Изучение нежелательных реакций с летальными исходами при применении лекарственных препаратов: методологические подходы

Развитие серьезных нежелательных реакций (НР) при применении лекарственных препаратов может привести к смерти пациента. Предотвращение возможности развития такого исхода и повышение безопасности фармакотерапии является актуальной проблемой современной медицины. Цель работы: выявить и провести анализ особенностей основных методологических подходов, применяемых для изучения распространенности, структуры и факторов риска фатальных НР. Выделено три основных метода исследования таких реакций: анализ свидетельств о смерти, метод спонтанных сообщений и проведение клинических исследований с акцентом на безопасность. Показано, что каждый метод имеет свои преимущества и ограничения. Так, наиболее точную информацию о распространенности фатальных НР получают на основе данных клинических исследований, значение этого показателя среди стационарных пациентов в большинстве случаев варьирует от 0,05 до 0,95% от количества всех госпитализаций. Анализ свидетельств о смерти имеет важное значение при определении групп лекарственных препаратов с высоким риском летальных исходов и проведении долгосрочных сравнений, а метод спонтанных сообщений очень эффективен для быстрого выявления фатальных НР на новые лекарственные препараты. Установлено, что не только выбор метода сбора данных, но и особенности его применения могут повлиять на результаты исследования НР. Отмечено, что данные, полученные при проведении клинических исследований в разных странах, различаются, что свидетельствует о важности изучения проблемы фатальных НР на национальном уровне и необходимости инициировать подобные исследования в Российской Федерации.

1. Астахова АВ, Лепахин ВК. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. М.: Эксмо; 2008

2. Зборовский АБ, Тюренков ИН, Белоусов ЮБ. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств. М.: Медицинское информационное агентство; 2008.

3. Aronson JK. Distinguishing hazards and harms, adverse drug effects and adverse drug reactions: implications for drug development, clinical trials, pharmacovigilance, biomarkers, and monitoring. Drug Saf. 2013;36(3):147-53. https://doi.org/10.1007/s40264-013-0019-9

4. Ferner RE. Hazards, risks and reality. Br J Clin Pharmacol. 1992;33(2):125-8. https://doi.org/10.1111Zi.1365-2125.1992.tb04013.x

5. Bouvy JC, De Bruin ML, Koopmanschap MA. Epidemiology of adverse drug reactions in Europe: a review of recent observational studies. Drug Saf. 2015;38(5):437-53. https://doi.org/10.1007/s40264-015-0281-0

6. Kongkaew C, Noyce PR, Ashcroft DM. Hospital admissions associated with adverse drug reactions: a systematic review of prospective observational studies. Ann Pharmacother. 2008;42(7):1017-25. https://doi.org/10.1345/aph.1L037

7. Pouyanne P, Haramburu F, Imbs JL, Begaud B. Admissions to hospital caused by adverse drug reactions: cross sectional incidence study. BMJ. 2000;320(7241):1036. https://doi.org/10.1136/bmi.320.7241.1036

8. Tache SV, Sonnichsen A, Ashcroft DM. Prevalence of adverse drug events in ambulatory care: a systematic review. Ann Pharmacother. 2011;45(7-8):977-89. https://doi.org/10.1345/aph.1P627

9. Batel Marques F, Penedones A, Mendes D, Alves C. A systematic review of observational studies evaluating costs of adverse drug reactions. Clinicoecon Outcomes Res. 2016;8:413-26. https://doi.org/10.2147/CEOR.S115689

10. Lundkvist J, Jonsson B. Pharmacoeconomics of adverse drug reactions. Fundam Clin Pharmacol. 2004;18(3):275-80. https://doi.org/10.1111/i.1472-8206.2004.00239.x

11. Sultana J, Cutroneo P, Trifiro G. Clinical and economic burden of adverse drug reactions. J Pharmacol Pharmacother. 2013;4(Suppl 1):S73-7. https://doi.org/10.4103/0976-500X.120957

12. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet. 2000;356(9237):1255-9. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)02799-9

13. Chyka PA. How many deaths occur annually from adverse drug reactions in the United States? Am J Med. 2000;109(2):122-30. https://doi.org/10.1016/s0002-9343(00)00460-5

14. Shepherd G, Mohorn P, Yacoub K, May DW. Adverse drug reaction deaths reported in United States vital statistics, 1999-2006. Ann Pharmacother. 2012; 46(2):169-75. https://doi.org/10.1345/aph.1P592

15. Patel TK, Patel PB. Mortality among patients due to adverse drug reactions that lead to hospitalization: a meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2018;74(6):819-32. https://doi.org/10.1007/s00228-018-2441-5

16. Wysowski DK. Surveillance of prescription drug-related mortality using death certificate data. Drug Saf. 2007;30(6):533-40. https://doi.org/10.2165/00002018-200730060-00007

