Устойчивость к антимикробным средствам — фактор риска системы биобезопасности

Актуальность. Устойчивость патогенных микроорганизмов к антимикробным средствам в последние годы стала глобальной проблемой, которая угрожает здоровью людей, животных и представляет риск для биобезопасности России.

Цель. Проанализировать распространенность устойчивости к антимикробным средствам, рассмотреть риски и негативные медицинские последствия этого биологического явления и представить направления оптимизации применения существующих и поиска новых антимикробных средств.

Обсуждение. Возникновение устойчивости к антибиотикам у бактерий является естественным биологическим процессом. Селекция устойчивых микроорганизмов происходит постоянно при использовании всего спектра антимикробных средств в здравоохранении, сельском хозяйстве и других сферах. Контроль за этими процессами осуществляет Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в рамках проекта «Глобальная система по надзору за устойчивостью к противомикробным препаратам (GLASS)». В России принята «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года» и создана нормативная правовая база, на основе которой действует государственная система профилактики развития и распространения микробной устойчивости. Для реализации стратегии предотвращения распространения устойчивости к антибиотикам проводятся организационные мероприятия и создаются инновационные лекарственные средства, действие которых основано на понимании молекулярных механизмов развития инфекции и микробной устойчивости. В обзоре рассмотрены основные подходы к дизайну некоторых поисковых исследований и оценке антимикробной активности полученных инновационных молекул. Быстрое развитие синтетической биологии повышает вероятность появления искусственно созданных патогенных биологических агентов, обладающих высокой вирулентностью и устойчивостью к антимикробным средствам, которые создают риски искусственных эпидемий.

Выводы. Система предупреждения устойчивости к антимикробным средствам в нашей стране должна относиться к числу стратегически значимых медицинских технологий, которые обеспечивают биобезопасность государства и общества.

1. Супотницкий МВ. COVID-19: трудный экзамен для человечества. М.: Русская панорама; 2021.

2. Колбин АС, Гомон ЮМ, Балыкина ЮЕ, Белоусов ДЮ, Стрижелецкий ВВ, Иванов ИГ. Социально-экономическое и глобальное бремя COVID-19. Качественная клиническая практика. 2021;(1):24–34. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2021-1-24-34

3. Орехов СН, Яворский АН. Пандемия коронавируса: риски для биобезопасности на лечебном и лабораторном уровнях. В кн.: Синюков ВН, Мохов АА, ред. Право и противодействие пандемии: возможности и перспективы: монография. М.: Проспект; 2021. С. 416–33.

4. Zaniboni D, Ceretti E, Gelatti U, Pezzotti M, Covolo L. Antibiotic resistance: is knowledge the only driver for awareness and appropriate use of antibiotics? Ann Ig. 2021;33(1):21–30. https://doi.org/10.7416/ai.2021.2405

5. Van Boeckel TP, Gandra S, Ashok A, Caudron Q, Grenfell BT, Levin SA, Laxminarayan R. Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of national pharmaceutical sales data. Lancet Infect Dis. 2014;14(8):742–50. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70780-7

6. Козлов РС, Голуб АВ. Остановить темпы роста антибиотикорезистентности микроорганизмов сегодня — дать шанс на выживание человечества завтра. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2019;21(4):310–15. https://doi.org/10.36488/cmac.2019.4.310-315

7. Hanberger H, Diekema D, Fluit A, Jones R, Struelens M, Spencer R, Wolff M. Surveillance of antibiotic resistance in European ICUs. J Hosp Infect. 2001;48(3):161–76. https://doi.org/10.1053/jhin.2001.0987

8. Dolecek C, Shakoor S, Basnyat B, Okwor T, Sartorius B. Drug-resistant bacterial infections: We need urgent action and investment that focus on the weakest link. PLoS Biol. 2022;20(11):e3001903. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001903

