Развитие отечественной фармацевтической промышленности на основе современных достижений науки и техники является важной стратегической задачей России в контексте обеспечения лекарственной независимости. Для разработки лекарственных средств, конкурентоспособных на внутреннем и внешнем фармацевтических рынках, необходима гармонизация отечественных и зарубежных правил и требований к проведению неклинических и клинических исследований.

В интервью представлено авторитетное мнение Александра Алексеевича Спасова, академика РАН, доктора медицинских наук, профессора, заведующего кафедрой фармакологии и биоинформатики ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России об изменениях в нормативных требованиях к неклиническим и клиническим исследованиям безопасности лекарственных препаратов в связи с переходом Российской Федерации к их регистрации по требованиям Евразийского экономического союза. Рассмотрены вопросы разработки и перспектив использования новых методов исследований — компьютерного моделирования, исследований на человеческих клеточных культурах, на альтернативных животных объектах — для создания и применения более надежных тест-систем для быстрого анализа при фармакологических и токсикологических исследованиях.

Актуальность. Статины как основной класс препаратов для коррекции дислипидемий у различных категорий пациентов исключительно широко применяются в клинической практике. Вместе с тем данные препараты способны вызывать статин-ассоциированные мышечные симптомы (САМС) — наиболее частую нежелательную реакцию на фоне статинотерапии, которая в ряде случаев может достигать степени тяжести, угрожающей жизни пациента.

Цель. Систематизация сведений, касающихся эпидемиологии САМС, их классификации, патофизиологических механизмов развития, факторов риска и практических рекомендаций для врачей первичного звена по выявлению и тактике ведения пациентов с данным осложнением фармакотерапии.

Обсуждение. САМС — собирательный термин, объединяющий различные варианты миопатий при статинотерапии. Показано, что распространенность САМС существенно различается по данным имеющихся публикаций и, вероятно, зависит от дизайна исследования, критериев включения и рассматриваемого препарата.

Предполагаемые механизмы развития САМС многообразны и включают, в частности, генетически детерминированные процессы, нарушения в функционировании митохондрий, дефекты внутриклеточных сигнальных и метаболических путей, а также иммуноопосредованные реакции. К основным известным факторам риска САМС относятся применяемая высокая доза статинов, межлекарственные взаимодействия, генетические полиморфизмы, женский пол, пожилой возраст, азиатская раса, заболевания почек, печени, мышц в анамнезе, тяжелые физические нагрузки. Общепризнанные алгоритмы диагностики САМС в настоящее время отсутствуют, вместе с тем для выявления данной нежелательной реакции клиницисту необходимо учитывать характер клинической картины и наличие временной связи между терапией препаратами и дебютом симптомов. Важную роль также играет динамика уровня миоспецифических ферментов, а ряде случаев — данные серологического исследования крови на антитела к 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент А редуктазе.

Выводы. Для обеспечения безопасности фармакотерапии статинами важную роль играет повышение информированности клиницистов о факторах риска, клинических и лабораторно-инструментальных признаках САМС, а также о необходимости динамического контроля состояния пациентов, в том числе с привлечением врачей — клинических фармакологов.

Актуальность. Статины широко применяются для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому контроль осложнений лекарственной терапии препаратами этой группы является важной задачей, имеющей медицинский и социальный аспект.

Цель. Анализ данных спонтанных сообщений для контроля безопасности фармакотерапии статинами.

Материалы и методы. Проанализированы данные карт-извещений о случаях развития нежелательных реакций (НР) при лечении статинами, поступивших в базу данных Регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств Иркутской области из медицинских организаций Иркутской области в период 2011–2022 гг. Для оценки причинно-следственной связи между НР и применением лекарственного средства использовали шкалу Наранжо.

Результаты. Из 1068 извещений о случаях развития НР, поступивших в базу данных, было 12 (1,1% от общего количества) сообщений об осложнениях при терапии статинами. Все пациенты, у которых были выявлены НР на фоне применения статинов, относились к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Миалгии были зарегистрированы в 4 (33,4%) случаях, миалгии в сочетании с умеренным (в 3–5 раз) повышением активности трансаминаз — в 7 (58,3%) наблюдениях. Одно извещение (8,3%) содержало информацию о рабдомиолизе, статин был отменен. Во всех случаях отмечали регресс клинических проявлений НР при уменьшении дозы статина. НР развивались преимущественно у женщин с сопутствующей патологией (сахарный диабет, ожирение, гипотиреоз), однако оценить достоверность выявленных различий не удалось в связи с малым количеством поступивших сообщений.

