Научно-практический журнал «Безопасность и риск фармакотерапии» ведет свою историю с 1994 г. Первоначально он выходил под названиями «Безопасность лекарств», «Безопасность лекарственных средств», «Безопасность лекарств и фармаконадзор». Журнал всегда был и остается единственным в России специализированным научным изданием, посвященным исключительно проблемам безопасности фармакотерапии. С 1994 по 2015 год главным редактором журнала была кандидат медицинских наук Алла Васильевна Астахова.

История журнала тесно связана с развитием системы фармаконадзора в России, в становление которой внес огромный вклад член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор Владимир Константинович Лепахин.

Об основных этапах развития журнала и формирования системы фармаконадзора совместное интервью В.К. Лепахина и А.В. Астаховой.

АКТУАЛЬНОСТЬ.  Несогласованность терминологии по безопасности вакцинации в нормативных документах может создавать сложности для работников сферы здравоохранения в клинической практике при выявлении, интерпретации и оценке нежелательных явлений, развивающихся после вакцинации.

ЦЕЛЬ. Анализ терминологии, используемой для описания нежелательных явлений после вакцинации, в России и за рубежом.

ОБСУЖДЕНИЕ. Для анализа используемой терминологии изучена документация ВОЗ, ICH, ЕАЭС, Российской Федерации. Термин «нежелательное явление», включенный в большинство российских и международных нормативных документов по фармаконадзору, является универсальным для обозначения нежелательных последствий применения лекарственных препаратов всех фармакотерапевтических групп. В российских нормативных документах и методических рекомендациях для обозначения неблагоприятных явлений после вакцинации используются различные термины: «нежелательные явления», «побочное действие вакцин», «поствакцинальные осложнения». В 2019 г. Минздравом России были утверждены межведомственные методические рекомендации по выявлению, расследованию и профилактике побочных проявлений после иммунизации. Однако термин «побочные проявления после иммунизации» не позволяет однозначно охарактеризовать безопасность вакцин, так как может быть использован для обозначения отрицательных, нейтральных или положительных событий, развивающихся на фоне вакцинации. Термин «поствакцинальные осложнения» в соответствии с российским законодательством определяется как перечень патологических состояний, не являющийся исчерпывающим и не отражающий в полной мере определение поствакцинальных осложнений как тяжелые и/или стойкие нарушения состояния здоровья вследствие вакцинации. Для описания негативных последствий после проведенной вакцинации более корректным является рекомендованный в международных руководствах термин «нежелательные явления после вакцинации». При этом термин «поствакцинальные осложнения» может быть сформулирован как «серьезные нежелательные явления после вакцинации», под которым подразумеваются однозначно сформулированные и категоризированные критерии.

ВЫВОДЫ. Унификация терминологии по оценке безопасности вакцинации в российских нормативных и рекомендательных документах будет способствовать выявлению, систематизации и корректной оценке нежелательных явлений после иммунизации и в целом снижению рисков при проведении вакцинации как в индивидуальном порядке, так и при реализации массовых прививочных мероприятий.

АКТУАЛЬНОСТЬ. Оценка безопасности разрабатываемых лекарственных средств является обязательным этапом при проведении клинического исследования, независимо от его фазы, в том числе исследований биоэквивалентности. Однако подходы к индивидуализированной оценке нежелательных реакций, влияющей на качество принимаемых решений по безопасности фармакотерапии, не разработаны.

