Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 оказала колоссальное воздействие на все сферы деятельности человека. Мировое сообщество столкнулось с угрозами, равных которым не знало в этом столетии. Пандемия стала вызовом, ответить на который помогли результаты проведенных ранее фундаментальных исследований. Новые вакцины разрабатывались в рекордно короткие сроки, а отечественная система здравоохранения и фармпроизводители действовали предельно слаженно.

Вирус все еще не отступает, масштабная работа по борьбе с ним продолжается. Однако у медицинского и фармацевтического сообщества было достаточно времени, чтобы сделать определенные выводы и вынести важные уроки, которые могут пригодиться в борьбе как с нынешней, так и с будущими эпидемиями.

Об этих и других вопросах, связанных с COVID-19, интервью с главным внештатным специалистом Минздрава России по инфекционным болезням Владимиром Петровичем ЧУЛАНОВЫМ — доктором медицинских наук, профессором кафедры инфекционных болезней Сеченовского Университета Минздрава России, заместителем директора по научной работе и инновационному развитию Национального медицинского исследовательского центра фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний Минздрава России.

Интервью провела Наталья Вельц

Актуальность проблемы безопасности фармакотерапии COVID-19 связана в первую очередь с малым опытом использования отдельных препаратов и с использованием препаратов вне показаний. Цель работы: анализ информации о предикторах и возможных нежелательных реакциях (НР) при применении этиотропной и патогенетической терапии COVID-19. По данным литературы, основными клинически значимыми факторами риска развития НР у пациентов с COVID-19 являются длительность пребывания в стационаре, комбинированное использование противовирусных препаратов, полипрагмазия и наличие лекарственной аллергии в анамнезе. Показано, что наиболее частыми НР при применении противовирусных препаратов являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы, вирус-нейтрализующих антител — нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции и неврологические нарушения. При использовании иммуноглобулина человека против COVID-19 и плазмы реконвалесцентов наиболее часто развиваются трансфузионные реакции (лихорадка, озноб и другие). При проведении патогенетической терапии системными глюкокортикостероидами самой характерной НР является гипергликемия. Применение ингибиторов янус-киназ и ингибиторов интерлейкинов чаще всего сопряжено с желудочно-кишечными нарушениями и гипертрансаминаземией, для ряда ингибиторов интерлейкинов также характерна нейтропения. НР при использовании антикоагулянтов со стороны системы гемостаза зависят от режима дозирования и тяжести состояния пациента. Лекарственные взаимодействия являются распространенной проблемой при терапии COVID-19, наибольшее количество значимых лекарственных взаимодействий отмечается при применении препарата нирматрелвир+ритонавир, что обусловлено его фармакокинетическими особенностями. В настоящий момент есть данные о влиянии фармакогенетических биомаркеров на безопасность и клинический исход терапии COVID-19. Таким образом, для повышения безопасности фармакотерапии COVID-19 необходим комплексный подход, при котором будут учитываться клинико-демографические и фармакогенетические предикторы развития НР, а также риски лекарственных взаимодействий.

К 1 июня 2022 г. в 197 странах мира зарегистрировано 38 вакцин для профилактики COVID-19 (ковидные вакцины). Новые вакцины регистрируются непрерывно, и уже более года накапливаются данные об опыте их применения, поэтому обобщение и анализ информации о безопасности использования таких вакцин приобретает особое значение.

Цель работы: анализ информации в отчетах по безопасности о случаях побочных проявлений после иммунизации (ПППИ) ковидными вакцинами, поступивших в базу данных VigiBase, по состоянию на 1 июня 2022 г. Материалы и методы: проведен анализ отчетов по безопасности, полученных в режиме экспертного доступа к базе данных VigiBase через интерфейс VigiLyze. Для поиска использовали фильтры с группировочным поисковым термином «Covid-19 vaccine» в сочетании с торговыми наименованиями всех 38 ковидных вакцин.

Результаты: представлены обобщенные сведения о количестве и составе отчетов по безопасности ковидных вакцин. Отмечен высокий уровень полноты и качества информации в них, который может быть связан с тем, что основными репортерами являются страны с развитыми системами фармаконадзора. Анализ жалоб пациентов показал, что описанные симптомы ПППИ совпадают с проявлениями побочных действий вакцин, включенными в тексты инструкций по их медицинскому применению. Проведен анализ случаев серьезных ПППИ, а также случаев, представляющих особый интерес и требующих дополнительного мониторинга после иммунизации. Установлена положительная корреляция случаев сомнолентности у пациентов с ранее перенесенным COVID-19 для отдельных вакцин.

Выводы: полученные данные о глобальной безопасности ковидных вакцин могут представлять практический интерес для врачей, исследователей, разработчиков и регуляторных органов.

