Безопасность двойной антитромбоцитарной терапии после острого инфаркта миокарда и приверженность пациентов лечению: анализ данных ЕМИАС

ВВЕДЕНИЕ

Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ) в течение 12 мес. после перенесенного пациентом острого инфаркта миокарда (ОИМ) — рекомендация класса I¹. Соблюдение режима приема препаратов является ключевым компонентом, достоверно снижающим риск повторных коронарных событий [1]. Однако в реальной клинической практике сохраняется низкая приверженность компонентам ДАТТ, а приверженность обоим препаратам в течение года изучена слабо [2–5].

Проблема актуальна даже в клинических исследованиях [6]. Несоблюдение терапии, несмотря на ее краткосрочность (до 12 мес.), встречается часто и ухудшает прогноз продолжительности жизни. Данные реестра PARIS (Patterns of nonadherence to dual antiplatelet regimen in stented patients) [7] подтвердили негативные последствия прерывания ДАТТ после стентирования. Продолжение терапии в период с 6 по 12 мес. (во втором полугодии) после ОИМ со стентированием необходимо для профилактики рецидивов, если нет противопоказаний или высокого риска кровотечений.

Оценка эффективности и безопасности лечения возможна только при уверенности в соблюдении пациентами предписаний врачей. Основными причинами прекращения приема препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации являются окончание льготного периода лекарственного обеспечения и недисциплинированность пациентов². Следует отметить, что г. Москва — один из немногих субъектов Российской Федерации, где пациенты после ОИМ и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) получают льготную годовую антиагрегантную терапию.

Среди объективных причин низкой приверженности фармакотерапии следует выделить нежелательные реакции (НР), развитие которых зачастую вынуждает пациентов прерывать лечение [8]. Особое значение в данной категории имеют кровотечения, являющиеся одним из наиболее серьезных и клинически значимых рисков при приеме антитромботических препаратов, что требует тщательного анализа их влияния на продолжительность и качество проводимой терапии. Врачи амбулаторного звена сталкиваются с дилеммой: корригировать НР или снижать риск ишемических событий [1][9][10].

Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST однозначно запрещают рутинную деэскалацию ДАТТ [11]. Российские клинические рекомендации 2024 г. по стабильной ишемической болезни сердца рекомендуют регулярно пересматривать соотношение пользы и риска терапии³.

Решением проблемы может стать индивидуальный подход к профилю и выраженности НР, для реализации которого необходимо изучение и обоснование соответствующих алгоритмов действия. Анализ НР в комплексе с динамикой приверженности ДАТТ и врачебной коррекцией антиагрегантной терапии позволит глубже понять взаимосвязи между данными факторами и их влияние на клинические исходы.

Цель работы — провести анализ частоты и тяжести геморрагических реакций в зависимости от приверженности пациентов ДАТТ на основании данных ЕМИАС за 2021–2023 гг. (г. Москва) для оценки влияния на клинические исходы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования. Ретроспективное популяционное исследование на основе данных Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС) г. Москвы. Период наблюдения — 12 мес. с момента выписки пациента из стационара; период включения пациентов — 2021–2023 гг.

В исследование были включены только пациенты, относящиеся к льготным категориям, получающим региональные льготы, а также лица, имеющие право на обеспечение лекарственными препаратами по льготе 723 (инфаркт миокарда в первые 6 мес. после события) и по льготе 758 (пациенты, перенесшие инфаркт миокарда), при этом диагноз подтверждался по кодам МКБ-10: I21–I22.

Критерии включения: возраст >18 лет с подтвержденным ОИМ; наличие льготных рецептов на антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота (АСК), ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов — клопидогрел, тикагрелор, прасугрел), оформленных ≤14 сут после выписки; назначение препаратов с доказанными прогностическими свойствами (статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы) или документированные противопоказания. Критерии невключения: назначение антикоагулянтов; показатель приверженности фармакотерапии по значению доли обеспеченных дней (ДОД) для ДАТТ <80% в первые 6 мес.