9. Pariente N; PLOS Biology Staff Editors. The antimicrobial resistance crisis needs action now. PLoS Biol. 2022;20(11):e3001918. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001918

10. Aslam B, Wang W, Arshad MI, Khurshid M, Muzammil S, Rasool MH, et al. Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis. Infect Drug Resist. 2018;11:1645–58. https://doi.org/10.2147/IDR.S173867

11. Давыдов ДС. Национальная стратегия Российской Федерации по предупреждению распространения устойчивости патогенных микроорганизмов к антимикробным препаратам: трудности и перспективы сдерживания одной из глобальных биологических угроз XXI века. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2018;18(1):50–6. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2018-18-1-50-56

12. Кисиль ОВ, Габриэлян НИ, Малеев ВВ. Устойчивость к антибиотикам — что можно сделать? Терапевтический архив. 2023;95(1):90–5. https://doi.org/10.26442/00403660.2023.01.202040

13. Кузьменков АЮ, Виноградова АГ, Трушин ИВ, Эйдельштейн МВ, Авраменко АА, Дехнич АВ, Козлов РС. AMRmap — система мониторинга антибиотикорезистентности в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021;23(2):198–204. https://doi.org/10.36488/cmac.2021.2.198-204

14. Мохов АА. Антибактериальная терапия в медицине и биологическая безопасность. В кн.: Мохов А.А., Сушкова О.В., ред. Правовые основы биоэкономики и биобезопасности: монография. М.: Проспект; 2020. С. 171–7.

15. Ефименко ТА, Терехова ЛП, Ефременкова ОВ. Современное состояние проблемы антибиотикорезистентности патогенных бактерий. Антибиотики и химиотерапия. 2019;64(5–6):64–8.

16. Hollis A., Ahmed Z. Preserving antibiotics, rationally. N Engl J Med. 2013:369(26):2474–6. https://doi.org/10.1056/nejmp1311479

17. Khare A. Achilles’ heel of antibiotic resistance. Nat Microbiol. 2021;6(11):1339–40. https://doi.org/10.1038/s41564-021-00985-x

18. Spivak ES, Cosgrove SE, Srinivasan A. Measuring appropriate antimicrobial use: attempts at opening the black box. Clin Infect Dis. 2016;63(12):1639–44. https://doi.org/10.1093/cid/ciw658

19. Munita JM, Arias CA. Mechanisms of antibiotic resistance. Microbiol Spectr. 2016;4(2):10.1128/microbiolspec.VMBF0016-2015. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015

20. Reygaert WC. An overview of the antimicrobial resistance mechanisms of bacteria. AIMS Microbiol. 2018;4(3):482-501. https://doi.org/10.3934/microbiol.2018.3.482

21. Perry JA, Wright GD. The antibiotic resistance “mobilome”: searching for the link between environment and clinic. Front Microbiol. 2013;4:138. https://doi.org/10.3389/fmicb.2013.00138

22. Bennett P.M. Plasmid encoded antibiotic resistance: acquisition and transfer of antibiotic resistance genes in bacteria. Br J Pharmacol. 2009:153(Suppl. 1): S347–S357. https://doi.org/10.1038%2Fsj.bjp.0707607

23. Chen J, Quiles-Puchalt N, Chiang YN, Bacigalupe R, Fillol-Salom A, Juan Chee MS, et al. Genome hypermobility by lateral transduction. Science. 2018:362(6411):207–12. https://doi.org/10.1126/science.aat5867

24. Ringel PD, Hu D, Basler M. The role of type VI secretion system effectors in target cell lysis and subsequent horizontal gene transfer. Cell Rep. 2017:21(13):3927–40. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.12.020

25. Van Boeckel TP, Brower C, Gilbert M, Grenfell BT, Levin SA, Robinson TP, et al. Global trends in antimicrobial use in food animals. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112(18):5649–54. https://doi.org/10.1073/pnas.1503141112