17. Moore TJ, Cohen MR, Furberg CD. Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, 1998-2005. Arch Intern Med. 2007;167(16):1752-9. https://doi.org/10.1001/archinte.167.16.1752

18. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, Chandra S, Menzer C, Ye F, et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4(12):1721-8. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.3923

19. Adler NE, Rehkopf DH. U.S. disparities in health: descriptions, causes, and mechanisms. Annu Rev Public Health. 2008;29:235-52. https://doi.org/10.1146/an-nurev.publhealth.29.020907.090852

20. Generali JA, Danish MA, Rosenbaum SE. Knowledge of and attitudes about adverse drug reaction reporting among Rhode Island pharmacists. Ann Pharmacother. 1995;29(4):365-9. https://doi.org/10.1177/106002809502900404

21. Kessler DA. Introducing MEDWatch. A new approach to reporting medication and device adverse effects and product problems. JAMA. 1993;269(21):2765-8. https://doi.org/10.1001/jama.269.21.2765

22. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(Suppl C):C40-4. https://doi.org/10.1016/s0149-2918(98)80007-6

23. Duggirala HJ, Tonning JM, Smith E, Bright RA, Baker JD, Ball R, et al. Use of data mining at the Food and Drug Administration. J Am Med Inform Assoc. 2016; 23(2):428-34. https://doi.org/10.1093/jamia/ocv063

24. Журавлева ЕО, Вельц НЮ, Кутехова ГВ, Дармостукова МА, Аляутдин РН. Сигнал как инструмент системы фармаконадзора. Безопасность и риск фармакотерапии. 2018;6(2):61-7. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2018-6-2-61-67

25. Caranasos GJ, May F, Steward RB, Cluff LE. Drug-associated deaths of medical inpatients. Arch Intern Med. 1976;136(8):872-5. https://doi.org/10.1001/archinte.1976.03630080014006

26. Porter J, Jick H. Drug-related deaths among medical inpatients. JAMA. 1997;237(9):879-81. https://doi.org/10.1001/jama.1977.03270360041015

27. Oehme AK, Rashed AN, Hefele B. Wong ICK, Rascher W, Neubert A. Adverse drug reactions in hospitalised children in Germany are decreasing: results of a nine year cohort-based comparison. PLoS One. 2012;7(9):e44349. https//dojJorg/10J137L/joumaLpone0044349

28. Weiss J, Krebs S, Hoffmann C, Werner U, Neubert A, Brune K, Rascher W. Survey of adverse drug reactions on a pediatric ward: a strategy for early and detailed detection. Pediatrics. 2002;110(2):254-7. https://doi.org/10.1542/peds.110.2.254

29. Grenouillet-Delacre M, Verdoux H, Moore N, Haramburu F, Miremont-Salame G, Etienne G, et al. Life-threatening adverse drug reactions at admission to medical intensive care: a prospective study in a teaching hospital. Intensive Care Med. 2007;33(12):2150-7. https://doi.org/10.1007/s00134-007-0787-8

30. Ebbesen J, Buajodet I, Erikssen J, Brors O, Hillberg T, Svaar H, Sandvik L. Drug related deaths in a department of internal medicine. Arch Int Med. 2001;161(19):2317-23. https://doi.org/10.1001/archinte.161.19.2317

31. Zoppi M, Braunschweig S, Kuenzi UP, Maibach R, Hoigne R. Incidence of lethal adverse drug reactions in the comprehensive hospital drug monitoring, a 20 year survey, 1974-1993, based on the data of Berne/St. Gallen. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(5):427-30. https://doi.org/10.1007/s002280000158

32. Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Drug-related deaths in a university central hospital. Eur J Clin Pharmacol. 2002;58(7):479-82. https://doi.org/10.1007/s00228-002-0501-2

33. Montane E, Arellano AL, Sanz Y, Roca J, Farre M. Drug-related deaths in hospital inpatients: a retrospective cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(3):542-52. https://doi.org/10.1111/bcp.13471

34. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. A meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998;279(15):1200-5. https://doi.org/10.1001/jama.279.15.1200

35. Wester K, Jonsson AK, Spigset O, Druid H, Hagg S. Incidence of fatal adverse drug reactions: a population based study. Br J Clin Pharmacol. 2007;65(4):573-9. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2007.03064.x

36. Bates DW. Adverse drug reactions in hospitalized patients — reply. JAMA.1998;280(20):1741.

37. Leelakanok N, Holcombe AL, Lund BC, Gu X, Schweizer ML. Association between polypharmacy and death: a systematic review and metaanalysis. J Am Pharm Assoc. 2017;57(6):729-38. https://doi.org/10.1016/j.japh.2017.06.002