ЦЕЛЬ. Разработка и обоснование подходов к индивидуальной оценке безопасности фармакотерапии на основе количественного интегрального анализа нежелательных явлений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. На основании системного анализа открытых источников литературы проведена адаптация методов количественного интегрального анализа для использования при оценке безопасности фармакотерапии в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев. Разработанная методика представляет собой поэтапную индивидуализированную оценку нежелательных реакций, в рамках которой каждому из событий присваивается определенный балл, весовой коэффициент с последующей агрегацией данных для получения интегрального показателя на системно-органном и организменном уровнях.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Разработана пятиэтапная методика оценки безопасности фармакотерапии на основе количественного интегрального анализа нежелательных реакций, включающая балльную оценку нежелательного явления, преобразование баллов с использованием функций принадлежности, определение весовых коэффициентов, агрегацию данных для получения интегрального показателя, интерпретацию индивидуальных и групповых показателей. Последовательное выполнение этапов анализа в соответствии с предложенной методикой позволяет отнести каждого добровольца (субъекта исследования) к определенной группе в соответствии с вероятностью развития у него нежелательных явлений. В дополнение к индивидуальной оценке представлен алгоритм интерпретации показателей для когорт субъектов исследования; в зависимости от группы терапии — исследуемый препарат или препарат сравнения.

ВЫВОДЫ. Разработанный алгоритм преобразования и представления интегральной оценки нежелательных явлений лекарственных средств позволит повысить надежность и достоверность выводов о безопасности лекарственных препаратов, что имеет важное значение для принятия решения по планированию и реализации дальнейшей программы клинической разработки лекарственных средств.

АКTУАЛЬНОСТЬ. Проблема боли и обезболивания является одной из самых важных при проведении медицинских манипуляций. Лидокаин используется не только как анестетик при различных вмешательствах, но и в роли растворителя лекарственных препаратов. Анализ возникающих при применении препарата нежелательных реакций способствует изучению его токсичности и, как следствие, выработке мер по уменьшению возникновения побочных эффектов.

ЦЕЛЬ. Ретроспективный анализ данных спонтанных сообщений о нежелательных реакциях с летальным исходом при применении лидокаина.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Изучена информация спонтанных сообщений о случаях летального исхода при применении лидокаина, зарегистрированных в период с 01.01.2008 по 31.12.2020 в федеральной базе данных нежелательных реакций «Фармаконадзор» (версии 1.0 и 2.0) автоматизированной информационной системы Росздравнадзора.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Выявлено 102 случая развития летального исхода при применении лидокаина. Наиболее часто препарат назначали с целью местной анестезии и в качестве растворителя антибактериальных препаратов. Изучение вводимых доз лидокаина позволило выделить несколько случаев передозировки препарата. В большинстве случаев причиной развития угрожающих жизни пациента состояний являлось развитие реакций лекарственной гиперчувствительности в виде анафилактического шока (54 случая, 52,9%). В 10 случаях (9,8%) введение лидокаина сопровождалось потерей сознания, остановкой дыхания и сердечной деятельности, в 9 случаях (8,8%) значимым клиническим признаком стало развитие судорог.

ВЫВОДЫ. Осведомленность об опасности системной токсичности местных анестетиков, в том числе лидокаина, обусловливает необходимость внедрения в практику определенных мер безопасности при их применении, таких как проведение скарификационной пробы перед введением препарата, обязательный контроль вводимых доз и самочувствия пациентов после введения препаратов.

АКТУАЛЬНОСТЬ.  В период пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 на фоне увеличения потребления препаратов различных групп возросло количество спонтанных сообщений о нежелательных реакциях при их применении. Поэтому актуальным является проведение анализа этой информации для выявления потенциальных сигналов безопасности.

ЦЕЛЬ.  Систематизация и количественная оценка данных национальной базы фармаконадзора Российской Федерации о безопасности лекарственных средств, применяемых при COVID-19.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведен ретроспективный анализ данных спонтанных сообщений, поступивших в национальную базу данных по фармаконадзору Российской Федерации за период с 01.01.2020 по 31.12.2022. Выявление сигналов безопасности осуществляли с использованием анализа диспропорциональности.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В 873 спонтанных сообщениях, данные о которых размещены на сайте Росздравнадзора в указанный период, содержалась информация о 1636 нежелательных реакциях (НР), развившихся на фоне фармакотерапии COVID-19. В основном НР ассоциировались с применением фавипиравира, гидроксихлорохина и олокизумаба (493, 87 и 85 сообщений соответственно). Среди клинических проявлений НР наиболее частыми были изменения лабораторных и инструментальных показателей — 273 случая (16,7%), нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — 203 (12,4%) и желудочно-кишечные нарушения — 191 (11,6%). Большинство событий — 674 случая (77%) — имели благоприятный исход. С помощью частотного анализа диспропорциональности со стратификацией по показанию COVID-19 нами идентифицировано 23 потенциальных сигнала о диспропорциональности для препаратов азитромицин, дексаметазон, левилимаб, лопинавир+ритонавир, молнупиравир, олокизумаб, тофацитиниб, тоцилизумаб, умифеновир, фавипиравир.