26. Ventola CL. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. PT. 2015;40(4):277–83. PMID: 25859123

27. Захарова ОИ, Лискова ЕА, Михалева ТВ, Блохин АА. Антибиотикорезистентность: эволюционные предпосылки, механизмы, последствия. Аграрная наука Евро-Северо-Востока. 2018;64(3):13–21. https://doi.org/10.30766/2072-9081.2018.64.3.13-21

28. Ковальчук СН, Федорова ЛС, Ильина ЕН. Молекулярные механизмы микробной устойчивости к дезинфицирующим средствам. Антибиотики и химиотерапия. 2023;68(1–2):45–56. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2023-68-1-2-45-56

29. Мохов АА. Стратегически значимые медицинские технологии: правовой аспект. Государство и право. 2020;(11):106–14. https://doi.org/10.31857/S102694520012528-1

30. Супотницкий МВ. Биологическая война. Введение в эпидемиологию искусственных эпидемических процессов и биологических поражений: монография. М.: Русская панорама; 2013.

31. Jansen HJ, Breeveld FJ, Stijnis C, Grobusch MP. Biological warfare, bioterrorism, and biocrime. Clin Microbiol Infect. 2014;20(6):488–96. https://doi.org/10.1111/1469-0691.12699

32. Кириллов ИА. Мир вступил в эпоху синтетического биологического оружия. Вестник войск РХБ защиты. 2022;6(4):303.

33. Miethke M, Pieroni M, Weber T, Broenstrup M, Hammann P, Halby L, et al. Towards the sustainable discovery and development of new antibiotics. Nat Rev Chem. 2021;5(10):726–49. https://doi.org/10.1038/s41570-021-00313-1

34. Супотницкий МВ. Механизмы развития резистентности к антибиотикам у бактерий. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2011;(2):4–13.

35. Ling LL, Schneider T, Peoples AJ, Spoering AL, Engels I, Conlon BP, et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature. 2015;517(7535):455–9. https://doi.org/10.1038/nature14098

36. Mitcheltree MJ, Pisipati A, Syroegin EA, Silvestre KJ, Klepacki D, Mason JD, et al. A synthetic antibiotic class overcoming bacterial multidrug resistance. Nature. 2021;599(7885):507–12. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04045-6

37. Wang Z, Koirala B, Hernandez Y, Zimmerman M, Brady SF, et al. Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance. Science. 2022;376(6596):991–6. https://doi.org/10.1126/science.abn4213

38. Ottonello A, Wyllie JA, Yahiaoui O, Sun S, Koelln RA, Homer JA, et al. Shapeshifting bullvalene-linked vancomycin dimers as effective antibiotics against multidrug-resistant gram-positive bacteria. Proc Natl Acad Sci USA. 2023;120(15):e2208737120. https://doi.org/10.1073/pnas.2208737120

39. Tsarenko SV, Zigangirova NA, Soloveva AV, Bondareva NE, Koroleva EA, Sheremet AB, et al. A novel antivirulent compound fluorothiazinone inhibits Klebsiella pneumoniae biofilm in vitro and suppresses model pneumonia. J Antibiot (Tokyo). 2023;76:397–405. https://doi.org/10.1038/s41429-023-00621-2

40. Sadykova VS, Gavryushina IA, Kuvarina AE, Markelova NN, Sedykh NG, Georgieva ML, et al. Antimicrobic activity of the lipopeptide emericellipsin A isolated from Emericellopsis alkalina against biofilm-forming bacteria. Appl Biochem Microbiol. 2020;56:292–7. https://doi.org/10.1134/S0003683820030102

41. Tyurin AP, Alferova VA, Paramonov AS, Shuvalov MV, Kudryakova GK, Rogozhin EA, et al. Gausemycins A,B: cyclic lipoglycopeptides from Streptomyces sp. Angew Chem Int Ed Engl. 2021;60(34):18694–703. https://doi.org/10.1002/anie.202104528