Нежелательные реакции в полости рта, ассоциированные с приемом низких доз метотрексата

Врачи различных специальностей в своей практике часто встречаются с нежелательными реакциями при применении лекарственных средств. Метотрексат может вызывать нежелательные реакции в полости рта, прежде всего эрозивно-язвенные поражения. Цель работы: анализ данных научной литературы о распространенности, патофизиологических механизмах, факторах риска развития поражений слизистой оболочки полости рта, ассоциированных с применением низких доз метотрексата, профилактике и лечении этих повреждений. Показано, что наиболее частыми нежелательными реакциями, возникающими в полости рта при применении низких доз метотрексата, являются длительно незаживающие болезненные участки некроза слизистой оболочки полости рта, часто неправильной формы (в том числе афты, язвы). Спектр гистопатологических изменений варьирует от неспецифического изъязвления до лихеноидных реакций. Лечение поражений полости рта, индуцированных применением низких доз метотрексата, заключается в прекращении приема препарата или снижении его дозы. При необходимости назначают прием фолиевой кислоты, местную симптоматическую терапию. Для своевременного выявления нежелательных реакций и проведения эффективной терапии практикующим врачам следует знать о возможности развития поражений слизистой оболочки полости рта, ассоциированных с применением метотрексата, а также об особенностях фармакокинетики и фармакодинамики препарата, способствующих их возникновению.

1. Gaies E, Jebabli N, Trabelsi S, Salouage I, Charfi R, Lakhal M, Klouz A. Methotrexate side effects: review article. J Drug Metab Toxicol. 2012;3(4):1–5. https://doi.org/10.4172/2157-7609.1000125

2. Yildiz H, Tayci I, Yildiz Ö, Demir MV. Pancytopenia and stomatitis induced by low-dose methotrexate use. CHRISMED J Health Res. 2017;4(1):52–4. https://doi.org/10.4103/2348-3334.196068

3. Wang W, Zhou H, Liu L. Side effects of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: A systematic review. Eur J Med Chem. 2018;158:502–16. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.09.027

4. de Rotte MC, den Boer E, de Jong PH, Pluijm SM, Ćalasan MB, Weel AE, et al. Methotrexate polyglutamates in erythrocytes are associated with lower disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74(2):408–14. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-203725

5. Алексеева ЕИ, Дворяковская ТМ, Никишина ИП, Денисова РВ, Подчерняева НС, Сухоруких ОА и др. Системная красная волчанка: клинические рекомендации. Часть 2. Вопросы современной педиатрии. 2018;17(2):110–25. https://doi.org/10.15690/vsp.v17i2.1877

6. Галушко ЕА, Насонов ЕЛ. Распространенность ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018;46(1):32–9. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39

7. Каприн АД, Старинский ВВ, Петрова ГВ, ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019.

8. Souza CFD, Suarez OMZ, Silva TFM, Gorenstein ACLA, Quintella LP, Avelleira JCR. Ulcerations due to methotrexate toxicity in a psoriasis patient. An Bras Dermatol. 2016;91(3):375–7. https://doi.org/10.1590/abd1806-4841.20163960

9. Horie N, Kawano R, Kaneko T, Shimoyama T. Methotrexate-related lymphoproliferative disorder arising in the gingiva of a patient with rheumatoid arthritis. Aust Dent J. 2015;60(3):408–11. https://doi.org/10.1111/adj.12235

10. Chamorro-Petronacci C, García-García A, Lorenzo-Pouso AI, Gómez-García FJ, Padín-Iruegas ME, Gándara-Vila P, et al. Management options for low-dose methotrexate-induced oral ulcers: a systematic review. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2019;24(2):e181–e189. https://doi.org/10.4317/medoral.22851

11. Kalantzis A, Marshman Z, Falconer DT, Morgan PR, Odell EW. Oral effects of low-dose methotrexate treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2005;100(1):52–62. https://doi.org/10.1016/j.tripleo.2004.08.020