Во всем мире существует значительный интерес к созданию безопасных и эффективных вакцин против COVID-19. Одним из ключевых моментов при принятии решений в ходе проведения глобальной кампании вакцинации против COVID-19 является фармаконадзор за побочными проявлениями после иммунизации (ПППИ). В Кыргызской Республике разработана национальная информационная система, предназначенная для автоматизированного учета вакцин, вакцинированных, ПППИ. Для сообщения о случаях ПППИ разработано мобильное приложение «Ден соолук».

Цель работы: анализ структуры ПППИ против COVID-19 в Кыргызской Республике.

Материалы и методы: проведен анализ спонтанных сообщений, поступивших в базу данных национальной информационной системы через мобильное приложение в период с 29.03.2021 по 25.09.2022.

Результаты: число вакцинированных против COVID-19 в Кыргызской Республике по состоянию на 25.09.2022 составило 2 940 082 человека. Зарегистрировано 2111 случаев ПППИ, из них 1 случай с летальным исходом (не связанным с вакцинацией), 3 серьезных и 2108 несерьезных. ПППИ чаще развивались среди населения молодого и среднего возраста (81,5% случаев), реже — среди лиц пожилого и старческого возраста (18,5%). Сообщалось о следующих ПППИ: боль в месте инъекции (21,25% случаев), слабость (20,7%), головная боль (19,8%), повышение температуры тела выше 38 °С (10,10%), разные симптомы (5,12%), озноб (4,41%), головокружение (4,32%), боль в горле (3,36%), миалгия (2,9%), тошнота (2,2%).

Выводы: безопасность всех вакцин против COVID-19, которые применялись в Кыргызской Республике, может быть оценена как удовлетворительная. Фармаконадзор за ПППИ вакцин — это неотъемлемая часть требований по обеспечению безопасности их применения, сбор спонтанных сообщений о ПППИ является основой адекватного функционирования системы пострегистрационного надзора. Для обеспечения прозрачности и координации мероприятий по вакцинации важен доступ к электронным информационным платформам для врачей и пациентов, что позволит быстро и безопасно сообщать о ПППИ, связанных с применением вакцин против COVID-19.

Своевременная эффективная и безопасная противовирусная терапия у пациентов с COVID-19 позволяет снизить летальность и уменьшить количество осложнений и случаев инвалидизации после перенесенного заболевания. При применении ремдесивира наибольшую настороженность вызывает риск развития лекарственно-индуцированного поражения печени, в том числе у пациентов, печень которых скомпрометирована самим заболеванием — COVID-19.

Цель работы: изучить эффективность и безопасность применения ремдесивира у пациентов, находившихся на лечении в инфекционном стационаре Волгоградской области с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 в марте 2022 г.

Материалы и методы: проведено открытое нерандомизированное одномоментное исследование, основанное на анализе данных 234 медицинских карт пациентов с диагнозом «U07.1 COVID-19, вирус идентифицирован», которым при поступлении был назначен ремдесивир. Оценку эффективности терапии (критерии: потребность в оксигенотерапии, вентиляции легких, летальный исход) проводили на 7, 14 и 28 сут по 6-балльной шкале Y. Wang и соавт. Безопасность терапии оценивали на основании жалоб пациентов и динамики лабораторных показателей.

Результаты: среди пациентов, которым при поступлении в стационар был назначен ремдесивир, 7-дневная летальность составила 3,0%, 14-дневная — 5,6%, 28-дневная — 7,3%. Все пациенты, госпитализированные с легким течением (ZOVID-19, за исключением пациента с инфарктом миокарда, не нуждались в проведении оксигенотерапии и/или переводе в палату интенсивной терапии и были выписаны с выздоровлением. Среди пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 14-дневная летальность составила 6,4%, 28-дневная — 8,6%. 17 пациентов (7,2%) досрочно прекратили прием препарата по разным причинам, включая развитие нежелательных реакций. Среди пациентов с легким течением COVID-19 на фоне терапии ремдесивиром в течение 5-10 сут повышение активности аланиновой трансаминазы (АЛТ) в 2,7 ± 0,8 раза наблюдалось у 15,9% пациентов, у пациентов со среднетяжелым течением в 3,8 ± 1,8 раза у 20,4% пациентов, с тяжелым течением в 4,8 ± 2,7 раза — у 24% (12/50). У двух пациентов (0,9%) повышение активности АЛТ превышало 10 верхних границ нормы.

Выводы: полученные результаты позволяют рекомендовать ремдесивир пациентам как при легком, так и при среднетяжелом и тяжелом течении COVID-19, в том числе при исходной умеренно повышенной активности печеночных трансаминаз.

