Оценка нефротоксических свойств фавипиравира на модели клеточной линии RPTEC

Актуальность. Фавипиравир — противовирусный препарат, относящий к группе ингибиторов РНК-полимераз, применяется в терапии COVID-19. Одной из нежелательных реакций при применении фавипиравира является нарушение функции почек.

Цель. Изучение нефротоксичности фавипиравира путем оценки его влияния на целостность монослоя клеточной линии RPTEC.

Материалы и методы. В исследовании использовали клеточную линию проксимальных почечных канальцев человека RPTEC (renal proximal tubule epithelial cells), которую культивировали в планшетах с мембранными вставками c диаметром пор 0,4 мкм. Посевная концентрация клеток составляла 6×10⁴ клеток/см². В лунки планшета добавляли раствор фавипиравира в концентрациях 5, 10 и 15 мкг/мл. Оценку нефротоксического действия проводили по измерению трансэпителиального сопротивления (transepithelial electrical resistance, TEER) монослоя RPTEC. Критерием наличия нефротоксического действия считали снижение трансэпителиального сопротивления до значений 120–140 Ом×см².

Результаты. Инкубирование клеток линии RPTEC с раствором фавипиравира дозозависимо вызывало понижение TEER монослоя RPTEC. Однако показатели TEER (250–280 Ом×см²) через 6 сут инкубации с фавипиравиром не достигли критических значений (120–140 Ом×см²).

Выводы. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии значимого влияния фавипиравира на показатель трансэпителиального сопротивления в монослое клеточной линии RPTEC.

1. Izzedine H, Launay-Vacher V, Deray G. Antiviral drug-induced nephrotoxicity. Am J Kidney Dis. 2005;45(5):804–17. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2005.02.010

2. Mody H, Ramakrishnan V, Chaar M, Lezeau J, Rump A, Taha K, et al. A review on drug-induced nephrotoxicity: pathophysiological mechanisms, drug classes, clinical management, and recent advances in mathematical modeling and simulation approaches. Clin Pharmacol Drug Dev. 2020;9(8):896–909. https://doi.org/10.1002/cpdd.879

3. George B, You D, Joy MS, Aleksunes LM. Xenobiotic transporters and kidney injury. Adv Drug Deliv Rev. 2017;116:73–91. https://doi.org/10.1016/j.addr.2017.01.005

4. Chen C, Zhang Y, Huang J, Yin P, Cheng Z, Wu J, et al. Favipiravir versus arbidol for clinical recovery rate in moderate and severe adult COVID-19 patients: a prospective, multicenter, open-label, randomized controlled clinical trial. Front Pharmacol. 2021;12:683296. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.683296

5. Mishima E, Anzai N, Miyazaki M, Abe T. Uric acid elevation by favipiravir, an antiviral drug. Tohoku J Exp Med. 2020;251(2):87–90. https://doi.org/10.1620/tjem.251.87

6. Fisel P, Renner O, Nies AT, Schwab M, Schaeffeler E. Solute carrier transporter and drug-related nephrotoxicity: the impact of proximal tubule cell models for preclinical research. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10(3):395–408. https://doi.org/10.1517/17425255.2014.876990

7. Мазеркина ИА, Евтеев ВА, Прокофьев АБ, Муслимова ОВ, Демченкова ЕЮ. Экспериментальные модели клеточных линий для скрининга нефротоксичности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2021;11(3):160–6. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2021-11-160-166

8. Chen S, Einspanier R, Schoen J. Transepithelial electrical resistance (TEER): a functional parameter to monitor the quality of oviduct epithelial cells cultured on filter supports. Histochem Cell Biol. 2015;144(5):509–15. https://doi.org/10.1007/s00418-015-1351-1

9. Shaughnessey EM, Kann SH, Azizgolshani H, Black LD 3rd, Charest JL, Vedula EM. Evaluation of rapid transepithelial electrical resistance (TEER) measurement as a metric of kidney toxicity in a high-throughput microfluidic culture system. Sci Rep. 2022;12(1):13182. https://doi.org/10.1038/s41598-022-16590-9

10. Secker PF, Schlichenmaier N, Beilmann M, Deschl U, Dietrich DR. Functional transepithelial transport measurements to detect nephrotoxicity in vitro using the RPTEC/TERT1 cell line. Arch Toxicol. 2019;93(7):1965–78. https://doi.org/10.1007/s00204-019-02469-8

11. Hashemian SM, Farhadi T, Velayati AA. A review on favipiravir: the properties, function, and usefulness to treat COVID-19. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19(8):1029–37. https://doi.org/10.1080/14787210.2021.1866545