Preview

Безопасность и риск фармакотерапии

Расширенный поиск

ФАРМАКОГЕНЕТИКА ОСНОВНЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ ТРАНСПОРТЕРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2018-6-2-78-85

Полный текст:

Аннотация

В статье представлены основные сведения о классификации, строении, субстратной специфичности и экспрессии транспортеров органических катионов. Более подробно рассмотрены фармакокинетические и фармакогенетические аспекты транспортеров, а также их участие во взаимодействии лекарств. Транспортеры органических катионов входят в семейство SLC-транспортеров и представлены тремя основными изоформами: ОСТ1, ОСТ2, ОСТ3. По строению они аналогичны другим представителям этого семейства и имеют 12 трансмембранных доменов. ОСТ1 экспрессируется преимущественно в печени, ОСТ2 — в почках, а ОСТ3 имеет наиболее широкую распространенность среди всех транспортеров этого семейства и экспрессируется в печени, плаценте, почках, скелетных мышцах, сердце и мозге. Регуляция экспрессии транспортеров осуществляется главным образом за счет наличия сайтов гликозилирования и фосфорилирования в больших петлях между 1,2 и 6,7 доменами соответственно. Среди эндогенных субстратов ОСТ — катехоламины, нейротрансмиттеры, стероидные гормоны и др. Среди лекарственных препаратов субстратами ОСТ являются: метформин, ганцикловир, прокаинамид, цисплатин, циметидин и др. Гены ОСТ располагаются в одном кластере протяженностью 300000 п.н. на длинном плече 6-й хромосомы. Для ОСТ1 известно 4 наиболее изученных полиморфизма: rs12208357, rs34130495, rs72552763 и rs34059508. Для ОСТ2 единственным клинически значимым полиморфизмом является rs316019. Для ОСТ3 на данный момент известно 4 полиморфизма: A116S, T400I, A439V, и M370I. Лекарственные взаимодействия при участии ОСТ возникают при приеме субстратов, являющихся ингибиторами транспортеров. Наиболее изучено влияние на фармакокинетику ЛС циметидина и препаратов платины. Транспортеры органических катионов в настоящее время продолжают активно изучаться. С каждым годом увеличивается количество ЛС, на фармакокинетику которых эти транспортеры оказывают влияние.

Об авторах

В. А. Евтеев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Евтеев Владимир Александрович. Младший научный сотрудник Центра клинической фармакологии. 

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051



Р. Е. Казаков
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Казаков Руслан Евгеньевич. Начальник отдела персонализированной медицины и клинической фармакогенетики Центра клинической фармакологии. 

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051



О. А. Муслимова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Муслимова Ольга Валерьевна. Старший научный сотрудник Центра клинической фармакологии

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

 



Е. Ю. Демченкова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Демченкова Елена Юрьевна. Старший научный сотрудник Центра клинической фармакологии  

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051



Список литературы

1. Sanjay K. Nigam. What do drug transporters really do? Nat Rev Drug Discov. 2015 Jan; 14(1): 29–44.

2. Koepsell H, Lips K, Volk C. Polyspecific organic cation transporters: structure, function, physiological roles, and biopharmaceutical implications. Pharm Res. 2007 Jul; 24 (7): 1227–51.

3. Roth M, Obaidat A, Hagenbuch B. OATPs, OATs and OCTs: the organic anion and cation transporters of the SLCO and SLC22A gene superfamilies. Br J Pharmacol. 2012 Mar; 165(5): 1260–87.

4. Saborowski M, Kullak-Ublick GA, Eloranta JJ. The human organic cation transporter-1 gene is transactivated by hepatocyte nuclear factor-4alpha. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 317: 778–85.

5. Shu Y, Bello CL, Mangravite LM, Feng B, Giacomini KM Functional characteristics and steroid hormone-mediated regulation of an organic cation transporter in Madin-Darby canine kidney cells. J Pharmacol Exp Ther. 2001. 299: 392–8.