ВЫВОДЫ. Новые сигналы требуют дополнительного изучения описательной части карт-извещений о НР с целью оценки причинно-следственной связи, валидации, приоритизации и клинического осмысления. Отсутствие выявленных сигналов безопасности для препаратов гидроксихлорохин, ремдесивир, барицитиниб, сарилумаб и иммуноглобулин человека против COVID-19 не исключает наличия новых взаимосвязей, которые не удалось обнаружить частотным методом.

АКТУАЛЬНОСТЬ. Особенности течения COVID-19 у пациентов с коморбидными заболеваниями, в том числе с сахарным диабетом (СД), уже описаны в медицинской литературе. В то же время данных о гликемическом статусе пациентов с СД после вакцинации против COVID-19 и при заражении SARS-CoV-2 недостаточно для оценки важности происходящих в организме изменений.

ЦЕЛЬ. На примере клинического случая показать необходимость контроля гликемии при заболевании COVID-19, а также после вакцинации против этой инфекции у пациентов с СД и нарушениями углеводного обмена.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведен анализ медицинской документации пациента 58 лет с впервые выявленным СД, находившегося на стационарном и амбулаторном лечении после вакцинации против COVID-19 и перенесенной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, в период с февраля по ноябрь 2021 г. В 2014 г. у пациента были диагностированы нарушения углеводного обмена с гипергликемией натощак до 9 ммоль/л, которые были корректированы диетическими ограничениями.

РЕЗУЛЬТАТЫ. После вакцинации в феврале 2021 г. первым компонентом препарата Гам-КОВИД-Вак от инфекции, вызываемой COVID-19, у пациента появились сильная жажда с соответственной полиурией и артериальная гипертензия, концентрация глюкозы в крови составляла 25 ммоль/л, гликированный гемоглобин — 10,7%. Содержание собственного инсулина в крови было 28,4 мкЕд/мл натощак, кальция — 2,45 ммоль/л, 25-гидроксивитамина D — 21 нг/мл. С диагнозом «Впервые выявленный СД 2 типа» пациент был госпитализирован в эндокринологическое отделение многофункционального госпиталя и выписан через 14 сут после проведенного лечения и стабилизации состояния. После вакцинации вторым компонентом вакцины уровень гликемии не изменился. В ноябре 2021 г. диагностировано заболевание, вызванное SARS-CoV-2. Несмотря на исчезновение всех симптомов в течение 3 сут, вирус персистировал в крови в течение 12 сут без клинических проявлений заболевания, что подтверждено неоднократным тестированием методом полимеразной цепной реакции. Зарегистрирована умеренная гипергликемия, несмотря на прием противодиабетических препаратов; повышение уровня глюкозы удалось нормализовать без госпитализации.

ВЫВОДЫ. Своевременная вакцинация против COVID-19 у лиц с СД, гипертонической болезнью и избыточным весом способствует легкому течению COVID-19 и позволяет избежать осложнений со стороны легких и других органов. После проведения вакцинации и/или после перенесенного COVID-19 у пациентов с СД или нарушениями углеводного обмена целесообразно в течение некоторого времени контролировать содержание глюкозы в крови для выявления и коррекции возможной гипергликемии.

