Открытые базы данных нежелательных реакций: применение для оценки безопасности разрабатываемых лекарственных средств (обзор)

ВВЕДЕНИЕ

Нежелательные реакции (НР) являются одной из наиболее значимых проблем применения лекарственных препаратов (ЛП), поскольку увеличивают нагрузку на систему здравоохранения, создавая риски для участников системы обращения лекарственных средств [1][2]. Для снижения вероятности возникновения непредвиденных НР при клиническом применении ЛП широкое распространение получили методы in silico, которые позволяют на этапе доклинической оценки разрабатываемых активных фармацевтических субстанций (АФС) исключить наиболее опасные соединения и приоритизировать вещества для дальнейшего изучения [3].

Для доклинической оценки вероятности развития НР и корректной экстраполяции данных на новые малоизученные фармакологические вещества необходимо наличие хорошо аннотированной выборки достоверных данных о неблагоприятных эффектах известных ЛП [3]. Эту информацию рекомендовано использовать для выбора и планирования экспериментальных исследований фармакологической безопасности новых АФС¹. Кроме того, эти данные могут быть использованы для выбора референтных препаратов при проведении исследований in vitro и in vivo [4], а при in silico анализе они являются основой обучающих и референтных выборок данных [5].

В настоящее время в сети Интернет в открытом доступе представлено большое количество баз данных (БД), содержащих информацию о НР, выявленных при применении существующих ЛП [6–8]. Однако каждый из ресурсов создавался для решения определенных задач; представленные в нем данные могут содержать устаревшую, неполную, иногда недостоверную информацию, а доступ к некоторым БД со временем может быть закрыт. Проведение сравнительного анализа доступных ресурсов позволит упростить поиск и выбор БД, оптимальных для решения как общих, так и специализированных задач, связанных с разработкой и контролем безопасности АФС.

Цель работы — оценка возможности применения открытых баз данных для исследования безопасности лекарственных средств.

Первичный отбор веб-ресурсов для проведения анализа осуществлен с помощью каталога Database Commons², созданного Китайским национальным центром биоинформатики. Для каждой БД, присутствующей в этом каталоге, предоставлен перечень ключевых слов, которые определяют сами авторы при внесении информации о своем ресурсе в Database Commons. При проведении поиска существует возможность выбора необходимого термина из обобщенного списка таких ключевых слов. Для поиска БД НР использованы следующие ключевые слова, представленные в обобщенном списке: «adverse drug reactions», «adverse drug reaction» и «adverse drug events». Также была проанализирована коллекция БД «Drug and Drug Design» журнала Nucleic Acids Research³. Ресурсы с информацией о НР были выделены на основе представленного описания. Дополнительный поиск веб-ресурсов, а также доступных онлайн БД фармаконадзора проводили с помощью поисковых систем Google и Yandex по запросам «adverse drug reactions database», «adverse drug events», «database of spontaneous report» и «pharmacovigilance databases». В окончательный перечень БД для рассмотрения были включены только ресурсы, доступные пользователям из России и агрегирующие информацию о НР и АФС из онлайн-ресурсов различной направленности.

В результате для анализа отобрано 11 веб-ресурсов (табл. 1). БД спонтанных сообщений были объединены в одну категорию по причине сходства агрегируемой в них информации и способа ее представления.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Базы данных спонтанных сообщений

Наиболее авторитетными национальными БД, агрегирующими данные пострегистрационного фармаконадзора, являются: FAERS (FDA Adverse Event Reporting System)⁴ регуляторного органа США; DAEN (Database of Adverse Event Notifications)⁵ Медицинского агентства Австралии; MedEffect Canada⁶ регуляторного органа Канады. Международные БД объединяют информацию спонтанных сообщений из многих стран: в Европейском союзе используется EudraVigilance⁷, государства — члены программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по международному мониторингу лекарственных средств направляют сведения в VigiBase⁸. В Российской Федерации на настоящий момент отсутствуют открытые веб-ресурсы, предоставляющие доступ к спонтанным сообщениям. Созданная недавно единая информационная БД по выявленным НР стран Евразийского экономического союза⁹ по состоянию на 11.11.2025 не содержит записей.