6. Wu X, Huang W, Ganapathy ME, Wang H, Kekuda R, Conway SJ, Leibach FH, Ganapathy V. Structure, function, and regional distribution of the organic cation transporter OCT3 in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2000 Sep; 279(3): F449–58.

7. Barendt WM, Wright SH. The human organic cation transporter (hOCT2) recognizes the degree of substrate ionization. J Biol Chem. 2002 Jun 21; 277(25): 22491–6.

8. Nies AT, Koepsell H, Damme K, Schwab M. Organic cation transporters (OCTs, MATEs), in vitro and in vivo evidence for the importance in drug therapy. Handb Exp Pharmacol. 2011; (201): 105–67.

9. Moaddel R, Ravichandran S, Bighi F, Yamaguchi R, Wainer IW. Pharmacophore modelling of stereoselective binding to the human organic cation transporter (hOCT1). Br J Pharmacol. 2007 Aug; 151(8): 1305–14.

10. Volk C, Gorboulev V, Kotzsch A, Müller TD, Koepsell H. Five amino acids in the innermost cavity of the substrate binding cleft of organic cation transporter 1 interact with extracellular and intracellular corticosterone. Mol Pharmacol. 2009 Aug; 76(2): 275–89.

11. Gorboulev V, Ulzheimer JC, Akhoundova A, Ulzheimer-Teuber I, Karbach U, Quester S, Baumann C, Lang F, Busch AE, Koepsell H. Cloning and characterization of two human polyspecific organic cation transporters. DNA Cell Biol. 1997 Jul; 16(7): 871–81.

12. Zhang L, Dresser MJ, Chun JK, Babbitt PC, Giacomini KM. Cloning and functional characterization of a rat renal organic cation transporter isoform (rOCT1A). J Biol Chem. 1997 Jun 27; 272(26): 16548–54.

13. Hayer M, Bonisch H, Bruss M. Molecular cloning, functional characterization and genomic organization of four alternatively spliced isoforms of the human organic cation transporter 1 (hOCT1/SLC22A1). Ann Hum Genet. 1999; 63: 473–82.

14. Kerb R, Brinkmann U, Chatskaia N, Gorbunov D, Gorboulev V, Mornhinweg E, Keil A, Eichelbaum M, Koepsell H. Identification of genetic variations of the human organic cation transporter hOCT1 and their functional consequences. Pharmacogenetics. 2002 Nov; 12(8): 591–5.

15. Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA, et al. Effect of genetic variationin the organic cation transporter 1 (OCT1). J Clin Invest. 2007; 117: 1422–31.

16. Shu Y, Leabman MK, Feng B, Mangravite LM. Evolutionary conservation predicts function of variants of the human organic cation transporter, OCT1. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:5902–7.

17. Tzvetkov MV, Santos Pereira dos JN, Meineke I, Saadatmand AR, Stingl JC, BrockmÖller J. Morphine is a substrate of the organic cation transporter OCT1 and polymorphisms in OCT1 gene affect morphine pharmacokinetics after codeine administration. Biochem Pharmacol. 2013; 86: 666–78.

18. Fukuda T, Chidambaran V, Mizuno T, Venkatasubramanian R, Ngamprasertwong P, Olbrecht V, et al. OCT1 genetic variants influence the pharmacokinetics of morphine in children. N Pharmacogenomics. 2013; 14:1141–51.

19. Zolk O, Solbach TF, König J, Fromm MF. Functional characterization of the human organic cation transporter 2 variant p.270Ala>Ser. Drug Metab Dispos. 2009 Jun; 37(6): 1312–8.

20. Iwata K, Aizawa K, Kamitsu S, Jingami S, Fukunaga E, Yoshida M, Yoshimura M, Hamada A, Saito H. Effects of genetic variants in SLC22A2 organic cation transporter 2 and SLC47A1 multidrug and toxin extrusion 1 transporter on cisplatin-induced adverse events. Clin Exp Nephrol. 2012 Dec; 16(6): 843–51.

