Фармакогенетические биомаркеры сиалореи, вызванной приемом клозапина: систематический обзор

ВВЕДЕНИЕ. Клозапин эффективен при лечении пациентов с терапевтической резистентностью при шизофрении, но его применение может сопровождаться развитием нежелательных реакций, в частности клозапин-индуцированной сиалореей (КИС). Данные о механизме развития КИС ограниченны. Выделение фармакогенетических предикторов КИС позволит оценить вероятность возникновения осложнений до назначения терапии, а также уточнить отдельные звенья патогенетического механизма данной нежелательной реакции.

ЦЕЛЬ. Выявление фармакогенетических предикторов клозапин-индуцированной сиалореи при помощи систематического анализа данных литературы.

ОБСУЖДЕНИЕ. Поиск исследований проводили независимо два соавтора по базам PubMed, Google Scholar, GeneCads, PharmGKB. В общей сложности было найдено 6 исследований, в которых рассматривалось 17 генов-кандидатов. Ассоциация с КИС была выявлена для генов ADRA2A, DRD4. Полиморфизм rs1800544 гена ADRA2A регулирует экспрессию адренорецептора альфа 2А типа (ADRA2A). При этом α2-адренорецепторы участвуют в регуляции секреции слюны, а антагонистическое действие клозапина на них приводит к возникновению КИС. Носительство полиморфизма 120-bp DRD4 приводит к снижению уровня экспрессии дофаминового рецептора 4-го типа (DRD4). Это, в свою очередь, может вызвать развитие КИС за счет повышения степени блокады рецептора клозапином. Однако полученные данные противоречат результатам ряда других исследований. Возможным объяснением данного несоответствия является анализ различных полиморфизмов в указанных работах. Кроме того, проанализированные исследования имели ряд методологических ограничений.

ВЫВОДЫ. Проведенный систематический обзор литературы позволил определить фармакогенетические предикторы КИС. Но для уточнения полученных ассоциаций и разработки фармакогенетической панели с высокой прогностической точностью в отношении КИС необходимо проведение крупных мультицентровых исследований, использующих строгий проспективный дизайн с учетом выявленных ограничений.

РЕГИСТРАЦИЯ. Протокол систематического обзора зарегистрирован в международном проспективном реестре систематических обзоров (PROSPERO), регистрационный номер CRD420251089235.

1. Owen MJ, Sawa A, Mortensen PB. Schizophrenia. The Lancet. 2016;388(10039):86–97. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01121-6

2. Orzelska-Górka J, Mikulska J, Wiszniewska A, Biała G. New atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia and depression. Int J Mol Sci. 2022;23(18):10624. https://doi.org/10.3390/ijms231810624

3. Lally J, MacCabe JH. Antipsychotic medication in schizophrenia: A review. Br Med Bull. 2015;114(1):169–79. https://doi.org/10.1093/bmb/ldv017

4. Мосолов СН, Цукарзи ЭЭ. Психофармакотерапия шизофрении. В кн.: Александровский ЮА, Незнанов НГ, ред. Психиатрия: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. С. 299–328.

5. Мосолов СН, Цукарзи ЭЭ, Алфимов ПВ. Алгоритмы биологической терапии шизофрении. Современная терапия психических расстройств. 2014;(1):27–36. EDN: QEWBKY

6. Correll CU, Agid O, Crespo-Facorro B, et al. A Guideline and checklist for initiating and managing clozapine treatment in patients with treatment-resistant schizophrenia. CNS Drugs. 2022;36(7):659–79. https://doi.org/10.1007/s40263-022-00932-2

7. Mizuno Y, McCutcheon RA, Brugger SP, Howes OD. Heterogeneity and efficacy of antipsychotic treatment for schizophrenia with or without treatment resistance: A meta-analysis. Neuropsychopharmacology. 2020;45(4):622–31. https://doi.org/10.1038/s41386-019-0577-3

8. Хасанова АК, Коврижных ИВ, Мосолов СН. Антисуицидальный эффект клозапина (алгоритм применения и клинического мониторинга). Современная терапия психических расстройств. 2023;(4):48–63. https://doi.org/10.21265/PSYPH.2023.31.74.005

9. Алифоренко АЕ, Хазанов ВА, Ларченко ВВ и др. Сравнительная эффективность и переносимость клозапина немедленного высвобождения (АЗАЛЕПТИН®) и клозапина пролонгированного высвобождения (Азалептин® ретард) у пациентов с шизофренией, резистентной к антипсихотической терапии. Современная терапия психических расстройств. 2025;(2):2–10. https://doi.org/10.48612/psyph/tf4x-dnzt-934b