В БД пострегистрационного фармаконадзора представлен разный объем информации. Для их наполнения используются данные, поступающие от различных участников системы обращения лекарственных средств. Однако основной целью всех ресурсов такого типа является сбор, обработка и анализ данных о НР, поступающих в виде спонтанных сообщений, для выявления ранее неизвестной потенциальной причинно-следственной связи между ЛП и нежелательным явлением [9][10]. Также эти БД могут служить источником информации для анализа профиля безопасности фармакотерапевтических групп и конкретных АФС [11–13], построения гипотезы о механизме возникновения различных НР [14], репозиционирования лекарственных средств [15], создания обучающих выборок данных для in silico прогностических моделей [16][17] и для других целей.

Базы данные, созданные научными группами

SIDER

SIDER¹⁰ (Side Effect Resource) — это БД, разработанная в Европейской молекулярно-биологической лаборатории [18]. Несмотря на то что обновление этого ресурса было приостановлено еще в 2015 г., его рассмотрение в данном обзоре необходимо, поскольку это наиболее цитируемая по данным каталога Database Commons БД НР для исследований in silico как в зарубежном, так и в российском научном сообществе.

Основным источником информации для SIDER были инструкции по медицинскому применению (ИМП) ЛП, предназначенные для специалистов здравоохранения и публикуемые после одобрения препарата регуляторным органом США. Обработку этих документов осуществляли с помощью различных инструментов автоматизированного анализа текстов. Для стандартизации терминологии НР в первых версиях SIDER использовался словарь COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms) [19], замененный в последующих версиях на медицинский словарь для регуляторной деятельности MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities)¹¹, разработанный под эгидой Международной конференции по гармонизации технических требований к фармацевтическим продуктам для использования у человека [20]. Наименования АФС стандартизованы в соответствии с анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификацией, коды которой также представлены в БД.

Последняя версия SIDER (4.1)¹² содержит сведения о 1430 АФС и 5868 НР. По сравнению с первой версией перечень источников информации был расширен, включены данные общих характеристик лекарственного препарата (ОХЛП) и монографий на ЛП, публикуемых регуляторными органами Канады, Австралии, Великобритании и Европейского союза. Для каждой НР авторы добавили информацию о частоте возникновения, извлеченную из того же обработанного документа, что и термин НР [18]. Информация дополнена ссылками на БД химических соединений PubChem¹³ и известных и прогнозируемых взаимодействий между химическими веществами и белками STITCH¹⁴.

SIDER используется в различных областях медико-биологических исследований, например для построения гипотез о механизмах возникновения НР [21], отбора лекарственных соединений при проведении in vitro экспериментов [22], создания in silico моделей прогноза вероятности возникновения НР [23].

OnSIDES

OnSIDES (ON-label SIDE effectS resource)¹⁵ — созданная группой исследователей из Колумбийского университета США база данных НР, информация о которых извлечена из официальных документов медицинских ведомств с использованием алгоритмов автоматизированного анализа текстов [24]. Источниками данных о НР явились ИМП и ОХЛП, опубликованные регуляторными органами Японии, Великобритании, Европейского союза или представленные на сайте Национальной медицинской библиотеки США DailyMed¹⁶. Для извлечения терминов НР авторы использовали подход, основанный на применении большой языковой модели PubMedBERT. Стандартизация наименований лекарственных средств была выполнена с помощью словаря RxNorm, НР — предпочтительных терминов MedDRA.

Текущая версия (v3.1.0) содержит информацию для 1955 АФС и 4618 терминов НР. Дополнительно указано торговое наименование ЛП, ссылка на источник данных и раздел официального документа, из которого была извлечена указанная информация.

Основными направлениями применения OnSIDES являются создание обучающих выборок для компьютерного прогноза НР с целью оценки характеристик новых фармакологических веществ, а также поиск новых терапевтических мишеней или показаний к применению для известных ЛП [24]. Информация об OnSIDES впервые была опубликована в 2024 г.¹⁷ Вероятно, по этой причине на текущий момент не удалось найти и оценить результаты применения OnSIDES в научных публикациях.

