Случай сахарного диабета после вакцинации против COVID-19 у пациента с нарушениями углеводного обмена

Введение

COVID-19 — инфекция, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2. При этом заболевании нарушается функционирование не только органов дыхания, но и других органов и систем, в том числе меняется углеводный обмен. Это может быть связано как с цитокиновым штормом с массивным и длительным выбросом глюкокортикоидов и адреналина [1], так и с поражением надпочечников при коронавирусной инфекции [2][3].

Многие исследователи сообщают об особенностях течения коронавирусной инфекции у пациентов с сахарным диабетом (СД) обоих типов [4]. Имеются данные, что такие пациенты переносят COVID-19 значительно тяжелее, у них выше летальность, связанная с поражением легких и сопутствующей патологией, вызванной основным заболеванием и действием SARS-CoV-2 [5–7]. Тем не менее высокий уровень глюкозы натощак в плазме крови и наличие СД являются независимыми предикторами смертности и заболеваемости у пациентов с COVID-19 [8]. Кроме того, при СД задерживается элиминация SARS-CoV-2 [9].

Механизмы, которые, вероятно, увеличивают уязвимость к COVID-19 у пациентов с СД, включают повышенную аффинность связывания и эффективное проникновение вируса, снижение вирусного клиренса, ослабление роли Т-клеток, повышенную восприимчивость к цитокиновому шторму и наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Клетки легких, включая пневмоциты, являющиеся основными воротами для проникновения коронавируса в организм, экспрессируют ключевые белки, которые обеспечивают внедрение коронавируса [10–12]:

• ангиотензинпревращающий фермент 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE-2);
• мембрано-связанная сериновая протеаза 2 (transmembraneprotease, serine 2, TMPRSS2; служит для прайминга белка-шипа; уровни циркулирующих сериновых протеаз, подобных TMPRSS2, повышены у пациентов с СД);
• фурин (протеаза, которая атакует белки клеточной поверхности). В случае COVID-19 фурин расщепляет белок-шип на участке S1/S2, что приводит к слиянию вируса с мембранами клетки-хозяина и таким образом увеличивает способность вируса проникать в нее [10–12]. Кроме того, фурин контролирует рост β-клеток поджелудочной железы [13]);
• дипептидилпептидаза-4 (dipeptidylpeptidase-4, DPP-4).

ACE-2 и DPP-4 также обладают множественной метаболической активностью, связанной с фармакологическим и физиологическим контролем сердечно-сосудистой системы и содержания глюкозы, а ингибиторы DPP-4 широко используются в терапии СД [5].

Повышенная экспрессия ACE-2 в клетках легких, почек, миокарда и поджелудочной железы при СД (что подтверждено в экспериментах на животных с моделированием СД [14]) может опосредовать увеличенное связывание SARS-CoV-2 с клетками этих органов [11]. Хотя введение инсулина подавляет экспрессию ACE-2 [15], другие гипогликемические средства (агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, тиазолидиндионовые препараты (пиоглитазон)), антигипертензивные препараты (такие как статины и ингибиторы ACE) усиливают экспрессию ACE-2 [16][17]. S. Rao и соавт. [18] исследовали заболевания или признаки, которые могут быть связаны с повышенной экспрессией ACE-2 в легких. Используя менделевскую рандомизацию по всему феномену, они выявили связь между СД и более высокой экспрессией ACE-2 в легких. Более того, было обнаружено, что уровни циркулирующего фурина выше у пациентов с СД 2 типа [19].

Интерферон-индуцированные трансмембранные протеины (interferon-induced transmembrane protein, IFITM), одним из которых является IFITM3, защищают хозяина от вирусной инфекции, в том числе частично ограничивают инфицирование клеток SARS-CoV-2, подвергая вирусные частицы воздействию лизосом [20]. Ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin, mTOR) подавляют эндогенные IFITM3 через лизосомальную деградацию в гемопоэтических и негемопоэтических клетках [21]. При СД у пациента присутствует комплекс метаболических и иммунных нарушений. Компонент пути PI3K/Akt и других клеточных сигналов mTOR является ключевым регулятором метаболизма и функции как β-клеток островков поджелудочной железы, так и иммунных клеток. Не исключено, что mTOR обладает как анти-, так и продиабетическим действием. С одной стороны, активация mTOR в β-клетках может усиливать их рост и пролиферацию, противодействуя нарушению секреции инсулина при СД. С другой стороны, активация передачи сигналов mTOR в специфических иммунных клетках может усиливать их вклад в дисфункцию β-клеток, способствуя развитию СД [22]. Мутация гена IFITM3 может даже усиливать инфекцию, вызванную SARS-CoV-2. Возможно, что короткий С-концевой хвост трансформированного мембранного белка IFITM3, который экспрессируется на поверхности клетки, напрямую взаимодействует со специфическими поверхностными гликопротеинами коронавируса или с факторами их проникновения. Также интересно отметить, что IFITM3 мыши имеет удлиненное С-окончание по сравнению с IFITM3 человека, что проявляется отсутствием усиления инфекции таким IFITM3 [20].

