Метамизол натрия: регуляторный статус в разных странах мира, проблемы безопасности и ошибки применения

Метамизол натрия (МН), анальгин, в середине 60-х годов XX века был отозван с фармацевтического рынка регуляторными органами некоторых стран в связи с развитием побочных эффектов (агранулоцитоза) при его применении. Однако в последние десятилетия наблюдается тенденция к стойкому увеличению количества его назначений. Цель работы — характеристика регуляторного статуса МН в различных странах мира, анализ его эффективности, профиля безопасности, а также доступных данных о медицинских ошибках, ассоциированных с применением МН в реальной клинической практике. По данным литературы, в немецкоязычных странах МН — самый часто используемый анальгетик в хирургической практике, в Швейцарии он занимает третье место по частоте назначения среди обезболивающих, широко применяется даже в тех странах, где был ранее отозван, например в США. Увеличение объемов потребления МН, по мнению экспертов, связано с опиоидным кризисом и высоким риском кардиотоксичности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Эффективность МН при хронических болях превосходит эффективность не только парацетамола, но и НПВП, а при послеоперационной боли и острой первичной головной боли она не ниже, чем у других широко используемых анальгетиков. МН оказывает выраженный анальгетический эффект у онкологических пациентов, в высоких дозах сопоставимый с эффективностью наркотических анальгетиков, при этом МН характеризуется значительно более благоприятным профилем безопасности. Результаты рандомизированных и наблюдательных исследований подтверждают, что кратковременное применение МН является достаточно безопасным, в том числе в отношении риска развития миелосупрессивных побочных эффектов. Курс МН длительностью менее 2 недель характеризуется более низкой частотой нежелательных явлений в сравнении с опиоидами и приблизительно равной таковой для плацебо и парацетамола, увеличение продолжительности использования МН ассоциировано с увеличением риска развития агранулоцитоза. Нежелательные реакции могут быть следствием ошибок при применении препарата. Риск летального исхода на фоне развившегося агранулоцитоза возрастает при совместном применении МН с метотрексатом, а также у пожилых пациентов. МН разрешен к применению в Российской Федерации, отпускается из аптек без рецепта и может использоваться как высокоэффективный анальгетик при широком спектре болей в соответствующих дозе, пути введения, частоте приема с учетом оценки исходных характеристик пациентов, при этом следует избегать необоснованно длительных (более 2 недель) курсов терапии.

1. Jasiecka A, Maslanka T, Jaroszewski JJ. Pharmacological characteristics of metamizole. Pol J Vet Sci. 2014; 17(1):207-14. https://doi.org/10.2478/pjvs-2014-0030

2. Ушкалова Е, Астахова А. Проблемы безопасности анальгина. Фарматека. 2003;(1):53-7.

3. Lutz M. Metamizole (dipyrone) and the liver: a review of the literature. J Clin Pharmacol. 2019;59(11):1433-42. https://doi.org/10.1002/icph.1512

4. Stammschulte T, Ludwig WD, Muhlbauer B, Bronder E, Gundert-Remy U. Metamizole (dipy-rone)-associated agranulocytosis. An analysis of German spontaneous reports 19902012. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(9):1129-38. https://doi.org/10.1007/s00228-015-1895-y

5. Pastore GP, Goulart DR, Pastore PR, Prati AJ, de Moraes M. Self-medication among myofascial pain patients: a preliminary study. Open Dent J. 2018;12:347-53. https://doi.org/10.2174/1874210601812010347

6. da Silva Dal Pizzol T, Turmina Fontanella A, Cardoso Ferreira MB, Bertoldi AD, Boff Borges R, Serrate Mengue S. Analgesic use among the Brazilian population: results from the National Survey on Access, Use and Promotion of Rational Use of Medicines (PNAUM). PLoS One. 2019;14(3):e0214329. https://doi.org/10.1371/iournal.pone.0214329

7. Hoffmann F, Bantel C, Jobski K. Agranulocytosis attributed to metamizole: an analysis of spontaneous reports in EudraVigilance 1985-2017. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2020;126(2):116-25. https://doi.org/10.1111/bcpt.13310

8. Reist L, Erlenwein J, Meissner W, Stammschulte T, Stuber F, Stamer UM. Dipyrone is the preferred nonopioid analgesic for the treatment of acute and chronic pain. A survey of clinical practice in Germanspeaking countries. Eur J Pain. 2018;22(6):1103-12. https://doi.org/10.1002/ejp.1194