Развитие серьезных нежелательных реакций (НР) при применении лекарственных препаратов может привести к смерти пациента. Предотвращение возможности развития такого исхода и повышение безопасности фармакотерапии является актуальной проблемой современной медицины. Цель работы: выявить и провести анализ особенностей основных методологических подходов, применяемых для изучения распространенности, структуры и факторов риска фатальных НР. Выделено три основных метода исследования таких реакций: анализ свидетельств о смерти, метод спонтанных сообщений и проведение клинических исследований с акцентом на безопасность. Показано, что каждый метод имеет свои преимущества и ограничения. Так, наиболее точную информацию о распространенности фатальных НР получают на основе данных клинических исследований, значение этого показателя среди стационарных пациентов в большинстве случаев варьирует от 0,05 до 0,95% от количества всех госпитализаций. Анализ свидетельств о смерти имеет важное значение при определении групп лекарственных препаратов с высоким риском летальных исходов и проведении долгосрочных сравнений, а метод спонтанных сообщений очень эффективен для быстрого выявления фатальных НР на новые лекарственные препараты. Установлено, что не только выбор метода сбора данных, но и особенности его применения могут повлиять на результаты исследования НР. Отмечено, что данные, полученные при проведении клинических исследований в разных странах, различаются, что свидетельствует о важности изучения проблемы фатальных НР на национальном уровне и необходимости инициировать подобные исследования в Российской Федерации.

Метамизол натрия (МН), анальгин, в середине 60-х годов XX века был отозван с фармацевтического рынка регуляторными органами некоторых стран в связи с развитием побочных эффектов (агранулоцитоза) при его применении. Однако в последние десятилетия наблюдается тенденция к стойкому увеличению количества его назначений. Цель работы — характеристика регуляторного статуса МН в различных странах мира, анализ его эффективности, профиля безопасности, а также доступных данных о медицинских ошибках, ассоциированных с применением МН в реальной клинической практике. По данным литературы, в немецкоязычных странах МН — самый часто используемый анальгетик в хирургической практике, в Швейцарии он занимает третье место по частоте назначения среди обезболивающих, широко применяется даже в тех странах, где был ранее отозван, например в США. Увеличение объемов потребления МН, по мнению экспертов, связано с опиоидным кризисом и высоким риском кардиотоксичности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Эффективность МН при хронических болях превосходит эффективность не только парацетамола, но и НПВП, а при послеоперационной боли и острой первичной головной боли она не ниже, чем у других широко используемых анальгетиков. МН оказывает выраженный анальгетический эффект у онкологических пациентов, в высоких дозах сопоставимый с эффективностью наркотических анальгетиков, при этом МН характеризуется значительно более благоприятным профилем безопасности. Результаты рандомизированных и наблюдательных исследований подтверждают, что кратковременное применение МН является достаточно безопасным, в том числе в отношении риска развития миелосупрессивных побочных эффектов. Курс МН длительностью менее 2 недель характеризуется более низкой частотой нежелательных явлений в сравнении с опиоидами и приблизительно равной таковой для плацебо и парацетамола, увеличение продолжительности использования МН ассоциировано с увеличением риска развития агранулоцитоза. Нежелательные реакции могут быть следствием ошибок при применении препарата. Риск летального исхода на фоне развившегося агранулоцитоза возрастает при совместном применении МН с метотрексатом, а также у пожилых пациентов. МН разрешен к применению в Российской Федерации, отпускается из аптек без рецепта и может использоваться как высокоэффективный анальгетик при широком спектре болей в соответствующих дозе, пути введения, частоте приема с учетом оценки исходных характеристик пациентов, при этом следует избегать необоснованно длительных (более 2 недель) курсов терапии.

Анализ компетентности специалистов по выявлению нежелательных реакций (НР) при применении лекарственных средств является частью государственной политики в сфере лекарственной безопасности и имеет особое значение для группы жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, к которым относятся кардиологические препараты.

Цель работы: оценка навыков врачей, курирующих пациентов кардиологического профиля, по репортированию о нежелательных реакциях на примере антиаритмических препаратов.

Материалы и методы: в период с октября 2019 по июнь 2021 г. проведено выборочное анкетирование 223 врачей, работающих в медицинских учреждениях Москвы и Московской области (36 специалистов — очно, 187 — заочно с применением возможностей современных информационных технологий), которые участвовали в лечении пациентов кардиологического профиля. В анкету были включены вопросы о критериях выбора препаратов, оценке их эффективности и безопасности в реальной клинической практике, а также о компетенции и активности врачей в качестве респондентов при выявлении НР.