Следует отметить, что некоторые ученые высказывают обоснованные сомнения о влиянии СД на смертность при COVID-19, аргументируя это отсутствием исследований, демонстрирующих независимое прогностическое значение СД в отношении летальности среди этих пациентов [23]. Несмотря на огромное количество публикаций, посвященных особенностям течения COVID-19 у пациентов с СД, явно недостаточно исследований об изменениях течения самого СД при заражении SARS-CoV-2. Однако еще в 2010 г. Y.K. Yang и соавт. [24] обнаружили связывание коронавируса с соответствующими рецепторами в поджелудочной железе, что повреждает клетки островков Лангерганса и приводит к острому СД. Клинические данные, полученные при обследовании пациентов с COVID-19 легкой и тяжелой степени, подтвердили наличие легкого панкреатита [25]. Необходимо особо отметить появление сообщений о возможности развития аутоиммунных процессов, вызванных COVID-19, в том числе и клинического аутоиммунного СД [26][27].

Цель работы — на примере клинического случая показать необходимость контроля гликемии при заболевании COVID-19, а также после вакцинации против этой инфекции у пациентов с СД и нарушениями углеводного обмена.

Материалы и методы

Проведен анализ медицинской документации пациента с впервые выявленным СД, находившегося на стационарном и амбулаторном медицинском лечении после вакцинации против COVID-19 и перенесенной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, в период с февраля по ноябрь 2021 г.

Клинический случай

Пациент М., мужского пола, возраст 58 лет на момент вакцинации от SARS-CoV-2, масса тела 109 кг, рост 190 см, артериальное давление 140/90 мм рт. ст., антигипертензивной терапии не получал.

В 2014 г. диагностированы нарушения углеводного обмена с гипергликемией натощак до 9 ммоль/л. Вследствие строгой диеты уровень глюкозы в крови нормализовался, лекарственная коррекция не проводилась. Пациент придерживался диетических ограничений, и периодические измерения глюкозы крови не выявили значительных отклонений от возрастной нормы (табл. 1).

08.02.2021 пациент вакцинирован 1-м компонентом препарата от инфекции, вызываемой COVID-19 (Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 («Спутник V»). Серия: ZA00121. Изготовитель: ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России).

В связи с появлением сильной жажды (выпивал более 5 л жидкости в сутки) и соответственной полиурии, а также артериальной гипертензией 220/140 мм рт. ст. был проведен анализ уровня глюкозы крови: концентрация глюкозы в крови 25 ммоль/л, гликированный гемоглобин составлял 10,7%. Содержание собственного инсулина в крови было 28,4 мкЕд/мл (норма 2,7–10,4 мкЕд/мл) натощак; кальция — 2,45 ммоль/л (норма 2,10–2,55 ммоль/л); 25-гидроксивитамина Д (25(ОН)D) — 21 нг/мл (норма 30–60 нг/мл).

Пациент был госпитализирован в эндокринологическое отделение многофункционального госпиталя 16.02.2021 с диагнозом: впервые выявленный СД 2 типа. Сопутствующие диагнозы: метаболическая подагра 2 степени, болезнь Жильбера (генетически подтвержденная), гипертоническая болезнь 2А стадии, избыточный вес (индекс массы тела 30,2 кг/м²). Проведено лечение: инсулин гларгин 20 ед. с постепенным снижением и отменой; инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный] 6 ед. с последующей отменой; вилдаглиптин 50 мг 2 раза/ сут; метформин XR 2000 мг на ночь, глимепирид 6 мг утром с постепенным снижением дозы до 4 мг. Состояние пациента стабилизировалось (табл. 2), 02.03.2021 выписан из госпиталя.

Вне госпиталя в связи с постепенным снижением уровня глюкозы крови были отменены вилдаглиптин, метформин XR, глимепирид и назначен метформин лонг 1500 мг на ночь.

22.03.2021 проведена вакцинация 2-м компонентом Гам-КОВИД-Вак (серия: II-030121). Уровень гликемии после вакцинации не изменился. В таблице 3 показаны результаты измерения гликемии у пациента через 6 мес. после выписки из госпиталя.

13.11.2021 у пациента появились сильный насморк, сухой кашель и многократное чихание. 14.11.2021 зарегистрирована гипертермия до 38,9 ºС (температура нормализована 2 приемами по 1,0 г метамизола натрия). К вечеру 15.11.2021 все указанные симптомы исчезли.

Несмотря на выздоровление, 18.11.2021 пациент сдал материал из зева и носа для тестирования методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наличие SARS-CoV-2, результат исследования показал положительную реакцию на COVID-19 инфекцию. В связи с отсутствием симптоматики и легким течением болезни пациенту проведено лечение только апиксабаном 2,5 мг 2 раза/ сут и колекальциферолом 500 ед./сут, от других лекарственных препаратов пациент отказался. 24.11.2021 результат тестирования методом ПЦР оставался положительным, отрицательный результат был получен только 30.11.2021.