9. Hoffmann F, Bantel C, von Rosen FT, Jobski K. Regional differences in prescribing patterns of metamizole in Germany based on data from 70 million persons. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(11):3892. https://doi.org/10.3390/ijerph17113892

10. Garcia S, Canoniero M, Lopes G, Soriano AO. Metamizole use among Hispanics in Miami: report of a survey conducted in a primary care setting. South Med J. 2006;99(9):924-6. https://doi.org/10.1097/01.smj.0000233020.68212.8f

11. Табеева Г. Непростые простые анальгетики, или о чем надо помнить при выборе анальгетика. РМЖ. 2013;21(10):470-5.

12. Шухов В, Харпер Д. Метамизол и метамизол-со-держащие препараты. Клиническая фармакология и терапия. 2000;9(1):92-6.

13. Hoffmann F, Meinecke P, Freitag MH, Glaeske G, Schulze J, Schmiemann G. Who gets dipyrone (metamizole) in Germany? Prescribing by age, sex and region. J Clin Pharm Ther. 2015;40(3):285-8. https://doi.org/10.1111/jcpt.12261

14. Stromer W, Pabinger I, Ay C, Crevenna R, Donnerer J, Feistritzer C, et al. Pain management in hemophilia: expert recommendations. Wien Klin Wochenschr. 2021;133(19-20):1042-56. https://doi.org/10.1007/s00508-020-01798-4

15. Vadivelu N, Kai AM, Kodumudi V, Sramcik J, Kaye AD. The opioid crisis: a comprehensive overview. Curr Pain Headache Rep. 2018;22(3):16. https://doi.org/10.1007/s11916-018-0670-z

16. Manchikanti L, Kaye AM, Knezevic NN, McAnally H, Slavin K, Trescot AM, et al. Responsible, safe, and effective prescription of opioids for chronic noncancer pain: American Society of Interventional Pain Physicians (ASIPP) Guidelines. Pain Physician. 2017;20(2S):S3-S92. PMID: 28226332.

17. Polzin A, Dannenberg L, Helten C, Pöhl M, Metzen D, Mourikis P, et al. Excess mortality in aspirin and dipyrone (metamizole) co-medicated in patients with cardiovascular disease: a nationwide study. J Am Heart Assoc. 2021;10(22):e022299. https://doi.org/10.1161/JAHA.121.022299

18. Gaertner J, Stamer UM, Remi C, Voltz R, Bausewein C, Sabatowski R, et al. Metamizole/dipy-rone for the relief of cancer pain: a systematic review and evidence-based recommendations for clinical practice. Palliat Med. 2017;31(1):26-34. https://doi.org/10.1177/0269216316655746

19. Hearn L, Derry S, Moore RA. Single dose dipyrone (metamizole) for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016;4(4):CD011421. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011421.pub2

20. Ramacciotti AS, Soares BG, Atallah AN. Dipyrone for acute primary headaches. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD004842. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004842.pub2

21. Kleine-Borgmann J, Wilhelmi J, Kratel J, Baumann F, Schmidt K, Zunhammer M, Bingel U. Tilidine and dipyrone (metamizole) in cold pressor pain: a pooled analysis of efficacy, tolerability, and safety in healthy volunteers. Clin Transl Sci. 2021;14(5):1997-2007. https://doi.org/10.1111/cts.13058

22. Stangler MIS, Lubianca JPN, Lubianca JN, Lubianca Neto JF. Dipyrone as pre-emptive measure in postoperative analgesia after tonsillectomy in children: a systematic review. Braz J Otorhinolaryngol. 2021;87(2):227-36. https://doi.org/10.1016/j.bjorl.2020.12.005

23. Castilla Parrilla EM, Girones Camarasa B, Garda Duenas C, Liceras Liceras E, Mattar Sattuf K, Castilla Peinado G. Estudio comparativo de dos técnicas algésicas en el postoperatorio de cirugía pediátrica [Comparative study of the effect of two analgesic techniques in postoperative pain control in pediatric surgery]. Cir Pediatr. 2018;31(4):187-91. Spanish. PMID: 30371031