Источник данных. Электронные медицинские карты пациентов, находившихся под диспансерным наблюдением кардиолога поликлиники после перенесенного ОИМ. Для обезличивания персональных данных каждому пациенту присваивали индивидуальный номер.

Сбор данных из электронных медицинских карт проводили провизоры, клинический фармаколог и кардиолог. Провизоры регистрировали демографические показатели и анамнез, факты реваскуляризации миокарда, результаты диагностики, анализы крови, рассчитывали индекс коморбидности Чарльсона (ИКЧ) [12][13], индекс PRECISE-DAPT [14]. Фиксировали данные рецептов на ДАТТ: дата реализации, МНН препаратов, доза, кратность приема. Клиницисты анализировали все записи врачей общего и узкого профиля за 12 мес. наблюдения, выписные эпикризы госпитализаций, рекомендации по изменению ДАТТ.

Приверженность фармакотерапии оценивали в течение 6 и 12 мес. по показателю ДОД — методу учета реализованных электронных рецептов [15]. Расчет ДОД проводили с учетом госпитализаций и отмены препаратов. Порог оптимальной приверженности определяли как ДОД ≥80%, что соответствует стандартному значению, при котором достигается максимальная клиническая польза от терапии, согласно данным литературы и ранее опубликованной методике [15]. Пациенты с ДОД <80% хотя бы для одного антиагреганта в течение соответствующего периода наблюдения (первого полугодия, второго полугодия или всего года) считались неприверженными. Прекращение лечения менее чем на 14 сут определялось как временное прерывание при условии возобновления терапии. Такой порог выбран на основании опубликованных данных, согласно которым кратковременные перерывы продолжительностью до 2 недель, как правило, не оказывают значимого влияния на долгосрочную клиническую эффективность антитромботической терапии [7]. Для оценки степени тяжести геморрагических эпизодов использовали шкалу BARC (Bleeding Academic Research Consortium), согласно которой кровотечения классифицируются по степеням тяжести: от BARC 1 (несущественные, не требующие медицинского вмешательства) до BARC 5 (фатальные кровотечения).

Анализ нежелательных реакций проводили методом, основанным на учете всех медицинских записей о пациенте⁴. Анализировали НР, соответствующие критериям серьезности (смерть, госпитализация). Госпитализации разделены на 3 группы: кровотечения, кардиальные и некардиальные причины.

С учетом риска возникновения тромботических последствий при ОИМ и/или ЧКВ в случае изменения интенсивности ДАТТ, согласно клиническим рекомендациям, выделяли ранний (со 2 по 30 сут) и поздний (с 31 сут до 12 мес.) периоды⁵.

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием библиотек SciPy 1.13.0, lifelines 0.28.0 и NumPy 1.26.0 для Python 3.11.12. Для непрерывных величин приведены: среднее (M) и стандартное отклонение (SD) или медиана (Me) и межквартильный диапазон (IQR, 25–75%) в зависимости от типа распределения (нормальность проверяли критерием Шапиро–Уилка). Качественные параметры описывали абсолютной и относительной (%) частотой принятия каждого из возможных значений. Статистическую значимость отличий между двумя группами проверяли с помощью t-критерия Стьюдента (для независимых выборок) и непараметрического критерия U-критерий Манна–Уитни. Достоверность изменений уровня ДОД между первым и вторым полугодиями оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Статистическую значимость различий ДОД трех препаратов ингибиторов P2Y12 проверяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с пост-хок тестом Тьюки. Оценку различий качественных параметров между группами — с помощью критерия χ² Пирсона, а их динамику — критерия Мак-Немара. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристика изучаемой популяции

На первом этапе отобрали 276 пациентов после ОИМ. Из них 108 (39,1%) оказались не привержены ДАТТ и были исключены. В анализ включены 168 (60,9%) пациентов, имевших ДОД ≥80% для АСК и ингибитора P2Y12-рецепторов тромбоцитов в первые 6 мес. Их демографические и клинические характеристики представлены в таблице 1 (опубликована на сайте журнала⁶).