10. Citrome L, McEvoy JP, Saklad SR. Guide to the management of clozapine-related tolerability and safety concerns. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2016;10(3):163–77. https://doi.org/10.3371/1935-1232.10.3.163

11. Сосин ДН, Хасанова АК, Мощевитин СЮ, Мосолов СН. Фармакогенетические предикторы метаболических нарушений при применении клозапина. Современная терапия психических расстройств. 2024;(4):30–40. EDN: FCSIOX

12. Gürcan G, Atalay B, Deveci E. Clozapine-associated sialorrhea. J Clin Psychopharmacol. 2024;44(6):570–5. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001917

13. Uzun Ö, Bolu A, Çelik C. Effect of N-acetylcysteine on clozapine-induced sialorrhea in schizophrenic patients: a case series. Int Clin Psychopharmacol. 2020;35(4):229–31. https://doi.org/10.1097/YIC.0000000000000297

14. Maher S, Cunningham A, O’Callaghan N, et al. Clozapine-induced hypersalivation: an estimate of prevalence, severity and impact on quality of life. Ther Adv Psychopharmacol. 2016;6(3):178–84. https://doi.org/10.1177/2045125316641019

15. Yellepeddi VK, Race JA, McFarland MM, Constance JE, Fanaeian E, Murphy NA. Effectiveness of atropine in managing sialorrhea: A systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pharmacol Ther. 2024;62(6):267–77. https://doi.org/10.5414/CP204538

16. Leung JG, Nelson S, Barreto JN, Schiavo DN. Necrotizing pneumonia in the setting of elevated clozapine levels. J Clin Psychopharmacol. 2016;36(2):176–8. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000470

17. Saenger RC, Finch TH, Francois D. Aspiration pneumonia due to clozapine-induced sialorrhea. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2016;9(4):170–2. https://doi.org/10.3371/CSRP.SAFI.061213

18. de Leon J, Ruan CJ, Verdoux H, Wang C. Clozapine is strongly associated with the risk of pneumonia and inflammation. Gen Psychiatr. 2020;33(2):e100183. https://doi.org/10.1136/gpsych-2019-100183

19. Schoretsanitis G, Kane JM, Ruan CJ, et al. A comprehensive review of the clinical utility of and a combined analysis of the clozapine/ norclozapine ratio in therapeutic drug monitoring for adult patients. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019;12(7):603–21. https://doi.org/10.1080/17512433.2019.1617695

20. Zorn SH, Jones SB, Ward KM, Liston DR. Clozapine is a potent and selective muscarinic M4 receptor agonist. Eur J Pharmacol. 1994;269(3):R1–2. https://doi.org/10.1016/0922-4106(94)90047-7

21. Nakamura T, Matsui M, Uchida K, et al. M3 muscarinic acetylcholine receptor plays a critical role in parasympathetic control of salivation in mice. J Physiol. 2004;558(2):561–75. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2004.064626

22. Weiner DM, Meltzer HY, Veinbergs I, et al. The role of M1 muscari nic receptor agonism of N-desmethylclozapine in the unique cli nical effects of clozapine. Psychopharmacology (Berl). 2004;177(1–2):207–16. https://doi.org/10.1007/s00213-004-1940-5

23. Ishikawa S, Kobayashi M, Hashimoto N, et al. Association between N-desmethylclozapine and clozapine-induced sialorrhea: Involvement of increased nocturnal salivary secretion via muscarinic receptors by N-desmethylclozapine. J Pharmacol Exp Ther. 2020;375(2):376–84. https://doi.org/10.1124/jpet.120.000164

24. Duarte JD, Cavallari LH. Pharmacogenetics to guide cardiovascular drug therapy. Nat Rev Cardiol. 2021;18(9):649–65. https://doi.org/10.1038/s41569-021-00549-w

25. Müller DJ. Pharmacogenetics in psychiatry. Pharmacopsychiatry. 2020;53(4):153–4. https://doi.org/10.1055/a-1212-1101

26. Brown LC, Allen JD, Eyre HA, et al. Editorial: Precision psychiatry from a pharmacogenetics perspective. Front Psychiatry. 2023;14:1159000. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1159000

27. Islam F, Hain D, Lewis D, et al. Pharmacogenomics of Clozapine-induced agranulocytosis: a systematic review and meta-analysis. Pharmacogenomics J. 2022;22(4):230–40. https://doi.org/10.1038/s41397-022-00281-9

28. Tsai SJ, Wang YC, Yu WY, et al. Association analysis of polymorphism in the promoter region of the α2a-adrenoceptor gene with schizophrenia and clozapine response. Schizophr Res. 2001;49(1–2):53–8. https://doi.org/10.1016/s0920-9964(00)00127-4

