Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ иммуноопосредованных нежелательных явлений при применении биоаналога пембролизумаба (Пемброриа)

В последние годы значительно увеличилось количество пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (иИКТ), включая препарат пембролизумаб, блокирующий белок запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-1). Одним из важных аспектов при проведении клинических исследований с применением иИКТ является оценка риска развития иммуноопосредованных нежелательных явлений (иНЯ).

Цель работы: оценка безопасности биоаналога пембролизумаба (BCD-201, Пемброриа) в сравнении с референтным препаратом на основании результатов клинического исследования I фазы и имеющихся данных медицинской литературы.

Материалы и методы: проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование I фазы BCD-201-1 с участием пациентов с распространенными формами меланомы и немелкоклеточного рака легкого (n=131), которым проводилась терапия препаратом BCD-201 (Пемброриа) либо референтным препаратом Китруда® внутривенно в дозе 200 мг каждые 3 недели до достижения 24 недель терапии или прогрессии заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп (биоаналога или референтного препарата пембролизумаба). На момент написания статьи результаты исследования остаются заслепленными, данные по группам терапии представлены в маскированном виде.

Результаты: в исследовании доказана эквивалентность показателей фармакокинетики и сопоставимость профилей безопасности биоаналога пембролизумаба и референтного препарата. Оба препарата характеризовались хорошей переносимостью; частота иНЯ любой степени тяжести была сопоставима между группами терапии (21,2% в группе 1 и 21,5% в группе 2). Большинство иНЯ были легкой и умеренной степени тяжести, за исключением случая диареи и иммуноопосредованного энтероколита 3-й степени тяжести у одного субъекта исследования. Статистически значимые отличия по медиане времени до развития иНЯ между группами терапии отсутствовали (р=0,22, двусторонний критерий Уилкоксона).

Выводы: в рамках проанализированного периода двойного слепого исследования BCD-201-1 продемонстрированы схожие характеристики безопасности препаратов Пемброриа и Китруда®, согласующиеся с опубликованными данными по референтному препарату. Информация о соответствии профилей безопасности биоаналога пембролизумаба и референтного препарата при длительном применении будет получена в продолжающихся клинических исследованиях.

1. Stege H, Haist M, Nikfarjam U, Schultheis M, Heinz J, Pemler S, et al. The status of adjuvant and neoadjuvant melanoma therapy, new developments and upcoming challenges. Target Oncol. 2021;16(5):537–52. https://doi.org/10.1007/s11523-021-00840-3

2. Qiu Z, Chen Z, Zhang C, Zhong W. Achievements and futures of immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. Exp Hematol Oncol. 2019;8:19. https://doi.org/10.1186/s40164-019-0143-z

3. Lopez-Beltran A, Cimadamore A, Blanca A, Massari F, Vau N, Scarpelli M, et al. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of bladder cancer. Cancers (Basel). 2021;13(1):131. https://doi.org/10.3390/cancers13010131

4. Márquez-Rodas I, Cerezuela P, Soria A, Berrocal A, Riso A, González-Cao M, Martín-Algarra S. Immune checkpoint inhibitors: therapeutic advances in melanoma. Ann Transl Med. 2015;3(18):267. PMID: 26605313

5. Feng MY, Chan LL, Chan SL. Drug treatment for advanced hepatocellular carcinoma: first-line and beyond. Curr Oncol. 2022;29(8):5489–507. https://doi.org/10.3390/curroncol29080434

6. Resch I, Bruchbacher A, Franke J, Fajkovic H, Remzi M, Shariat SF, et al. Outcome of immune checkpoint inhibitors in metastatic renal cell carcinoma across different treatment lines. ESMO Open. 2021;6(4):100122. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2021.100122

7. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, Chandra S, Menzer C, Ye F, et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4(12):1721–8. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.3923

8. El Osta B, Hu F, Sadek R, Chintalapally R, Tang SC. Not all immune-checkpoint inhibitors are created equal: meta-analysis and systematic review of immune-related adverse events in cancer trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;119:1–12. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2017.09.002

9. Vaddepally R, Doddamani R, Sodavarapu S, Madam NR, Katkar R, Kutadi AP, et al. Review of immune-related adverse events (irAEs) in non-small-cell lung cancer (NSCLC)—their incidence, management, multi-organ irAEs, and rechallenge. Biomedicines. 2022;10(4):790. https://doi.org/10.3390/biomedicines10040790

10. Olsen TA, Zhuang TZ, Caulfield S, Martini DJ, Brown JT, Carthon BC, et al. Advances in knowledge and management of immune-related adverse events in cancer immunotherapy. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:779915. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.779915

11. Allouchery M, Beuvon C, Pérault-Pochat MC, Roblot P, Puyade M, Martin M. Safety of immune check-point inhibitor resumption after interruption for immune-related adverse events, a narrative review. Cancers (Basel). 2022;14(4):955. https://doi.org/10.3390/cancers14040955

12. Kubo T, Hirohashi Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Murata K, Morita R, Torigoe T. Immunopathological basis of immune-related adverse events induced by immune checkpoint blockade therapy. Immunol Med. 2022;45(2):108–18. https://doi.org/10.1080/25785826.2021.1976942