Среди приверженных пациентов преобладали мужчины (65,5%), средний возраст 64,4±10,7 года. Реваскуляризация проведена у 92% в стационаре и 12,5% амбулаторно. Первичный инфаркт — 87,5%, повторный — 12,5%. Более 50% пациентов имели высокий индекс коморбидности Чарльсона (≥5 баллов) и 22,6% — индекс PRECISE-DAPT, соответствующий высокому риску геморрагических осложнений (≥25 баллов).

Структура назначений ДАТТ после выписки из стационара и приверженность к ним во втором полугодии периода наблюдения

Большинство пациентов с первого полугодия получали АСК 100 мг и ингибитор P2Y12 тикагрелор в стандартной дозе (табл. 2). Преемственность назначений между стационаром и поликлиникой соблюдалась в 100% случаев.

Анализ геморрагических осложнений

Во втором полугодии оптимальная приверженность наблюдалась к тикагрелору и прасугрелу, но не к клопидогрелу (табл. 3). Потеря приверженности к АСК отмечена у 65 пациентов, к ингибиторам P2Y12 — у 24. Соотношение неприверженных/приверженных пациентов к ДАТТ — 73/95. Во втором полугодии выявлено достоверное снижение приверженности ДАТТ на 43,5%, преимущественно за счет АСК, а не ингибиторов P2Y12.

Проанализированы все эпизоды побочного действия ДАТТ у всех приверженных в первом полугодии пациентов (n=168), а также у сохранивших приверженность (n=95) и утративших ее во втором полугодии (n=73) (табл. 4). Геморрагические осложнения выявлены у 41 пациента (57 эпизодов, до 4 у одного). Во втором полугодии феномен снижения числа пациентов с НР отмечен только среди прекративших ДАТТ, что объясняется принципом: «нет лечения — нет НР». Статистически значимых различий в частоте геморрагических осложнений у приверженных пациентов между первым и вторым полугодием терапии выявлено не было. Частота встречаемости типов кровотечений снижалась в следующем порядке: подкожные и капиллярные (21 эпизод), носовые (16), скрытые кровотечения с железодефицитной анемией неустановленной локализации (4); конъюнктивальные и кровоизлияния макулярной зоны (4); желудочно-кишечные (3), постменопаузные (3); геморроидальные (2), гематурия (2), выраженная кровоточивость десен (2). Субъективно в 35% случаев пациенты оценивали носовые, десневые, подкожные и других кровотечения как «досаждающие», «изнуряющие», «продолжительные».

Серьезные геморрагические НР возникли у 4,2% пациентов (табл. 4). Причинами госпитализаций были желудочно-кишечные кровотечения (2 случая), носовые (2), скрытое кровотечение с железодефицитной анемией (1), геморроидальное (1) и постменопаузное (1), которые возникли в позднем периоде. Случаи госпитализаций по причине кровотечений среди всех пациентов были единичными и их число статистически значимо не отличалось в обоих полугодиях (3 против 4), однако при оценке за весь год у приверженных их было больше (6 против 1). В первом полугодии госпитализации распределялись равномерно, во втором — отсутствовали у неприверженных.

Для более детального анализа все эпизоды кровотечений были классифицированы по степени тяжести (табл. 5а и 5б). Преобладал тип 1 кровотечений по шкале BARC (Bleeding Academic Research Consortium) [16]. В первом полугодии, когда все 168 пациентов были привержены ДАТТ, у 26 (15,5%) из них были зарегистрированы 23 случая геморрагий типа 1 и у 14 — типа 2. Среди ранних геморрагических осложнений (30 сут от ОИМ) только у одного пациента развилось кровотечение типа 2. Во втором полугодии среди 95 приверженных лечению данный вид НР был выявлен у 9 пациентов. Типам 1, 2 и 3 по классификации BARC соответствовали уже 4, 8 и 1 геморрагических НР соответственно. Среди 6 неприверженных пациентов с НР во втором полугодии только у одного из них было кровотечение типа 2 по шкале BARC.