24. Caliskan E, Sener M, Kocum A, Ozyilkan NB, Ezer SS, Aribogan A. The efficacy of intravenous paracetamol versus dipyrone for postoperative analgesia after day-case lower abdominal surgery in children with spinal anesthesia: a prospective randomized double-blind placebo-controlled study. BMC Anesthesiol. 2013;13(1):34. https://doi.org/10.1186/1471-2253-13-34

25. Peñuelas-Acuña J, Oriol-López SA, Hernández-Bernal CE, Castelazo Arredondo JA. Ketorolaco vs metamizol analgesia preventiva en niños [Ketorolac vs metamizol preemptive analgesia in children]. Cir Cir. 2003;71(1):50-4. Spanish. PMID: 19753721

26. Witschi L, Reist L, Stammschulte T, Erlenwein J, Becke K, Stamer U. Perioperative anwendung von metamizol und anderen nichtopioidanal-getika bei kindern: ergebnisse einer umfrage [Perioperative use of metamizole and other nonopioid analgesics in children: results of a survey]. Anaesthesist. 2019;68(3):152-60. German. https://doi.org/10.1007/s00101-018-0532-4

27. Polzin A, Hohlfeld T, Kelm M, Zeus T. Impairment of aspirin antiplatelet effects by non-opioid analgesic medication. World J Cardiol. 2015;7(7):383-91. https://doi.org/10.4330/wjc.v7.i7.383

28. Bottiger LE, Westerholm B. Drug-induced blood dy-scrasias in Sweden. Br Med J. 1973;3(5875):339-43. https://doi.org/10.1136/bmj.3.5875.339

29. Kramer MS, Lane DA, Hutchinson TA. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS). J Clin Epidemiol. 1988;41(6):613-6. https://doi.org/10.1016/0895-4356(88)90069-8

30. Hedenmalm K, Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (meta-mizole). Eur J Clin Pharmacol. 2002;58(4):265-74. https://doi.org/10.1007/s00228-002-0465-2

31. Andrade S, Bartels DB, Lange R, Sandford L, Gurwitz J. Safety of metamizole: a systematic review of the literature. J Clin Pharm Ther. 2016;41(5):459-77. https://doi.org/10.1111/jcpt.12422

32. Maj S, Lis Y. The incidence of metamizole sodium-induced agranulocytosis in Poland. J Int Med Res. 2002;30(5):488-95. https://doi.org/10.1177/147323000203000504

33. Maj S, Centkowski P. A prospective study of the incidence of agranulocytosis and aplastic anemia associated with the oral use of metamizole sodium in Poland. Med Sci Monit. 2004;10(9):PI93-5. PMID: 15328493

34. Basak GW, Drozd-Sokotowska J, Wiktor-Jedrzejczak W. Update on the incidence of met-amizole sodium-induced blood dyscrasias in Poland. J Int Med Res. 2010;38(4):1374-80. https://doi.org/10.1177/147323001003800419

35. Hamerschlak N, Maluf E, Biasi Cavalcanti A, Avezum Junior A, Eluf-Neto J, Passeto Falcao R, et al. Incidence and risk factors for agranulocytosis in Latin American countries — the Latin Study: a multicenter study. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64(9):921-9. https://doi.org/10.1007/s00228-008-0513-7

36. Huber M, Andersohn F, Sarganas G, Bronder E, Klimpel A, Thomae M, et al. Metamizole-in-duced agranulocytosis revisited: results from the prospective Berlin Case-Control Surveillance Study. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(2):219-27. https://doi.org/10.1007/s00228-014-1777-8

37. Blaser LS, Tramonti A, Egger P, Haschke M, Krahenbuhl S, Ratz Bravo AE. Hematological safety of metamizole: retrospective analysis of WHO and Swiss spontaneous safety reports. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(2):209-17. https://doi.org/10.1007/s00228-014-1781-z

38. Ibanez L, Vidal X, Ballarfn E, Laporte JR. Population-based drug-induced agranulocytosis. Arch Intern Med. 2005;165(8):869-74. https://doi.org/10.1001/archinte.165.8.869

39. Zahn J, Eberl S, Rodle W, Rascher W, Neu-bert A, Toni I. Metamizole use in children: analysis of drug utilisation and adverse drug reactions at a German university hospital between 2015 and 2020. Paediatr Drugs. 2022;24(1):45-56. https://doi.org/10.1007/s40272-021-00481-z

40. Астахова АВ, Торопова ИА, Дармостукова МА. Анализ сообщений о НПР на метамизол натрия (анальгин, дипирон), поступивших в Центр. Безопасность лекарств и фармаконадзор. 2011;(1):26-9.