Выводы. Полученные результаты подтверждают надежный профиль безопасности статинов. Подбор адекватной дозы препарата этой группы с учетом индивидуальных особенностей пациента, а также выявление и предотвращение НР при их применении — важная задача практических специалистов.

Актуальность. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти в мире. Дислипидемия как патофизиологическая основа атеросклероза — важнейшая причина развития сердечно-сосудистых заболеваний. В число факторов, модифицирующих эту патологию, Всемирная организация здравоохранения включает статины, которые эффективно снижают уровень холестерина. Вместе с тем приверженность лечению статинами недостаточна для достижения популяционных контрольных показателей уровня липидов. Этот факт является мощным стимулом для создания принципиально новых групп гиполипидемических средств, в частности антагонистов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9).

Цель. Обзор инновационных подходов к созданию нового поколения гиполипидемических средств — антагонистов PCSK9, оценка их эффективности, безопасности и перспектив применения в клинической практике.

Обсуждение. Применение антагонистов PCSK9 значительно повышает эффективность гиполипидемической терапии при комбинировании со статинами или в случае монотерапии при наличии противопоказаний для назначения статинов. Препараты моноклональных антител к PCSK9, а также препарат инклисиран характеризуются благоприятным соотношением «польза–риск». Вместе с тем высокая стоимость находящихся в гражданском обороте антагонистов PCSK9 ограничивает их применение в клинической практике. Показано, что перспективными направлениями создания новых антагонистов PCSK9 с принципиально иными механизмами действия являются аднектины, технология редактирования генома CRISPR/Cas9, малые молекулы и низкомолекулярные ингибиторы PCSK9, вакцины против PCSK9, антисмысловые олигонуклеотиды. Препараты из данных групп находятся на различных этапах доклинических и клинических исследований.

Выводы. Таким образом, разработка новых гиполипидемических средств может реализовываться как путем синтеза высокои низкомолекулярных лигандов PCSK9, так и путем воздействия на генетические механизмы синтеза этого белка. Рассмотренные в обзоре инновационные лекарственные средства отличаются высокой эффективностью, для большинства из них на дорегистрационном этапе не было отмечено проявлений токсичности.

Актуальность. Применение статинов для снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) является общепринятым стандартом терапии дислипидемий. Но развитие нежелательных реакций и непереносимости статинов стимулировало поиск липидомодифицирующих средств с альтернативными механизмами действия, одним из которых является бемпедоевая кислота.

Цель. Обзор данных литературы по механизму действия, фармакокинетике, фармакодинамике, эффективности и безопасности бемпедоевой кислоты как гиполипидемического средства.

Обсуждение. Бемпедоевая кислота является лекарственным средством, которое аналогично статинам подавляет синтез холестерина из ацетил-коэнзима А. Выявлено, что главным отличием механизма действия бемпедоевой кислоты является образование ее активного метаболита только в печени, поэтому она не вызывает мышечных нежелательных реакций. Основные данные по эффективности и безопасности бемпедоевой кислоты получены в клинических исследованиях III фазы CLEAR: бемпедоевая кислота в комбинации с максимально переносимыми дозами статинов дополнительно снижала уровень ХС-ЛПНП на 18%, а при монотерапии у пациентов с непереносимостью статинов — на 25% по сравнению с плацебо. Длительное применение бемпедоевой кислоты у пациентов с непереносимостью статинов в исследовании CLEAR Outcomes (n=13970) показало снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 13%. Применение бемпедоевой кислоты было ассоциировано с небольшим повышением частоты приступов подагры, как правило, у пациентов с гиперурикемией.

Выводы. Применение бемпедоевой кислоты является эффективным и безопасным вариантом лечения дислипидемии у пациентов с высоким риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний как в комбинации с липидоснижающей терапией статинами, так и в качестве монотерапии или в комбинации с эзетимибом при непереносимости статинов.