13. Esfahani K, Elkrief A, Calabrese C, Lapointe R, Hudson M, Routy B, et al. Moving towards personalized treatments of immune-related adverse events. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(8):504–15. https://doi.org/10.1038/s41571-020-0352-8

14. Das R, Bar N, Ferreira M, Newman AM, Zhang L, Bailur JK, et al. Early B cell changes predict autoimmunity following combination immune checkpoint blockade. J Clin Invest. 2018;128(2):715–20. https://doi.org/10.1172/JCI96798

15. Kimbara S, Fujiwara Y, Iwama S, Ohashi K, Kuchiba A, Arima H, et al. Association of antithyroglobulin antibodies with the development of thyroid dysfunction induced by nivolumab. Cancer Sci. 2018;109(11):3583–90. https://doi.org/10.1111/cas.13800

16. Byrne EH, Fisher DE. Immune and molecular correlates in melanoma treated with immune checkpoint blockade. Cancer. 2017;123(S11):2143–53. https://doi.org/10.1002/cncr.30444

17. Bergqvist V, Hertervig E, Gedeon P, Kopljar M, Griph H, Kinhult S, et al. Vedolizumab treatment for immune checkpoint inhibitor-induced enterocolitis. Cancer Immunol Immunother. 2017;66(5):581–92. https://doi.org/10.1007/s00262-017-1962-6

18. Iwama S, De Remigis A, Callahan MK, Slovin SF, Wolchok JD, Caturegli P. Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibody. Sci Transl Med. 2014;6(230):230ra45. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3008002

19. Ramos-Casals M, Brahmer JR, Callahan MK, Flores-Chávez A, Keegan N, Khamashta MA, et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):38. https://doi.org/10.1038/s41572-020-0160-6

20. Dubin K, Callahan MK, Ren B, Khanin R, Viale A, Ling L, et al. Intestinal microbiome analyses identify melanoma patients at risk for checkpoint-blockade-induced colitis. Nat Commun. 2016;7:10391. https://doi.org/10.1038/ncomms10391

21. Sabel MS, Lee J, Cai S, Englesbe MJ, Holcombe S, Wang S. Sarcopenia as a prognostic factor among patients with stage III melanoma. Ann Surg Oncol. 2011;18(13):3579–85. https://doi.org/10.1245/s10434-011-1976-9

22. Valpione S, Pasquali S, Campana LG, Piccin L, Mocellin S, Pigozzo J, Chiarion-Sileni V. Sex and interleukin-6 are prognostic factors for autoimmune toxicity following treatment with anti-CTLA4 blockade. J Transl Med. 2018;16(1):94. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1467-x

23. Kehl KL, Yang S, Awad MM, Palmer N, Kohane IS, Schrag D. Pre-existing autoimmune disease and the risk of immune-related adverse events among patients receiving checkpoint inhibitors for cancer. Cancer Immunol Immunother. 2019;68(6):917–26. https://doi.org/10.1007/s00262-019-02321-z

24. Solomon B, Young RJ, Rischin D. Head and neck squamous cell carcinoma: genomics and emerging biomarkers for immunomodulatory cancer treatments. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):228–40. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2018.01.008

25. Osorio JC, Ni A, Chaft JE, Pollina R, Kasler MK, Stephens D, et al. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2017;28(3):583–9. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw640

26. Toi Y, Sugawara S, Sugisaka J, Ono H, Kawashima Y, Aiba T, et al. Profiling preexisting antibodies in patients treated with anti-PD-1 therapy for advanced non-small cell lung cancer. JAMA Oncol. 2019;5(3):376–83. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.5860

27. Suzuki S, Ishikawa N, Konoeda F, Seki N, Fukushima S, Takahashi K, et al. Nivolumab-related myasthenia gravis with myositis and myocarditis in Japan. Neurology. 2017;89(11):1127–34. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004359

28. Clavel T, Gomes-Neto JC, Lagkouvardos I, Ramer-Tait AE. Deciphering interactions between the gut microbiota and the immune system via microbial cultivation and minimal microbiomes. Immunol Rev. 2017;279(1):8–22. https://doi.org/10.1111/imr.12578

29. Cappelli LC, Dorak MT, Bettinotti MP, Bingham CO, Shah AA. Association of HLA-DRB1 shared epitope alleles and immune checkpoint inhibitor-induced inflammatory arthritis. Rheumatology (Oxford). 2019;58(3):476–80. https://doi.org/10.1093/rheumatology/key358

30. Hasan Ali O, Berner F, Bomze D, Fässler M, Diem S, Cozzio A, et al. Human leukocyte antigen variation is associated with adverse events of checkpoint inhibitors. Eur J Cancer. 2019;107:8–14. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.11.009

31. Fountzilas E, Lampaki S, Koliou GA, Koumarianou A, Levva S, Vagionas A, et al. Real-world safety and efficacy data of immunotherapy in patients with cancer and autoimmune disease: the experience of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Cancer Immunol Immunother. 2022;71(2):327–37. https://doi.org/10.1007/s00262-021-02985-6