41. Kotter T, da Costa BR, Fassler M, Blozik E, Linde K, Juni P, et al. Metamizole-associ-ated adverse events: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(4):e0122918. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122918

42. Остроумова О, Кочетков А, Павлеева Е, Кравченко Е. Лекарственно-индуцированные нейтропения и агранулоцитоз. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020;8(3):109-22. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2020-8-3-109-122

43. Cazacu I, Mogosan C, Loghin F. Safety issues of current analgesics: an update. Clujul Med. 2015;88(2):128-36. https://doi.org/10.15386/cjmed-413

44. Tesfa D, Keisu M, Palmblad J. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis: possible mechanisms and management. Am J Hematol. 2009;84(7):428-34. https://doi.org/10.1002/ajh.21433

45. Vlahov V, Bacracheva N, Tontcheva D, Naumova E, Mavrudieva M, Ilieva P, Michailova A. Genetic factors and risk of agranulocytosis from metamizol. Pharmacogenetics. 1996;6(1):67-72. https://doi.org/10.1097/00008571-199602000-00005

46. Shah RR. Metamizole (dipyrone)-induced agranulocytosis: does the risk vary according to ethnicity? J Clin Pharm Ther. 2019;44(1):129-33. https://doi.org/10.1111/jcpt.12768

47. Rudin D, Spoendlin J, Cismaru AL, Liakoni E, Bonadies N, Amstutz U, et al. Metamizole-associated neutropenia: comparison of patients with neutropenia and metamizole-tolerant patients. Eur J Intern Med. 2019;68:36-43. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2019.07.029

48. Voigtlander V. Adverse dermatological reactions to pyrazolones. Agents Actions Suppl. 1986;19:303-11. PMID: 3489359

49. Levy M. Hypersensitivity to pyrazolones. Thorax. 2000;55 Suppl 2:S72-4. https://doi.org/10.1136/thorax.55.suppl_2.s72

50. Kowalski ML, Woszczek G, Bienkiewicz B, Mis M. Association of pyrazolone drug hypersensitivity with HLA-DQ and DR antigens. Clin Exp Allergy. 1998;28(9):1153-8. https://doi.org/10.1046/j.1365-2222.1998.00346.x

51. Rodriguez-Martm S, Martm-Merino E, Lerma V, Rodnguez-Miguel A, Gonzalez O, Gonzalez-Herrada C, et al. Active surveillance of severe cutaneous adverse reactions: a case-population approach using a registry and a health care database. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018;27(9):1042-50. https://doi.org/10.1002/pds.4622

52. Bellegrandi S, Rosso R, Mattiacci G, Zaffiro A, Di Sora F, Menzella F, et al. Combined immediate- and delayed-type hypersensitivity to metamizole. Allergy. 1999;54(1):88-90. https://doi.org/10.1034/j.1398-9995.1999.00953.x

53. Laporte JR, Carne X, Vidal X, Moreno V, Juan J. Upper gastrointestinal bleeding in relation to previous use of analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Catalan Countries Study on Upper Gastrointestinal Bleeding. Lancet. 1991;337(8733):85-9. https://doi.org/10.1016/0140-6736(91)90744-a

54. Andrade SE, Martinez C, Walker AM. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol. 1998;51(12):1357-65. https://doi.org/10.1016/s0895-4356(98)00076-6

55. Hassan K, Khazim K, Hassan F, Hassan S. Acute kidney iniury associated with metamizole sodium ingestion. Ren Fail. 2011;33(5):544-7. https://doi.org/10.3109/0886022X.2011.569107

56. Kane-Gill SL, Sileanu FE, Murugan R, Trietley GS, Handler SM, Kellum JA. Risk factors for acute kidney iniury in older adults with critical illness: a retrospective cohort study. Am J Kidney Dis. 2015;65(6):860-9. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.10.018

57. Stueber T, Buessecker L, Leffler A, Gillmann HJ. The use of dipyrone in the ICU is associated with acute kidney iniury: a retrospective cohort analysis. Eur J Anaesthesiol. 2017;34(10):673-80. https://doi.org/10.1097/EJA.0000000000000627