Этой же группой исследователей был собран набор данных под названием OffSIDES¹⁸, который содержит сведения о НР, представленных в FAERS и MedEffect Canada [25]. OffSIDES представляет собой агрегацию сведений из национальных БД фармаконадзора, поэтому не рассматривался в данной публикации. В то же время необходимо отметить, что этот набор данных использован при создании других веб-ресурсов, например MetaADEDB [26] и T-ARDIS [27], а его основное направление использования совпадает с OnSIDES [25].

MetaADEDB

MetaADEDB¹⁹ — онлайн БД, в которой агрегирована комплексная информация о НР. Веб-ресурс разработан и поддерживается группой исследователей из Восточно-Китайского университета науки и технологий [26]. В первой версии MetaADEDB были собраны данные из других открытых источников: БД SIDER, набора данных OffSIDES и веб-ресурса Comparative Toxicogenomics Database²⁰, объединяющем информацию из научной литературы о взаимосвязи химических веществ с генами, белками и заболеваниями [28]. Эта информация была дополнена ссылками на другие онлайн-репозитории (PubChem, ChEBI²¹ и KEGG²²), а также некоторыми расчетными физико-химическими характеристиками лекарственных соединений.

Вторая версия MetaADEDB была расширена данными о НР из БД фармаконадзора, регистрационными номерами CAS, кодами АТХ классификации и другими сведениями о представленных химических веществах [26]. Для стандартизации представления НР авторы использовали термины унифицированного языка медицинских систем UMLS и медицинских предметных рубрик MeSH. На текущий момент MetaADEDB 2.0 содержит более 700 тыс. записей для 13 193 терминов НР и 8498 веществ, из которых около 2000 являются одобренными к медицинскому применению АФС. Отметим, что наименования АФС в MetaADEDB не унифицированы: авторы включили их в том виде, в котором они были приведены в исходном источнике данных. Таким образом, общее количество уникальных АФС в MetaADEDB значительно ниже заявленного.

Главной целью разработки MetaADEDB было создание с ее помощью обучающих выборок для прогноза in silico потенциальных НР исследуемых соединений [28][29]. Также предпринимались попытки использовать эту информацию для разработки методов прогноза взаимодействия химических соединений с молекулярными мишенями [30].

ADReCS-Target

Веб-ресурс ADReCS-Target²³ (Adverse Drug Reaction Classification System-Target Profile) был создан в 2017 г. научной группой из Сямэньского университета в Китае [31]. В основе ADReCS-Target лежат три продукта, ранее разработанных этими исследователями: БД ассоциированных с развитием НР мишеней DART (Drug Adverse Reaction Target) [32], ресурс DITOP (Drug-Induced Toxicity Related Protein), агрегирующий сведения об ассоциированных с лекарственно-индуцированными видами токсичности белках [33], и онтология ADReCS (Adverse Drug Reaction Classification System), которая обеспечивает стандартизацию и иерархическую классификацию терминов НР на основе словаря MedDRA [34]. Используя эти три ресурса в сочетании со сведениями о генетических вариациях, полученных из DrugBank²⁴, Allele Frequency Net Database²⁵ и GWAS Catalog²⁶, и с алгоритмом выявления ассоциации между генами и НР [35][36] путем автоматизированного анализа научных публикаций ADReCS-Target позволяет анализировать связи НР с белками, генами и генетическими вариациями. Стандартизация терминов НР выполнена с помощью MedDRA, названий белков — UniProt²⁷, названий генов — NCBI Entrez²⁸, генетических вариантов — dbSNP²⁹. Для АФС приведены коды АТХ классификации, идентификаторы в DrugBank, PubChem и KEGG, а также перечни синонимов. Текущая версия ADReCS-Target включает данные для 1675 предпочтительных терминов MedDRA, 662 лекарственных средств, 1710 пар «белок–НР», 63 298 потенциальных связей «ген–НР» и 2613 записей, связывающих генетические вариации и НР [31].

Среди направлений использования ADReCS-Target авторы выделяют проведение исследований для выявления механизмов возникновения НР. Другими направлениями могут быть идентификация потенциальных терапевтических мишеней или маркеров развития НР и создание обучающих выборок для in silico прогноза потенциальных НР новых фармакологических веществ (например, [37]).