32. Danlos FX, Voisin AL, Dyevre V, Michot JM, Routier E, Taillade L, et al. Safety and efficacy of anti-programmed death 1 antibodies in patients with cancer and pre-existing autoimmune or inflammatory disease. Eur J Cancer. 2018;91:21–9. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2017.12.008

33. Robert C, Hwu WJ, Hamid O, Ribas A, Weber JS, Daud AI, et al. Long-term safety of pembrolizumab monotherapy and relationship with clinical outcome: a landmark analysis in patients with advanced melanoma. Eur J Cancer. 2021;144:182–91. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.11.010

34. Bang A, Wilhite TJ, Pike LRG, Cagney DN, Aizer AA, Taylor A, et al. Multicenter evaluation of the tolerability of combined treatment with PD-1 and CTLA-4 immune checkpoint inhibitors and palliative radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;98(2):344–51. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2017.02.003

35. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J. Hepatotoxicity with combination of vemurafenib and ipilimumab. N Engl J Med. 2013;368(14):1365–6. https://doi.org/10.1056/NEJMc1302338

36. Vizcarrondo FR, Patel SP, Pennell NA, Pakkala S, West H, Kratzke R, et al., Phase 1b study of crizotinib in combination with pembrolizumab in patients (pts) with untreated ALK-positive (+) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Annals of Oncology. 2016;27(Suppl 6):vi416–54. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw383.91

37. Ahn M-J, Yang J, Yu H, Saka H, Ramalingam S, Goto K, et al. 136O: osimertinib combined with durvalumab in EGFR-mutant non-small cell lung cancer: results from the TATTON phase Ib trial. Journal of Thoracic Oncology. 2016;11(4):S115. https://doi.org/10.1016/S1556-0864(16)30246-5

38. Seethapathy H, Zhao S, Chute DF, Zubiri L, Oppong Y, Strohbehn I, et al. The incidence, causes, and risk factors of acute kidney injury in patients receiving immune checkpoint inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(12):1692–700. https://doi.org/10.2215/CJN.00990119

39. Raghavan R, Shawar S. Mechanisms of drug-induced interstitial nephritis. Adv Chronic Kidney Dis. 2017;24(2):64–71. https://doi.org/10.1053/j.ackd.2016.11.004

40. Abu-Sbeih H, Herrera LN, Tang T, Altan M, Chaftari AP, Okhuysen PC, et al. Impact of antibiotic therapy on the development and response to treatment of immune checkpoint inhibitor-mediated diarrhea and colitis. J Immunother Cancer. 2019;7(1):242. https://doi.org/10.1186/s40425-019-0714-x

41. Проценко СА, Антимоник НЮ, Берштейн Л.М, Жукова НВ, Новик АВ, Носов ДА и др. Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Злокачественные опухоли. 2022;10(3s2):168–99. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-50

42. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl_4):iv119–42. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx225

43. Kostine M, Finckh A, Bingham CO, Visser K, Leipe J, Schulze-Koops H, et al. EULAR points to consider for the diagnosis and management of rheumatic immune-related adverse events due to cancer immunotherapy with checkpoint inhibitors. Ann Rheum Dis. 2021;80(1):36–48. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217139

44. Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, Andrews S, Armand P, Bhatia S, et al. NCCN Guidelines Insights: management of immunotherapy-related toxicities, version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(3):230–41. https://doi.org/10.6004/jnccn.2020.0012

45. Ito M, Fujiwara S, Fujimoto D, Mori R, Yoshimura H, Hata A, et al. Rituximab for nivolumab plus ipilimumab-induced encephalitis in a small-cell lung cancer patient. Ann Oncol. 2017;28(9):2318–9. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx252

46. Crusz SM, Radunovic A, Shepherd S, Shah S, Newey V, Phillips M, et al. Rituximab in the treatment of pembrolizumab-induced myasthenia gravis. Eur J Cancer. 2018;102:49–51. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.07.125

47. Esfahani K, Buhlaiga N, Thébault P, Lapointe R, Johnson NA, Miller WH Jr. Alemtuzumab for immune-related myocarditis due to PD-1 therapy. N Engl J Med. 2019;380(24):2375–6. https://doi.org/10.1056/NEJMc1903064

48. Salem JE, Allenbach Y, Vozy A, Brechot N, Johnson DB, Moslehi JJ, Kerneis M. Abatacept for severe immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. N Engl J Med. 2019;380(24):2377–9. https://doi.org/10.1056/NEJMc1901677

49. Kim ST, Tayar J, Trinh VA, Suarez-Almazor M, Garcia S, Hwu P, et al. Successful treatment of arthritis induced by checkpoint inhibitors with tocilizumab: a case series. Ann Rheum Dis. 2017;76(12):2061–4. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211560

50. Комиссарова ВА. Меры минимизации рисков в фармаконадзоре: обзор отечественного и зарубежного опыта. Качественная клиническая практика. 2019;(3):33–43. https://doi.org/10.24411/2588-0519-2019-10081

51. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015;372(26):2521–32. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1503093