АКТУАЛЬНОСТЬ. Консорциумом Tox21 (США) разработана и успешно реализуется «Программа по токсикологии в XXI веке», направленная на переход к новой стратегии, согласно которой изучение токсичности химических веществ на животных будет заменено широким спектром подходов, базирующихся на тестах in vitro и вычислительных методах.

ЦЕЛЬ. Обзор информации об альтернативных моделях in vitro, разработанных для изучения токсичности химических соединений в рамках программы «Токсикология в XXI веке».

ОБСУЖДЕНИЕ. Анализ информации, представленной Национальной токсикологической программой США (National Toxicology Program), Агентством по охране окружающей среды США (Environmental Protection Agency), Национальным центром развития трансляционных наук (National Center for Advancing Translational Sciences) и другими участниками консорциума Tox21 на официальных сайтах и в научной литературе, показал, что к настоящему времени разработана технология высокопроизводительного скрининга для тестирования безопасности химических веществ. С использованием этой технологии сформирована библиотека химических соединений Tox21 10К. Находящаяся в ней информация успешно используется для создания моделей, позволяющих прогнозировать токсичность химических веществ до начала доклинических исследований. Предложены новые подходы к изучению безопасности соединений на клеточных линиях человека для замены in vivo исследований. Создание моделей с использованием органов-на-чипах, мультиорганов-на-чипах и органоидов позволит преодолеть недостатки и ограничения применения моделей на основе клеточных линий и обеспечить более точное воспроизведение сложных взаимодействий клеток и матрикса, а также органов между собой. Новые технологии транскриптомики (токсикогеномики), разработанные в ходе реализации программы Tox21 для выявления новых биомаркеров и генных сигнатур токсичности химических веществ, могут быть применены для классификации токсикантов в соответствии со степенью риска для здоровья и выявления потенциальных побочных эффектов задолго до того, как будут обнаружены какие-либо патологические изменения в организме. Межведомственный координационный комитет по валидации альтернативных методов (Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods) проводит техническую оценку альтернативных методов испытаний и способствует их внедрению в регуляторную практику.

ВЫВОДЫ. Разработанные в рамках программы Тох21 новые подходы к изучению токсичности позволят осуществить переход от тестирования потенциальных лекарственных средств in vivo к компьютерным и in vitro методам, обеспеченным новыми инструментами и технологиями.

ВВЕДЕНИЕ. В связи с высоким распространением грибковых заболеваний кожи актуально расширение ассортимента лекарственных препаратов для наружного применения, содержащих сертаконазол.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Проведение доклинических исследований по сравнительному изучению безопасности, противогрибковой активности и фармакокинетики препарата Сертаверин® шампунь лекарственный 2% (АО «ВЕРТЕКС», Россия) и зарегистрированных в Российской Федерации препаратов Сертамикол® раствор для наружного применения 2% (Гленмарк Фармасьютикалз Лтд, Индия) и Низорал® шампунь лекарственный 2% (Янссен Фармацевтика НВ, Бельгия).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. При изучении токсических свойств препараты наносили самцам и самкам аутбредных крыс накожно в течение 28 сут в дозах 0,5 и 1,5 мл на животное. Оценку фармакокинетики проводили на половозрелых самцах крыс при однократном нанесении двух готовых лекарственных форм сертаконазола (шампунь и раствор) в одной дозе (препарат Низорал® не использован при оценке фармакокинетики, поскольку содержит иное действующее вещество — кетоконазол). Определение минимальной подавляющей концентрации выполнено методом серийных микроразведений в широком диапазоне концентраций.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Препараты не оказали существенного токсического влияния на организм лабораторных животных при многократном накожном нанесении в течение 28 дней. В плазме крови обнаружены незначительные концентрации сертаконазола, он интенсивно распределялся в сильно васкуляризированный орган — печень и орган-мишень — кожу (в месте нанесения). Относительная биодоступность сертаконазола из лекарственной формы в виде шампуня по отношению к лекарственной форме раствор для наружного применения в тканях печени составила около 30%, в тканях кожи (в месте нанесения) — около 363%. По ингибирующему действию в отношении штаммов Malassezia furfur Сертаверин® сопоставим с субстанцией сертаконазол. Минимальная подавляющая концентрация составила ≤16–64 мкг/мл (в пересчете на действующее вещество).