21. Leabman MK, Huang CC, Kawamoto M, Johns SJ, Stryke D, Ferrin TE, et al. Polymorphisms in a human kidney xenobiotic transporter, OCT2, exhibit altered function. Pharmacogenetics. 2002; 12: 395–405.

22. Fukushima-Uesaka H, Maekawa K, Ozawa S, Komamura K, Ueno K, Shibakawa M, Kamakura S, Kitakaze M, Tomoike H, Saito Y, et al. Fourteen novel single nucleotide polymorphisms in the SLC22A2 gene encoding human organic cation transporter (OCT2). Drug Metab Pharmacokinet. 2004; 19: 239–44.

23. Ogasawara K, Terada T, Motohashi H, Asaka J, Aoki M, Katsura T, Kamba T, Ogawa O, and Inui K Analysis of regulatory polymorphisms in organic ion transporter genes(SLC22A) in the kidney. J Hum Genet. 2008; 53: 607–14.

24. Sakata T, Anzai N, Kimura T, Miura D, Fukutomi T, Takeda M, Sakurai H, Endou H. Functional analysis of human organic cation transporter OCT3 (SLC22A3) polymorphisms. J Pharmacol Sci. 2010; 113(3): 263–6.

25. Chen L, Pawlikowski B, Schlessinger A, More SS, Stryke D, Johns SJ, Portman MA, Chen E, Ferrin TE, Sali A, Giacomini KM. Role of organic cation transporter 3 (SLC22A3) and its missense variants in the pharmacologic action of metformin. Pharmacogenet Genomics. 2010 Nov; 20(11): 687–99.

26. Jonker JW, Schinkel AH. Pharmacological and physiological functions of the polyspecific organic cation transporters: OCT1, 2, and 3 (SLC22A1-3). J Pharmacol Exp Ther. 2004; 308: 2–9.

27. Somogyi A, Stockley C, Keal J, Rolan P, Bochner F. Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man. Br J Clin Pharmacol. 1987 May; 23(5): 545–51.

28. Minematsu T, Giacomini KM. Interactions of tyrosine kinase inhibitors with organic cation transporters and multidrug and toxic compound extrusion proteins. Mol Cancer Ther. 2011 Mar;10(3): 531–9.

29. Iwata K, Aizawa K, Kamitsu S, Jingami S, Fukunaga E, Yoshida M, Yoshimura M, Hamada A, Saito H. Effects of genetic variants in SLC22A2 organic cation transporter 2 and SLC47A1 multidrug and toxin extrusion 1 transporter on cisplatin-induced adverse events. Clin Exp Nephrol. 2012 Dec; 16(6): 843–51.

30. Tanihara Y, Masuda S, Katsura T, Inui K. Protective effect of concomitant administration of imatinib on cisplatin-induced nephrotoxicity focusing on renal organic cation transporter OCT2. Biochem Pharmacol. 2009 Nov 1; 78(9): 1263–71.

31. Somogyi A and Heinzow B. Cimetidine reduces procainamide elimination. N Engl J Med. 1982; 307: 1080.

32. Wang, Z.J., et al., OCT2 polymorphisms and in-vivo renal functional consequence: studies with metformin and cimetidine. Pharmacogenet Genomics, 2008. 18 (7): Р. 637–45.


Для цитирования:


Евтеев В.А., Казаков Р.Е., Муслимова О.А., Демченкова Е.Ю. ФАРМАКОГЕНЕТИКА ОСНОВНЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ ТРАНСПОРТЕРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ. Безопасность и риск фармакотерапии. 2018;6(2):78-85. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2018-6-2-78-85

For citation:


Evteev V.A., Kazakov R.E., Muslimova O.A., Demchenkova E.Y. PHARMACOGENETICS OF ORGANIC CATION TRANSPORTERS. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2018;6(2):78-85. (In Russ.) https://doi.org/10.30895/2312-7821-2018-6-2-78-85

Просмотров: 133


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2312-7821 (Print)
ISSN 2619-1164 (Online)