29. Lario S, Calls J, Cases A, et al. MspI identifies a biallelic polymorphism in the promoter region of the alpha 2A-adrenergic receptor gene. Clin Genet. 1997;51(2):129–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9112004

30. Rajkumar AP, Poonkuzhali B, Kuruvilla A, et al. Outcome definitions and clinical predictors influence pharmacogenetic associations between HTR3A gene polymorphisms and response to clozapine in patients with schizophrenia. Psychopharmacology (Berl). 2012;224(3):441–9. https://doi.org/10.1007/s00213-012-2773-2

31. Rajkumar AP, Poonkuzhali B, Kuruvilla A, et al. Association between CYP1A2 gene single nucleotide polymorphisms and clinical responses to clozapine in patients with treatment-resistant schizophrenia. Acta Neuropsychiatr. 2013;25(1):2–11. https://doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00638.x

32. Rajagopal V, Sundaresan L, Rajkumar AP, et al. Genetic association between the DRD4 promoter polymorphism and clozapine-induced sialorrhea. Psychiatr Genet. 2014;24(6):273–6. https://doi.org/10.1097/YPG.0000000000000058

33. Solismaa A, Kampman O, Seppälä N, et al. Polymorphism in alpha 2A adrenergic receptor gene is associated with sialorrhea in schizophrenia patients on clozapine treatment. Human Psychopharmacol. 2014;29(4):336–41. https://doi.org/10.1002/hup.2408

34. Puolakka H, Solismaa A, Lyytikäinen LP, et al. Polymorphisms in ERBB4 and TACR1 associated with dry mouth in clozapine-treated patients. Acta Neuropsychiatr. 2024;36(4):218–23. https://doi.org/10.1017/neu.2024.9

35. Solmi M, Murru A, Pacchiarotti I, et al. Safety, tolerability, and risks associated with first- and second-generation antipsychotics: A state-of-the-art clinical review. Ther Clin Risk Manag. 2017;13:757–77. https://doi.org/10.2147/TCRM.S117321

36. Кирилочев ОО. Осложнения терапии клозапином: актуализация информации. Современная терапия психических расстройств. 2023;(3):12–20. https://doi.org/10.21265/PSYPH.2023.11.37.002

37. Kim BN, Kim JW, Cummins TDR, et al. Norepinephrine genes predict response time variability and methylphenidate-induced changes in neuropsychological function in attention deficit hyperactivity disorder. J Clin Psychopharmacol. 2013;33(3):356–62. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e31828f9fc3

38. Freudenreich O. Drug-induced sialorrhea. Drugs Today (Barc). 2005;41(6):411–8. https://doi.org/10.1358/dot.2005.41.6.893628

39. Praharaj SK, Arora M, Gandotra S. Clozapine-induced sialorrhea: pathophysiology and management strategies. Psychopharmacology (Berl). 2006;185(3):265–73. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0248-4

40. Essali A, Rihawi A, Altujjar M, et al. Anticholinergic medication for non-clozapine neuroleptic-induced hypersalivation in people with schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(12):CD009546. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009546.pub2

41. D’Souza UM, Russ C, Tahir E, et al. Functional effects of a tandem duplication polymorphism in the 5'flanking region of the DRD4 gene. Biol Psychiatry. 2004;56(9):691–7. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2004.08.008

42. Burk BG, Donaldson V, Jackson CW, et al. Paliperidone-associated sialorrhea. J Clin Psychopharmacol. 2022;42(5):480–4. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001588

43. Kulkarni RR. Low-dose amisulpride for debilitating clozapine-induced sialorrhea: Case series and review of literature. Indian J Psychol Med. 2015;37(4):446–8. https://doi.org/10.4103/0253-7176.168592

44. Praharaj SK, Jana AK, Sinha VK. Aripiprazole-induced sialorrhea. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33(2):384–5. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2008.12.016

45. Howes OD, Kapur S. A neurobiological hypothesis for the classification of schizophrenia: type A (hyperdopaminergic) and type B (normodopaminergic). Br J Psychiatry. 2014;205(1):1–3. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.113.138578

46. Nucifora FC Jr, Woznica E, Lee BJ, et al. Treatment resistant schizophrenia: Clinical, biological, and therapeutic perspectives. Neurobiol Dis. 2019;131:104257. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2018.08.016

47. Vita A, Minelli A, Barlati S, et al. Treatment-resistant schizophrenia: Genetic and neuroimaging correlates. Front Pharmacol. 2019;10:402. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00402