ВЫВОДЫ. Препарат Сертаверин® благодаря синергическому двойному механизму действия, широкому антимикотическому спектру действия, липофильным свойствам молекулы и низкой системной абсорбции может являться более эффективной и безопасной альтернативой существующим на фармацевтическом рынке лекарственным препаратам для терапии кожных заболеваний волосистой части головы.

АКТУАЛЬНОСТЬ. В настоящее время отсутствуют эффективные и безопасные препараты для лечения идиопатического мужского бесплодия. Эффективность нового препарата на основе секретома мезенхимных стромальных клеток (МСК) при бесплодии показана ранее на двух животных моделях: временный крипторхизм у крыс и химиотерапевтическое повреждение сперматогенеза доксорубицином у мышей.

ЦЕЛЬ. изучение токсических свойств препарата на основе секретома мезенхимных стромальных клеток при локальном введении в яички и при внутримышечном введении препарата крысам.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Секретóм МСК представляет собой набор факторов, секретируемых МСК в среду для кондиционирования DMEM-LG. Для изучения токсичности при однократном применении препарат на основе секретома МСК вводили самцам крыс линии Wistar под белочную оболочку семенника в дозах, в 1,5 и 2,5 раза превышающих терапевтическую дозу (10 условных единиц (УЕ)): 15 УЕ/животное и 25 УЕ/животное соответственно; число животных в каждой группе n=15. Для изучения токсических свойств при многократном применении препарат вводили самцам крыс линии Wistar в мышцу бедра на 1, 6 и 12 сут исследования в дозах 15 и 25 УЕ, число животных в каждой группе n=10. Для оценки местной переносимости были проведены патологические и гистологические исследования семенников и мышечной ткани бедра в месте введения препарата. В качестве контроля во всех исследованиях использовали группу интактных крыс и группу крыс, которой аналогичным путем вводили среду DMEM без продуктов секреции МСК. Срок наблюдения составлял 14 сут, период отсроченного наблюдения — 42 сут.

РЕЗУЛЬТАТЫ. При однократном и многократном введении крысам препарата на основе секретома МСК не наблюдали изменений в общем состоянии животных. Однократное введение под белочную оболочку семенника оказало умеренное местнораздражающее действие, которое выражалось в патологическом изменении единичных семенных канальцев, а именно атрофии эпителия (у 70% животных через 14 сут, у 55% — в группе отсроченного наблюдения) и застое спермы (у 70% животных). Аналогичные изменения наблюдали в группе контроля с введением среды DMEM (до 80% животных). При многократном введении патологических изменений ткани не наблюдали. У животных, получавших изучаемый препарат в дозе 25 УЕ внутримышечно, после 3-кратного введения обнаружено обратимое повышение уровня активности щелочной фосфатазы, остальные биохимические показатели у крыс во всех группах были в норме.

ВЫВОДЫ. Препарат на основе секретома МСК обладает приемлемым профилем безопасности при локальном и внутримышечном введении крысам, поскольку не вызывает необратимых патологических изменений в изученных органах и тканях.

Анализ административных решений зарубежных регуляторных органов по фармаконадзору о необходимости внесения изменений в инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, проведенный экспертами УЭБЛС ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, позволил выявить 16 административных решений, содержащих актуальную информацию по безопасности для следующих лекарственных препаратов, зарегистрированных в России: аватромбопаг, амфотерицин В, ацетозоламид, белимумаб, бендамустин, гидрокортизон, дабрафениб, дексаметазон, деносумаб, ибупрофен, кортизон, преднизолон, траметиниб, нилотиниб, пирфенидон, цефотаксим.