58. Sebode M, Reike-Kunze M, Weidemann S, Zenouzi R, Hartl J, Peiseler M, et al. Metamizole: an underrated agent causing severe idiosyncratic drug-induced liver iniury. Br J Clin Pharmacol. 2020;86(7):1406-15. https://doi.org/10.1111/bcp.14254

59. Weber S, Benesic A, Neumann J, Gerbes AL. Liver iniury associated with metamizole exposure: features of an underestimated adverse event. Drug Saf. 2021;44(6):669-80. https://doi.org/10.1007/s40264-021-01049-z

60. Hedenmalm K, Pacurariu A, Slattery J, Kurz X, Candore G, Flynn R. Is there an increased risk of hepatotoxicity with metamizole? A comparative cohort study in incident users. Drug Saf. 2021;44(9):973-85. https://doi.org/10.1007/s40264-021-01087-7

61. Polzin A, Zeus T, Schror K, Kelm M, Hohlfeld T. Dipyrone (metamizole) can nullify the antiplatelet effect of aspirin in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2013;62(18):1725-6. https://doi.org/10.1016/jjacc.2013.07.039

62. Saxena A, Balaramnavar VM, Hohlfeld T, Saxena AK. Drug/drug interaction of common NSAIDs with antiplatelet effect of aspirin in human platelets. Eur J Pharmacol. 2013;721(1-3):215-24. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.09.032

63. Dannenberg L, Erschoff V, Bonner F, Gliem M, Jander S, Levkau B, et al. Dipyrone comedi cation in aspirin treated stroke patients impairs outcome. Vascul Pharmacol. 2016;87:66-9. https://doi.org/10.1016/j.vph.2016.06.003

64. Achilles A, Mohring A, Dannenberg L, Piayda K, Lev-kau B, Hohlfeld T, et al. Analgesic medication with dipyrone in patients with coronary artery disease: relation to MACCE. Int J Cardiol. 2017;236:76-81. https://doi.org/10.1016/jjjcard.2017.02.122

65. Dannenberg L, Petzold T, Achilles A, Naguib D, Zako S, Helten C, et al. Dose reduction, oral application, and order of intake to preserve aspirin antiplatelet effects in dipyrone co-medicated chronic artery disease patients. Eur J Clin Pharmacol. 2019;75(1):13-20. https://doi.org/10.1007/s00228-018-2560-z

66. Pfrepper C, Dietze C, Remane Y, Bertsche T, Schiek S, Kaiser T, et al. Intake of aspirin prior to metamizole does not completely prevent high on treatment platelet reactivity. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(4):483-90. https://doi.org/10.1007/s00228-019-02791-1

67. Curtis BR. Non-chemotherapy drug-induced neutropenia: key points to manage the challenges. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017(1):187-93. https://doi.org/10.1182/asheducation-2017.1.187

68. Jimenez Munoz AB, Martmez Mondejar B, Muino Miguez A, Romero Ayuso D, Saiz Ladera GM, Criado Alvarez JJ. Errores de prescripcion, trascripcion y administracion segun grupo farmacologico en el ambito hospitalario [Errors of prescription, transcription and administration according to pharmacological group at hospital]. Rev Esp Salud Publica. 2019;93:e201901004. Spanish. PMID: 30698165

69. Velez-Diaz-Pallares M, Delgado Silveira E, Perez Menendez-Conde C, Bermeio Vicedo T. Analisis de errores de la prescripcion manual comparados con la prescripcion electronica asistida en pacientes traumatologicos [Analysis of errors in manual versus electronic prescriptions in trauma patients]. Farm Hosp. 2011;35(3):135-9. Spanish. https://doi.org/10.1016/j.farma.2010.05.004

70. Urfer M, Elzi L, Dell-Kuster S, Bassetti S. Intervention to improve appropriate prescribing and reduce polypharmacy in elderly patients admitted to an internal medicine unit. PLoS One. 2016;11(11):e0166359. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0166359

71. Alves JG, Cardoso Neto FJ, Almeida CD, Almeida ND. Dipyrone and acetaminophen: correct dosing by parents? Sao Paulo Med J. 2007;125(1):57-9. https://doi.org/10.1590/s1516-31802007000100011