Анализ степени тяжести кровотечений по классификации BARC в целом среди всех пациентов, как и в количественном анализе НР, достоверных отличий между полугодиями не выявил. Среди приверженных пациентов во втором полугодии кровотечения утяжелились как по сравнению с первым полугодием, так и в сравнении с группой неприверженных пациентов. У тех, кто пренебрегал ДАТТ во втором полугодии, НР стали менее тяжелыми по сравнению с первым, что закономерно явилось следствием отказа от ДАТТ.

Коррекция ДАТТ кардиологами в целом за год осуществлялась практически у трети пациентов с геморрагическими НР (табл. 5), чаще это происходило в первом полугодии (у 9 из 41 пациента), чем во втором, когда изменение терапии требовалось только приверженным пациентам. Наиболее частым способом коррекции была временная деэскалация дозы АСК — 8 случаев (19,5%), реже осуществлялась замена тикагрелора на клопидогрел — 4 случая (9,8%). Известно, что в ранний период (со 2 по 30 сут) с учетом риска возникновения тромботических последствий при ОИМ и/или ЧКВ переход с прасугрела или тикагрелора на клопидогрел крайне нежелателен⁷. В исследовании таких прецедентов зафиксировано не было. В ранний период коррекцию терапии осуществили только 2 (4,9%) пациентам за счет снижения дозы АСК.

Дополнительно были проанализированы риски кровотечений при выписке с помощью шкалы PRECISE-DAPT (табл. 6). В выборке количество баллов, набранных пациентами, у которых была хотя бы одна геморрагическая НР, достоверно отличалось от таковой у пациентов без кровотечений (p=0,004). Это означает, что если кровотечение могло случиться, оно случилось. При этом в отношении пациентов с высоким риском (≥25 баллов) рекомендовано сокращение продолжительности ДАТТ до 3–6 мес. Таких пациентов в выборке оказалось 22,6%, однако ни в одном случае подобных рекомендаций зафиксировано не было.

Клинические исходы

Серьезные НР, связанные с кардиальными событиями (повторный ОИМ, острое нарушение мозгового кровообращения, нестабильная стенокардия с внеплановой ЧКВ), некардиальными событиями, а также госпитализации по поводу кровотечений приведены в таблице 7. В среднем количество госпитализаций за год по причине развития кардиальных событий не отличалось в обеих группах пациентов, равно как не отличалось оно и в первые 6 мес., когда все пациенты были одинаково привержены лечению. В раннем периоде зафиксированы 3 госпитализации по кардиальному событию (нестабильная стенокардия — 2, синкопальное состояние — 1). Летальность в течение года отсутствовала. Во втором полугодии у пациентов, которые утратили приверженность ДАТТ, ишемических осложнений стало достоверно больше, чем у тех, кто продолжал терапию (p=0,047). Среди пациентов, которым корректировалось лечение антиагрегантами как в раннем, так и в позднем периодах, госпитализаций по кардиальным причинам в течение года не было.

На основании данных госпитализаций по кардиальным причинам построены кривые Каплана–Мейера для оценки вероятности возникновения события в зависимости от распределения по степени приверженности пациентов ДАТТ (рис. 1). Вероятность госпитализации по кардиальным причинам во втором полугодии оказалась выше в группе утративших приверженность ДАТТ пациентов в сравнении с группой ее сохранивших. Наибольшая разница между группами наблюдалась с 7 мес. Расчет среднего значения ДОД для АСК (52,9±26,9%) и ингибиторов P2Y12 (91,1±10,4%) у неприверженных пациентов, госпитализированных по поводу кардиальных причин во втором полугодии, показал, что снижение приверженности произошло по отношению к АСК, а общие сроки, на которые был прерван прием препарата, равнялись 111,7±37,7 сут, т.е. прием ДАТТ был прекращен.

