Изучение эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного действия нового противотуберкулезного препарата тиозонид у беременных кроликов

Для лечения туберкулеза используют различные схемы лечения с применением противотуберкулезных препаратов. Разработано новое оригинальное противомикробное средство тиозонид, оказывающее бактериостатическое действие на штаммы Mycobacterium tuberculosis H37Rv, СN-37, CN-40 и MS-115.

Цель работы: изучение эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного действия препарата тиозонид у беременных кроликов.

Материалы и методы: исследование проведено на 66 беременных самках кроликов (4 группы по 16–17 животных). Тиозонид вводили кроликам перорально с 6 по 19 сут беременности в дозах 20,6 мг/кг (терапевтическая доза, ТД), 103 мг/кг (5 ТД), 206 мг/кг (10 ТД). В качестве контрольного вещества использовали 1% раствор крахмала. После проведения плановой эвтаназии у беременных самок оценивали макроскопически органы репродуктивной системы, проводили гистологическое исследование плаценты. Живые плоды осматривали на наличие аномалий развития, определяли развитие скелета по модифицированной методике Доусона и проводили гистологическое исследование внутренних органов.

Результаты: у беременных самок на фоне применения тиозонида во всех исследуемых дозах признаков интоксикации не выявлено, гибель животных отсутствовала. Результаты макроскопического и гистологического исследований свидетельствовали об отсутствии патологических изменений репродуктивных органов самок. При оценке показателей эмбриотоксического и фетотоксического действия отличий между плодами в группах животных, получавших препарат в различных дозах, и в контрольной группе не выявлено. Аномалий развития у плодов не зарегистрировано. При исследовании развития скелета и состояния внутренних органов плодов отличий от нормы и межгрупповых отличий не обнаружено. У одной беременной самки, получавшей тиозонид в дозе 206 мг/кг, была обнаружена гибель всех плодов с поздней резорбцией. C учетом данного факта дозой, не оказывающей видимых побочных эффектов (NOAEL), целесообразно считать 103 мг/кг (5 ТД).

Выводы: препарат тиозонид не оказывает эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного действия.

1. Васильева ИА, Тестов ВВ, Стерликов СА. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в годы пандемии COVID-19 — 2020–2021 гг. Туберкулез и болезни легких. 2022;100(3):6–12. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-3-6-12

2. Стерликов СА, Русакова ЛИ, Сон ИМ. Исходы случаев лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью: результаты трехлетнего наблюдения. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2018;(2):14–27.

3. Савченко АЮ, Буренков МС, Байдин ПС, Раменская ГВ, Перова НВ, Кукес ВГ. Исследование генотоксических свойств противотуберкулезного препарата тиозонид. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(6):22–7. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-6-22-27

4. Бочарова ИВ, Буренков МС, Лепеха ЛН, Смирнова ТГ, Черноусова ЛН, Демихова ОВ. Доклинические исследования специфической активности нового противотуберкулезного препарата тиозонид. Туберкулез и болезни легких. 2014;(6):46–50. EDN: SLSSBX

5. Савченко АЮ, Раменская ГВ, Буренков МС. Изучение безопасности и переносимости противотуберкулезного препарата тиозонид при однократном приеме возрастающих доз. Качественная клиническая практика. 2016;(3):43–8.

6. Bookstaver PB, Bland CM, Griffin B, Stover KR, Eiland LS, McLaughlin M. A review of antibiotic use in pregnancy. Pharmacotherapy. 2015;35(11):1052–62. https://doi.org/10.1002/phar.1649

7. Steen JS, Stainton-Ellis DM. Rifampicin in pregnancy. The Lancet. 1977;2(8038):604–5. https://doi:10.1016/s0140-6736(77)91447-7

8. Bothamley G. Drug treatment for tuberculosis during pregnancy: safety considerations. Drug Saf. 2001;24(7):553–65. https://doi.org/10.2165/00002018-200124070-00006

9. Постников СС. Токсические эффекты антибиотиков. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2008;87(2):21. EDN: JQPRZR

10. Дыбан АП, Баранов ВС, Акимов ИМ. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ. Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1970;59(10):89–100. PMID: 5511190

11. Гущин ЯА, Мужикян АА. Влияние фиксирующих жидкостей на микроскопическую структуру органов мелких лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;(3):88–95. EDN: SUEDYF

12. Мужикян АА, Макарова МН, Гущин ЯА. Особенности гистологической обработки органов и тканей лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2014;(2):103–9. EDN: SFLHTJ

13. Vicente JS, Llobat L, Viudes-De-Castro MP, Lavara R, Baselga M, Marco-Jiménez F. Gestational losses in a rabbit line selected for growth rate. Theriogenology. 2012;77(1):81–8. https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2011.07.019

14. Rosell JM, de la Fuente LF, Carbajo MT, Fernández XM. Reproductive diseases in farmed rabbit does. Animals. 2020;10(10):1873. https://doi.org/10.3390/ani10101873