Результаты: среди опрошенных преобладал контингент с высоким профессиональным уровнем (60,99% имели стаж работы более 10 лет). Большинство (90,13%) врачей отмечали в своей практике случаи развития НР, в том числе обусловленные ненадлежащим качеством кардиологических препаратов, причем 1,79% указали, что сталкиваются с такими проблемами регулярно. Только 52,91% опрошенных были осведомлены о действующих нормативных документах по фармаконадзору и 61,88% использовали в работе информацию отечественных и зарубежных баз данных по НР. В 2021 г. 80,72% опрошенных не подавали сведения о выявленных НР. Основными причинами низкой активности репортирования, по мнению респондентов, являлись высокая нагрузка, а также отсутствие доказательств наличия причинно-следственной связи между применением препарата и развитием НР.

Выводы: результаты проведенного исследования свидетельствуют о необходимости усиления работы с практикующими специалистами по вопросам лекарственной безопасности и выявлению случаев развития НР, в частности проведения образовательных мероприятий по фармаконадзору, а также о целесообразности разработки и внедрения риск-ориентированных автоматизированных информационных систем для анализа и систематизации сигналов о НР, простых и удобных для пользователя.

Фенозановая кислота предупреждает развитие судорожных припадков, снижает частоту эпилептических приступов, улучшает интеллектуально-мнестические и когнитивные функции у пациентов с эпилепсией, что делает перспективным включение препаратов на ее основе в комплексную противоэпилептическую терапию. Изучение фармакокинетического взаимодействия препаратов, которые могут применяться в клинической практике совместно с препаратами фенозановой кислоты, будет способствовать выбору рациональных комбинаций и обеспечению безопасности терапии.

Цель работы: изучение фармакокинетического взаимодействия препарата фенозановой кислоты Дибуфелон® с препаратами, планируемыми для совместного применения в клинической практике, — препарат с международным непатентованным наименованием (МНН) вальпроевая кислота и препарат с МНН карбамазепин — на половозрелых собаках при однократном введении в одной дозе.

Материалы и методы: объекты исследования — препарат с МНН фенозановая кислота (Дибуфелон®, ООО «ПИК-ФАРМА», Россия), капсулы, 200 мг; препарат с МНН вальпроевая кислота, таблетки пролонгированного действия, по крытые пленочной оболочкой, 300 мг; препарат с МНН карбамазепин, таблетки 200 мг. Препараты вводили однократно перорально собакам породы бигль (2 группы по 9 самцов в каждой) по отдельности и в сочетаниях фенозановая кислота + вальпроевая кислота, фенозановая кислота + карбамазепин. Дозы препаратов выбирали на основании пересчета высшей терапевтической дозы для человека с учетом межвидовых коэффициентов: фенозановая кислота — 24 мг/кг, вальпроевая кислота и карбамазепин — 60 мг/кг. Отбор образцов крови собак для анализа производили до введения и через 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 24 ч после введения препаратов. Определение концентрации действующих веществ в плазме крови выполняли методом ВЭЖХ-УФ. Фармакокинетическое взаимодействие оценивали по изменению основных параметров фармакокинетики (C_max, T_max, AUC_{0 24}, MRT, Т_1/2).

Результаты: установлено быстрое всасывание фенозановой кислоты в желудочно-кишечном тракте и длительное нахождение ее в системном кровотоке как при однократном введении индивидуально (T_max 2-4 ч, Т_1/2 13-28 ч), так и при совместном применении с препаратом вальпроевой кислоты (T_max 2 ч, Т_1/2 22 ч). При совместном применении с препаратом карбамазепина отмечено более быстрое выведение фенозановой кислоты (Т_1/2 7,4 ч) из системного кровотока.

Выводы: совместное применение фенозановой кислоты и вальпроевой кислоты не оказало значимого влияния на их фармакокинетические параметры. При совместном применении фенозановой кислоты и карбамазепина установлено статистически значимое снижение значения Tmax фенозановой кислоты и снижение значения MRT карбамазепина. Выявленные различия, свидетельствующие о возможном взаимном влиянии фенозановой кислоты и карбамазепина на фармакокинетические параметры, требуют дальнейшего изучения в клинической практике.

Эта статья представляет собой переведенное резюме на простом языке Кокрейновского обзора, ранее опубликованного в Кокрейновской базе данных систематических обзоров. Оригинальная публикация: Reis S, Metzendorf M-I, Kuehn R, Popp M, Gagyor I, Kranke P, et al. Nirmatrelvir combined with ritonavir for preventing and treating COVID-19. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2022, Issue 9. Art. No.: CD015395. https://doi.org/10.1002/14651858.CD015395.pub2

Выражаем искреннюю признательность рецензентам, которые оказали неоценимую помощь при подготовке выпусков журнала «Безопасность и риск фармакотерапии».