Таким образом имеет место дилемма врачебной тактики: отказ от ДАТТ ожидаемо ведет к снижению НР, но при этом ассоциируется с более высоким риском кардиальных осложнений во втором полугодии.

ОБСУЖДЕНИЕ

В первом полугодии после выписки из стационара по поводу ОИМ приверженными ДАТТ оказались 60,9% пациентов, из которых регулярный прием антиагрегантных препаратов во втором полугодии продолжили лишь 32,1%. Считается, что перенесенный ОИМ является предиктором хорошей приверженности препаратам вторичной профилактики у амбулаторных пациентов [17][18]. Имеются данные о высокой приверженности амбулаторных пациентов мужского пола с ишемической болезнью сердца и соблюдении ими рекомендаций в течение 4 недель после выписки [19], которая снижалась уже через 3 мес. пребывания в домашних условиях [20].

Результаты исследования несколько отличаются от результатов отечественного регистра РЕКОРД, где через 6 мес. после острого коронарного синдрома 75% пациентов сохраняли приверженность АСК [21], но совпадают с данными отечественных авторов, установивших, что только 38% пациентов были привержены ДАТТ в течение 12 мес. [22].

В начале лечения изучаемая нами популяция пациентов имела в своем большинстве (77,4%) умеренный или низкий риск кровотечений, что согласуется с некоторыми исследованиями [23]. 24,5% пациентов набрали более 25 баллов по индексу PRECISE-DAPT, но рекомендации по сокращению сроков ДАТТ у них отсутствовали. Имеются данные, что длительная ДАТТ у таких пациентов ассоциировалась с отсутствием выгоды в плане снижения ишемии, но сопровождалась увеличением частоты кровотечений [24][25].

Геморрагические НР развились у 24,4% пациентов, что является ожидаемым событием. Согласно систематическому обзору и метаанализу рандомизированных клинических исследований (с 1983 по 2018 гг.), стандартная терапия ДАТТ ассоциировалась с большим числом любых кровотечений (отношение шансов 1,39; 95% ДИ 1,01–1,92), а их ежегодная частота составила ≥4% [26].

Кровотечения, потребовавшие госпитализации в раннем периоде исследования, развились у 3,0% пациентов, что согласуется с данными международной группы экспертов по коронарному тромбозу, которые констатируют, что частота крупных кровотечений в первые 30 сут может составлять до 8,9% при ОКС с подъемом сегмента SТ [26].

Во втором полугодии количество госпитализаций, связанных с кровотечениями, среди приверженных ДАТТ пациентов существенно не изменилось, что также соотносится с данными международных экспертов, отметивших, что риск кровотечений остается стабильным или может увеличиваться с продолжительностью терапии, особенно у пациентов с высоким риском [26][27]. Следует отметить, что среди утративших приверженность пациентов не было госпитализаций, связанных с кровотечениями, и геморрагических НР тоже в этот период выявлено достоверно меньше.

Во втором полугодии у неприверженных ДАТТ пациентов отмечено достоверное увеличение числа госпитализаций, связанных с кардиальными (ишемическими) причинами. Доминирующим видом неприверженности было прерывание ДАТТ на срок, значительно превышающий 14 сут, т.е. можно говорить о фактическом полном прекращении («обрывании») ДАТТ. Полученные данные согласуются с результатами регистра SWEDEHEART [28], показавшего, что частота неблагоприятных событий (смерть от любой причины, инсульт или повторный инфаркт) была достоверно меньше у пациентов, продолжавших использование ДАТТ (АСК + клопидогрел) более 6 мес.