Актуальность. В доклинических испытаниях лекарственных средств становится актуальным применение вспомогательных водных позвоночных моделей, в частности рыб зебраданио (zebrafish, Danio rerio), поскольку использование грызунов для биоскрининга лекарственных препаратов существенно ограничивают фискальная и регуляторная нагрузки.

Цель. Анализ эффективности модели зебраданио в доклинических исследованиях лекарственных средств, а также обзор текущего состояния ее использования, проблем и перспектив в этой области и определение стратегических направлений дальнейшего развития доклинического тестирования на зебраданио.

Обсуждение. В работе описаны основные тесты на зебраданио, используемые для оценки общей токсичности, выживаемости эмбрионов и личинок, а также эндокринных нарушений, для широкого спектра малых молекул. Выявлены преимущества и недостатки применения зебраданио в доклинических испытаниях нейротропных соединений. Обозначены методологические подходы повышения эффективности токсикологических исследований препаратов на зебраданио. Показано, что в целом использование зебраданио постепенно закрепляется в качестве одного из этапов тестирования малых молекул в лабораториях мира.

Выводы. Широкое внедрение данного модельного организма в исследовательскую и доклиническую практику в качестве дополнительного (вспомогательного) теста помимо исследований на грызунах позволит существенно ускорить разработку новых лекарственных препаратов, а также более полно и адекватно оценивать биологические риски воздействия химических веществ.

Актуальность. Эндокринные разрушители (endocrine disruptors) оказывают негативное влияние на функционирование эндокринных органов, приводя к развитию нежелательных реакций. Эндокринная токсичность требует особого внимания при проведении доклинических исследований потенциальных лекарственных средств.

Цель. Анализ международных рекомендаций и подходов к оценке рисков эндокринной токсичности лекарственных препаратов.

Обсуждение. Проведен анализ документов, которые являются методической основой для выявления и отнесения соединений к классу эндокринных разрушителей — Руководства Организации экономического сотрудничества и развития (OECD) по оценке токсичности химических веществ для эндокринной системы (2018 г.), Руководства для отрасли по доклинической оценке токсичности лекарственных средств для эндокринной системы (Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США, 2015 г.) и Руководящего документа Европейского союза, разработанного в соответствии с Регламентом о биоцидных продуктах (ЕС) № 528/2012 и Регламентом о средствах защиты растений (ЕС) № 1107/2009. Предложен алгоритм оценки эндокринной токсичности, который включает сбор всей доступной информации о тестируемом соединении: данные литературы, ранее полученные экспериментальные данные, в том числе об острой и субхронической токсичности, а также прогнозные оценки, полученные с помощью in silico методов. Основное внимание следует уделить результатам проведения стандартных доклинических исследований хронической токсичности, которые в большинстве случаев позволяют выявить побочные эффекты, связанные с эндокринной системой. Ключевыми критическими точками проявления эндокринотоксичности являются изменение массы и гистопатология основных эндокринных органов (надпочечники, семенники, эпидидимисы, яичники, щитовидная железа), влияние на эструс, репродуктивная токсичность и трансплацентарное действие. Тщательная оценка полученных данных позволит сделать вывод о наличии или отсутствии неблагоприятной эндокринной активности и о необходимости проведения дополнительных исследований.

Выводы. Валидированные in vivo и in vitro тесты, описанные в Руководстве OECD, позволяют в зависимости от выявленных токсических эффектов охарактеризовать важнейшие механизмы эндокринной токсичности: эстрогенный, андрогенный, тиреоидный и влияние на стероидогенез. Использование такого подхода позволит исследователям выявить потенциальные эффекты эндокринной токсичности на ранних стадиях разработки лекарственных средств и оптимизировать необходимый объем исследований.

Актуальность. Устойчивость патогенных микроорганизмов к антимикробным средствам в последние годы стала глобальной проблемой, которая угрожает здоровью людей, животных и представляет риск для биобезопасности России.

Цель. Проанализировать распространенность устойчивости к антимикробным средствам, рассмотреть риски и негативные медицинские последствия этого биологического явления и представить направления оптимизации применения существующих и поиска новых антимикробных средств.