12. Annussek T, Szuwart T, Kleinheinz J, Koiky C, Wermker K. In vitro inhibition of HUVECs by low dose methotrexate — insights into oral adverse events. Head Face Med. 2014;10:19. https://doi.org/10.1186/1746-160X-10-19

13. Lalani R, Lyu H, Vanni K, Solomon DH. Low-dose methotrexate and mucocutaneous adverse events: results of a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(8):1140–6. https://doi.org/10.1002/acr.23999

14. Nakarmi S, Pudasaini K, Adhikari B, Vaidya B. Adverse events profile of low-dose methotrexate in nepalese patients with rheumatoid arthritis: an observational study. J Nepal Health Res Counc. 2020;18(3):360–5. https://doi.org/10.33314/jnhrc.v18i3.2743

15. West J, Ogston S, Foerster J. Safety and efficacy of methotrexate in psoriasis: a meta-analysis of published trials. PLoS One. 2016;11(5):e0153740. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153740

16. Pedrazas CH, Azevedo MN, Torres SR. Oral events related to low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis patients. Braz Oral Res. 2010;24(3):368–73. https://doi.org/10.1590/s1806-83242010000300018

17. Liu L, Liu S, Wang C, Guan W, Zhang Y, Hu W, et al. Folate supplementation for methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review. J Clin Rheumatol. 2019;25(5):197–202. https://doi.org/10.1097/RHU.0000000000000810

18. Ferguson NN, Asarch A, VanBeek M, Swick BL. Acute mucocutaneous methotrexate toxicity associated with interface dermatitis and numerous eosinophils. Am J Dermatopathol. 2013;35(4):e63–6. https://doi.org/10.1097/DAD.0b013e31827b7674

19. Souza CF, Suarez OM, Silva TF, Gorenstein AC, Quintella LP, Avelleira JC. Ulcerations due to methotrexate toxicity in a psoriasis patient. An Bras Dermatol. 2016;91(3):375–7. https://doi.org/10.1590/abd1806-4841.20163960

20. Furukawa S, Oobu K, Moriyama M, Kawano S, Sako S, Hayashida JN, et al. Oral methotrexate-related lymphoproliferative disease presenting with severe osteonecrosis of the jaw: a case report and literature review. Intern Med. 2018;57(4):575–81. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.8946-17

21. Ishida M, Hodohara K, Yoshii M, Okuno H, Horinouchi A, Nakanishi R, et al. Methotrexate-related Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder occurring in the gingiva of a patient with rheumatoid arthritis. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(10):2237–41.

22. Horie N, Kawano R, Kaneko T, Shimoyama T. Methotrexate-related lymphoproliferative disorder arising in the gingiva of a patient with rheumatoid arthritis. Aust Dent J. 2015;60(3):408–11. https://doi.org/10.1111/adj.12235.

23. Dervisoglou T, Matiakis A. Oral ulceration due to methotrexate treatment: A report of 3 cases and literature review. Balkan Journal of Dental Medicine. 2015;19(2):116–20. https://doi.org/10.1515/bjdm-2015-0045

24. Akagi T, Mukai T, Fujita S, Yamamoto T, Fukuda M, Morita Y. Severe oral stomatitis due to reactivation of herpes simplex virus type 1 in a methotrexate-treated patient with dermatomyositis. Immunol Med. 2020:1–5. https://doi.org/10.1080/25785826.2020.1787585

25. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, Ortiz Z, Katchamart W, Rader T, et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(5):CD000951. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000951.pub2

26. Sugita J, Matsushita T, Kashiwazaki H, Kosugi M, Takahashi S, Wakasa K, et al. Efficacy of folinic acid in preventing oral mucositis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients receiving MTX as prophylaxis for GVHD. Bone Marrow Transplant. 2012;47(2):258–64. https://doi.org/10.1038/bmt.2011.53

27. Troeltzsch M, von Blohn G, Kriegelstein S, Woodlock T, Gassling V, Berndt R, Troeltzsch M. Oral mucositis in patients receiving low-dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: report of 2 cases and literature review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013;115(5):e28–33. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.12.008