Зависимость частоты неблагоприятных исходов от срока, на который прерывалась ДАТТ, отражена в регистре PARIS, данные которого показали, что преждевременное прекращение ДАТТ связано с достоверно бóльшим риском (ОР выше на 50%) развития неблагоприятных событий (сердечно-сосудистая смерть, тромбоз стента, инфаркт миокарда, срочная реваскуляризация), но в основном за счет прекращения ДАТТ в первые 7 сут после ЧКВ (ОР 7,04; 95% ДИ 3,31–14,95; р<0,001). При этом прерывание ДАТТ на короткий срок не было связано с риском таких событий (ОР 1,41; 95% ДИ 0,94–2,12; р=0,10). Такие пациенты были исключены согласно дизайну. Однако в первом полугодии у трети пациентов, которые были привержены ДАТТ, активно осуществлялась плановая клинически обусловленная коррекция терапии кардиологами, что не привело ни у одного из таких пациентов к госпитализациям по кардиальным причинам.

Потенциальным ограничением исследования является получение данных в условиях одного медицинского центра, что может снижать возможность экстраполяции результатов на другие группы пациентов.

Результаты исследования подтвердили, что стабильная приверженность пациентов ДАТТ в течение 12 мес. терапии закономерно сопровождается повышением риска развития кровотечений. Задача специалистов амбулаторного звена заключатся в том, чтобы, сохранив антитромботическую эффективность терапии (профилактический эффект), не повысить вероятность кровотечений. Оптимизация приверженности через внедрение онлайн-мониторинга может быть осуществлена на основе данных ДОД реализованных рецептов, выписанные на визите кардиолога, для своевременного выявления и коррекции нарушений терапии. Также целесообразна персонализация ДАТТ: стратификация риска кровотечений с использованием шкал PRECISE-DAPT/BARC, для пациентов с высоким риском оптимален ранний переход на монотерапию (например, клопидогрел после 3–6 мес.) с акцентом на баланс между антиишемической эффективностью и геморрагическим риском.

ВЫВОДЫ

1. ДАТТ в поликлинических условиях соответствовала рекомендациям стационара. Преобладали схемы с АСК (100 мг) с тикагрелором (76,2%), реже — с клопидогрелем (16,1%) или прасугрелом (7,7%).
2. Приверженность АСК (ДОД ≥80%) во втором полугодии снизилась на 38,7%, ингибиторам P2Y12 — на 14,3%, комплексная приверженность ДАТТ — на 43,5%.
3. У 15,5% приверженных пациентов в первом полугодии зафиксированы кровотечения (преимущественно BARC 1). Во втором полугодии у приверженных увеличилась доля тяжелых кровотечений (BARC 2–3).
4. Серьезные НР выявлены у 4,2% пациентов, количество госпитализаций не отличалось в первом и во втором полугодиях среди приверженных ДАТТ пациентов. У неприверженных пациентов госпитализации по поводу кровотечений отсутствовали, при этом были достоверно увеличены по кардиальным причинам.
5. 29,3% пациентов с кровотечениями получали коррекцию ДАТТ (деэскалация АСК — 19,5%, замена тикагрелора — 9,8%). Длительность ДАТТ не коррелировала с риском кровотечений (шкала PRECISE-DAPT не применялась).

Дополнительная информация. Таблица 1 размещена на сайте журнала «Безопасность и риск фармакотерапии».

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-300-312-tabl

Additional information. Table 1 is published on the website of Safety and Risk of Pharmacotherapy.

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-300-312-tabl

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: С.Б. Фитилев — разработка концепции исследования, написание текста рукописи, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; И.И. Шкребнева — разработка концепции и плана работы, сбор клинического материала, статистический анализ, анализ литературных данных, написание текста рукописи; Д.А. Клюев — получение, анализ и интерпретация результатов; А.В. Возжаев — участие в написании и смысловом редактировании текста рукописи; А.О. Оваева — сбор клинического материала.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Sergey B. Fitilev developed the concept of the work, wrote the manuscript, and approved the final manuscript. Irina I. Shkrebneva developed the concept and work plan, collected clinical material, performed statistical analysis, analysis of literature data, and wrote the manuscript. Dmitry A. Klyuev performed statistical analysis. Alexander V. Vozzhaev edited the manuscript text. Anna O. Ovaeva collected clinical material.