T-ARDIS

T-ARDIS³⁰ (Target-Adverse Reaction Database Integrated Search) — веб-ресурс, в котором представлены статистически достоверные взаимосвязи белков с НР. Разработан научной группой из Университета Вика — Центрального университета Каталонии (Испания) и объединяет между собой два раздела фармакотерапевтической информации: данные о взаимодействии АФС с молекулярными мишенями и сведения о НР, ассоциированных с применением ЛП [27].

Источниками данных при создании T-ARDIS были FAERS, MedEffect Canada, SIDER и OffSIDES. Для сбора информации о взаимодействии АФС с молекулярными мишенями были использованы записи двух БД (Drug-Target Commons³¹ и STITCH), содержащие информацию о результатах экспериментальных тестирований c полумаксимальной ингибирующей или эффективной концентрацией, равной 100 нМ и менее. Для определения статистически достоверной взаимосвязи между НР и молекулярной мишенью авторы использовали специальный математический алгоритм [38]. Стандартизацию сведений о мишенях осуществляли с использованием UniProt, терминов НР — на основе предпочтительных терминов MedDRA, наименований АФС — посредством словаря RxNorm.

Все данные, собранные в T-ARDIS, разделены на две части в зависимости от используемого источника: БД, созданные исследовательскими группами (SIDER, OffSIDES), и БД фармаконадзора (FAERS, MedEffect Canada). По состоянию на 18.09.2025 первая часть содержит более 40 тыс. записей для 581 АФС, 195 мишеней и 538 терминов НР. Объем сведений из БД фармаконадзора больше: 108 тыс. записей, 508 уникальных АФС, 212 мишеней и 2913 терминов НР³².

Главной целью T-ARDIS является выявление ранее неизвестных молекулярных мишеней, связанных с возникновением НР [27]. Представленные в этом ресурсе данные могут быть также полезны для разработки in silico подходов, позволяющих прогнозировать вероятность возникновения НР при воздействии на заданную мишень [39].

WWAD

WWAD³³ (World Wide Approved Drugs) была разработана группой российских исследователей в 2024 г. как уникальный источник комплексной информации о низкомолекулярных органических фармацевтических субстанциях, одобренных к медицинскому применению в различных странах мира [40]. Изначально в WWAD были представлены структурные формулы, описание фармакотерапевтического применения, списки мишеней, терапевтических назначений и других видов биологической активности для более чем 4500 уникальных АФС вне зависимости от страны их разработки и применения. Авторы использовали специально разработанный алгоритм полуавтоматизированного сбора информации из более чем 70 национальных реестров лекарственных средств с последующей полной ручной проверкой всех собранных данных, что позволило существенно повысить объем и качество информации по сравнению с другими открытыми БД [41].

В 2025 г. спектр представленной в WWAD информации был расширен благодаря модификации алгоритма сбора данных и его применению для сбора терминов НР из официальных документов регуляторных органов 39 стран (ИМП, ОХЛП, монографии на ЛП, отчеты медицинских органов). Наименования НР стандартизованы с использованием предпочтительных терминов словаря MedDRA (версия 28.1). Частота развития НР унифицирована с использованием классификации ВОЗ³⁴. Для повышения точности и достоверности собираемых сведений при ручной проверке данных сохранялись только НР, ассоциированные с конкретной АФС, а не с ее фармакотерапевтическим или химическим классом.

Текущая версия раздела WWAD о НР содержит более 120 тыс. записей для более чем 2300 уникальных низкомолекулярных АФС и 4584 предпочтительных термина MedDRA. При наличии соответствующей информации в официальных документах в новый раздел дополнительно добавлены следующие сведения: 1) способ введения препарата; 2) перечень АФС, примененных вместе с анализируемым ЛП; 3) доля пациентов с НР; 4) препарат сравнения, используемый в клинических исследованиях; 5) частота возникновения соответствующей НР в группе сравнения; 6) особые условия выявления НР (доза препарата, заболевание и др.); 7) отметка о выявлении НР во время пострегистрационных исследований и другие дополнительные данные (рис. 1). Поскольку в официальных документах частота возникновения могла быть представлена для групповых терминов НР, в БД было введено специальное поле для обеспечения взаимосвязи групповых терминов и ассоциированных с ними конкретных НР.