Обсуждение. Возникновение устойчивости к антибиотикам у бактерий является естественным биологическим процессом. Селекция устойчивых микроорганизмов происходит постоянно при использовании всего спектра антимикробных средств в здравоохранении, сельском хозяйстве и других сферах. Контроль за этими процессами осуществляет Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в рамках проекта «Глобальная система по надзору за устойчивостью к противомикробным препаратам (GLASS)». В России принята «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года» и создана нормативная правовая база, на основе которой действует государственная система профилактики развития и распространения микробной устойчивости. Для реализации стратегии предотвращения распространения устойчивости к антибиотикам проводятся организационные мероприятия и создаются инновационные лекарственные средства, действие которых основано на понимании молекулярных механизмов развития инфекции и микробной устойчивости. В обзоре рассмотрены основные подходы к дизайну некоторых поисковых исследований и оценке антимикробной активности полученных инновационных молекул. Быстрое развитие синтетической биологии повышает вероятность появления искусственно созданных патогенных биологических агентов, обладающих высокой вирулентностью и устойчивостью к антимикробным средствам, которые создают риски искусственных эпидемий.

Выводы. Система предупреждения устойчивости к антимикробным средствам в нашей стране должна относиться к числу стратегически значимых медицинских технологий, которые обеспечивают биобезопасность государства и общества.

Актуальность. Эпилептические синдромы, ассоциированные с фокальными приступами, часто развиваются в детском и подростковом возрасте. Они могут сочетаться с когнитивными нарушениями, психическими расстройствами, эндокринными нарушениями, при которых пациенты помимо противоэпилептических препаратов получают дополнительную фармакотерапию. Подбор эффективной и безопасной терапии эпилептических синдромов, особенно у детей, является актуальной проблемой современной эпилептологии.

Цель. Провести комплексную оценку эффективности и безопасности фармакотерапии эпилептических синдромов, ассоциированных с фокальными приступами, при применении препарата ламотриджин в терапевтических дозировках у детей и подростков.

Материалы и методы. В период с 2020 по 2023 г. под наблюдением находились 53 пациента в возрасте от 3 до 18 лет с различными эпилептическими синдромами, ассоциированными с фокальными приступами. Монотерапию ламотриджином получали 37 (69,8%) пациентов. Ламотриджин в сочетании с двумя и более препаратами — 16 (30,2%) пациентов. Для оценки эффективности и безопасности фармакотерапии у пациентов подросткового возраста выборочно применяли оригинальную компьютерную программу «Программа для проведения постмаркетинговых исследований противоэпилептических препаратов».

Результаты. Наибольшее количество случаев полной клинической ремиссии при терапии ламотриджином (90,9%) достигнуто при фокальных эпилепсиях с дебютом в детском и подростковом возрасте. При структурной фокальной эпилепсии полное купирование приступов достигнуто у 16,7% пациентов, при этом у 50% пациен тов был выраженный ответ на терапию. Тяжелый прогноз течения эпилепсии отмечен в 33,3% случаев, он был ассоциирован с локальными структурными изменениями неокортекса. У пациентов с ранней эпилептической энцефалопатией в 66,7% случаев частота эпилептических приступов снизилась более чем на 50%. Это улучшило качество жизни пациентов и их родителей, учитывая предшествующий длительный и разнообразный фармакоанамнез. Нежелательных реакций, не описанных в инструкции по применению ламотриджина, в исследовании выявлено не было. Применение оригинального программного обеспечения позволило оценить в баллах и графически отобразить динамику изменения состояния пациента на фоне фармакотерапии ламотриджином у детей подросткового возраста без выраженных интеллектуально-мнестических расстройств.

Выводы. Применение ламотриджина при эпилептических синдромах с дебютом в детском и подростковом возрасте, ассоциированных с фокальными приступами, показало высокую эффективность. В исследовании подтверждена целесообразность применения ламотриджина при расстройствах внимания, памяти, экспрессивной речи, агрессивности, что позволяет рекомендовать препарат для коррекции когнитивных и эмоциональных расстройств у детей и подростков при коморбидных эпилептических синдромах. Профиль безопасности препарата был благоприятным. Применение специализированного программного обеспечения позволяет повысить уровень доказательности исследований реальной клинической практики при оценке эффективности и безопасности фармакотерапии противоэпилептическими препаратами.