаев несоответствия оценки репортеры считали НР серьезными, а ОФН — несерьезными; преимущественно в случаях, связанных с фармакологическими эффектами инсулинов и с реакциями аллергической природы. В 96,1% случаев причиной расхождений является субъективное применение репортерами критериев серьезности «угроза жизни» и «значимое медицинское событие» без достаточного клинического обоснования. Это может быть связано как с недостаточной информированностью репортеров о системе фармаконадзора в целом, так и с сохраняющимся недоверием к биоаналогам инсулина. Расхождения в оценке серьезности также могут быть частично обусловлены низким качеством репортирования НР без уточнения клинического контекста, деталей события и разрозненным репортированием отдельных симптомов одного клинического события, а не целостным его представлением.

Для повышения точности оценки НР медицинскими специалистами необходимы образовательные инициативы в области фармаконадзора, улучшение качества описания случаев при заполнении СС, а также внедрение подходов, подразумевающих репортирование не отдельных разрозненных симптомов, а всего возможного симптомокомплекса, характерного для конкретного клинического состояния. Такой подход позволяет корректнее оценивать серьезность события с учетом клинического контекста.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Ильенков А.А. — разработка методологии, сбор и анализ данных, работа с литературными источниками, написание исходного текста рукописи, формулировка выводов; Филиппова А.В. — значительный вклад в дизайн работы, критическое смысловое редактирование, анализ литературы, участие в формулировке выводов; Туев И.К. — значительный вклад в концепцию исследования, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; Драй Р.В. — смысловое редактирование текста, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; Ланцова Е.В. — участие в обсуждении и формулировке выводов, утверждение окончательной версии рукописи для публикации.

Соответствие принципам этики. Авторы заявляют, что одобрение комитетом по этике не требовалось, поскольку проанализированные сведения были основаны на обезличенных данных и в исследовании непосредственно не участвовали люди.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Artem A. Ilyenkov developed methodology, collected and analyzed data, reviewed literature, drafted the initial manuscript, and formulated conclusions. Anastasia V. Philippova significantly contributed to the study design, critically revised the manuscript, analyzed literature, and participated in formulating the conclusions. Ilya K. Tuev conceptualized the study and finally approved the manuscript for publication. Roman V. Drai critically revised the manuscript and finally approved the version for publication. Elena V. Lantsova participated in the discussion, formulated the conclusions and finally approved the version for publication.

Ethics approval. According to the authors, the analysis was based on previously published anonymised data, and the study did not involve direct participation of human subjects. Hence, this study is exempt from the ethics approval process.