Данные WWAD могут применяться для формирования обучающих выборок при разработке прогностических in silico подходов. Благодаря объединению в одной БД информации о молекулярных мишенях и видах биологической активности с данными о НР возможно проводить анализ и строить гипотезы относительно механизмов возникновения НР. Поскольку новый раздел WWAD появился только в 2025 г., на текущий момент отсутствуют научные публикации, в которых сообщается о результатах его использования.

Перспективы использования баз данных для решения конкретных задач

При использовании информации из различных БД в медико-биологических исследованиях необходимо учитывать специфику каждого источника. БД фармаконадзора предназначены прежде всего для анализа профиля безопасности ЛП и выявления сигналов о возможных рисках, связанных с их применением, которые ранее могли быть недостаточно оценены или не обнаружены [9][10]. Необходимо отметить, что в разных странах к медицинскому применению одобрены различные ЛП [41], поэтому для проведения исчерпывающего анализа всего фармакотерапевтического арсенала необходима агрегация сведений из нескольких БД. Также БД фармаконадзора могут быть использованы для анализа профиля безопасности конкретных фармакотерапевтических групп в рамках определенной человеческой популяции, построения гипотезы о механизме возникновения НР и подготовки обучающих выборок при создании моделей, прогнозирующих потенциальные НР исследуемых веществ. Анализ профиля безопасности отдельных АФС и целых фармакотерапевтических групп также возможен с помощью данных T-ARDIS. Отсутствие в БД фармаконадзора дополнительной информации об АФС (например, структурных формул) затрудняет их использование в in silico методах. По этой же причине ограничено использование рассмотренных БД SIDER, T-ARDIS и OnSIDES.

Исследования по репозиционированию известных ЛП на основе данных об их НР могут быть выполнены c использованием информации из OnSIDES и WWAD. Такие исследования могут привести к открытию новых возможностей для терапии различных заболеваний (например, перепрофилирование вазодилататора миноксидил для терапии алопеции [42]). Наиболее полезным ресурсом с точки зрения исследования механизмов возникновения НР является ADReCS-Target, где представлены взаимосвязи их развития с молекулярными мишенями. В то же время наличие дополнительных сведений о биомакромолекулах (в ADReCS-Target и T-ARDIS) или видах биологической активности АФС (в WWAD) позволяет генерировать гипотезы о механизмах возникновения НР.

При проведении любого исследования решающую роль для получения надежного результата играют количество и качество представленной информации. Чем больше число уникальных АФС и терминов НР, приведенных в БД, тем выше шанс выявить ранее неизвестные закономерности. Агрегация сведений о ЛП, используемых в различных странах мира, позволяет существенно повысить эту вероятность. С точки зрения представительности данных об опыте применения ЛП в разных странах наилучшими ресурсами можно считать VigiBase и WWAD. Также отметим веб-ресурс OnSIDES, в котором представлены данные о более чем 1900 АФС. В то же время объединение информации об использовании ЛП в разных этногеографических группах может негативно влиять на качество сгенерированных гипотез или результатов прогноза, поскольку это не позволяет учитывать генетические и фенотипические особенности отдельных популяций пациентов.

Качество информации в первую очередь определяется методами сбора данных и используемыми источниками. Официальные документы, которые были использованы при создании SIDER, OnSIDES и WWAD, обеспечивают получение достоверной информации, проверенной медицинскими ведомствами, тогда как данные научных публикаций, анализируемые для ADReCS-Target, и информация спонтанных сообщений позволяют как можно раньше получать сведения для выявления новых закономерностей. В то же время агрегация данных из множества других ресурсов открытого доступа, как в MetaADEDB и T-ARDIS, влечет за собой накопление ошибок, допущенных при сборе данных, и ограничений областей применения используемых источников.

Автоматизированный сбор и анализ текстов не обеспечивает абсолютную точность извлеченных данных [43]. Их использование для создания обучающих выборок без детальной ручной проверки может быть причиной недостаточно высокого качества и плохой прогностической способности разрабатываемых подходов машинного обучения. Любые гипотезы, которые будут сгенерированы на основе автоматически извлеченных данных, требуют обязательной экспериментальной проверки. По этой причине использование в in silico методах SIDER, OnSIDES, T-ARDIS и частично ADReCS-Target ограничено. Из всех рассмотренных в обзоре БД, созданных научными группами, ручная проверка всей предоставляемой информации обеспечена только в WWAD.

Для создания подходов in silico, обладающих удовлетворительной прогностической способностью, в обучающей выборке необходимо присутствие информации только о ЛП и НР, причинно-следственная связь которых достоверно установлена. Это позволит существенно снизить количество ложноположительных результатов прогноза. На сегодняшний день не существует веб-ресурсов открытого доступа, предоставляющих такие данные, поскольку даже официальные документы (ИМП и ОХЛП), являющиеся наиболее надежными источниками информации, могут содержать сведения о НР вне зависимости от наличия/отсутствия причинно-следственной связи (например, в документах³⁵).

Обобщенные краткие характеристики рассмотренных БД приведены в таблице 2.

Важную роль для последующего использования сведений в различных исследованиях имеют стандартизация и унификация данных. Для проведения комплексного анализа, не ограниченного рамками одной страны или региона, рекомендуется использовать словари медицинских терминов, принятые во всем мире, например MedDRA. Унификация наименований и представления структурных формул АФС также необходима и при анализе профилей безопасности существующих ЛП, и при разработке in silico подходов оценки разрабатываемых АФС, поскольку позволяет сгруппировать всю найденную информацию, избежать дублирования, противоречий или потери данных. Единственной БД из рассмотренных в обзоре, которая удовлетворяет таким запросам, является WWAD.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рассмотренные в обзоре базы данных НР являются ценными ресурсами, которые можно использовать при разработке новых АФС и при изучении опыта клинического применения ЛП как для обеспечения информационной поддержки, так и для выполнения медико-биологических исследований. При использовании этих ресурсов важно учитывать их методологические особенности: принципы сбора, стандартизации и унификации данных.

Наибольшую ценность для применения в системе здравоохранения, в частности для выявления сигналов по безопасности ЛП, представляют находящиеся в открытом доступе БД фармаконадзора: FAERS, DAEN, MedEffect Canada, EudraVigilance, VigiBase, а также БД ADReCS-Target, T-ARDIS, OnSIDES и WWAD, агрегирующие как сведения из научных публикаций, так и данные реальной клинической практики разных стран.

Для фундаментальных исследований, направленных на выявление закономерностей и механизмов возникновения НР, особый интерес представляют ADReCS-Target, T-ARDIS и WWAD, содержащие данные о биологических мишенях и профилях активности различных АФС. Создание обучающих выборок для применения in silico методов доклинической оценки возможно на основе MetaADEDB, ADReCS-Target и WWAD, тогда как использование других рассмотренных БД требует дополнительного поиска структурной информации о включенных в них соединениях.

В то же время информацию ресурсов ADReCS-Target, T-ARDIS, OnSIDES и MetaADEDB, которые сформированы на основе методов автоматизированного анализа текстов, следует интерпретировать с осторожностью, учитывая возможные ошибки и неполноту данных.

Следует подчеркнуть, что все рассмотренные ресурсы предназначены исключительно для исследовательских целей. Представленные в них сведения не должны рассматриваться как основание для клинических решений, включая назначение, изменение или отмену терапии.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Савосина П.И. — концепция работы, написание текста рукописи, формулировка выводов, работа с источниками литературы; Дружиловский Д.С. — концепция работы, написание текста рукописи, формулировка выводов; Поройков В.В. — участие в формулировке выводов, утверждение окончательной версии рукописи для публикации.

Благодарности. Коллектив авторов благодарит Организацию по поддержке и ведению MedDRA (MedDRA MSSO) за предоставление лицензии для доступа к словарю MedDRA, компанию ChemAxon за предоставление лицензии на программный комплекс Instant JChem.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Polina I. Savosina conceptualised the study, drafted the manuscript, formulated the conclusions, worked with literature sources. Dmitry S. Druzhilovskiy conceptualised the study, drafted the manuscript, and formulated the conclusions. Vladimir V. Poroikov participated in formulating the conclusions and approved the final version of the manuscript for publication.

Acknowledgements. The authors express their gratitude to MedDRA Maintenance and Support Services Organization (MedDRA MSSO) for providing the license to access the MedDRA dictionary, and ChemAxon company for providing the license for the program suite Instant JChem.