В связи с перенесенным заболеванием COVID-19 проведены контрольные измерения уровня глюкозы в крови. Зарегистрирована умеренная гипергликемия (табл. 4), несмотря на продолжающееся применение метформина лонг в дозе 1500 мг однократно на ночь. Активность трансаминаз крови находилась в пределах нормальных значений. Повышение уровня глюкозы удалось нормализовать ужесточением диеты и дополнительным назначением вилдаглиптина 50 мг 2 раза/сут начиная с 27.11.2021 (табл. 5).

Обсуждение

Значительный подъем концентрации глюкозы в крови (до 25 ммоль/л) у пациента после введения 1-го компонента вакцины против COVID-19 и диагностирование впервые выявленного СД могло быть простым совпадением. В пользу такого совпадения свидетельствует отсутствие заметных колебаний содержания глюкозы после применения 2-го компонента вакцины.

Многочисленные данные свидетельствуют о роли СД в неблагоприятных исходах инфекции, вызванной SARS-Cov-2, но доступны только ограниченные исследования результатов вакцинации против COVID-19 у лиц с СД. Остаются нерешенными вопросы относительно молекулярных механизмов, лежащих в основе неблагоприятных исходов у пациентов при СД, о функциональном влиянии вакцинации на лиц с постковидными симптомами при СД и стойкость этой симптоматики, а также о том, как СД влияет на долгосрочную эффективность вакцины и на уровни антител, обеспечивающих защиту от неблагоприятных исходов при COVID-19 [28]. Отметим, что доля охвата вакцинацией против новой коронавирусной инфекции в Китайской Народной Республике выше среди пациентов с СД относительно остального населения. Вакцина против COVID-19 была относительно безопасной для данной категории больных, поскольку все побочные проявления после иммунизации проходили самостоятельно [29]. В связи с теоретической возможностью развития СД 1 типа, особенно фульминантного СД в результате вакцинации против COVID-19, была изучена заболеваемость СД среди населения Китая [30], где >90% жителей в 2021 г. получили трехкратную иммунизацию против SARS-Cov-2 инактивированной вакциной. В исследование было включено 14,14 млн зарегистрированных жителей. Полученные данные свидетельствуют о том, что вакцинация против COVID-19 не увеличивала частоту возникновения СД 1 типа и не оказала существенного влияния на патогенез СД [30].

Вместе с этим в литературе есть сообщения о развитии СД после вакцинации против коронавирусной инфекции у лиц, ранее не отмечавших нарушения углеводного обмена [31][32].

С учетом того, что депонирование глюкозы в виде гликогена происходит в печени, которая, кроме всего прочего, является органом иммунной системы, можно предположить изменение гликогенобразующей функции печени в результате иммунизации против SARS-CoV-2, особенно на фоне генетически подтвержденной болезни Жильбера у пациента М. Это подтверждается почти 3-кратным превышением уровня собственного инсулина в крови (28,4 мкЕд/мл при норме 2,7–10,4 мкЕд/мл).

СД 2 типа в своей патогенетической основе имеет относительную инсулиновую недостаточность. Для преодоления инсулинорезистентности пациенту необходим уровень инсулина, который значительно выше нормального. Поэтому высокая гликемия в сочетании с высоким уровнем инсулина вполне могла быть у данного пациента и до вакцинации (глюкоза крови натощак до 9 ммоль/л еще в 2014 г. указывают на то, что СД 2 типа у этого пациента, скорее всего, имеет длительный анамнез). По-видимому, ранее СД протекал бессимптомно, а введение первого компонента вакцины вызвало его декомпенсацию с манифестацией всех характерных клинических и лабораторных нарушений.

Снижение функции печени на фоне вакцинации возможно является дополнительным фактором, ухудшившим и без того нарушенный углеводный обмен. То есть поджелудочная железа реагирует на гипергликемию секрецией инсулина, но, вследствие изменений печеночных функций, даже при таком высоком уровне инсулина не происходит поступления глюкозы в печень и/или накопления гликогена в гепатоцитах. Это не является кратковременным изменением состояния печени, высокая концентрация гликированного гемоглобина (10,7%) свидетельствует о продолжительности выявленной гипергликемии, а недостаточный уровень витамина 25(ОН)D (21 нг/мл при норме 30–60 нг/мл) указывает на возможное поражение печени. Такая вероятность подтверждается данными литературы [33–35]. Не исключено, что исходно измененное состояние печени при болезни Жильбера послужило основной причиной такой выраженной реакции на 1-й компонент вакцины.

Так как пациент М. был полностью вакцинирован, инфицирование SARS-CoV-2, произошедшее через 6 мес. после иммунизации, привело к легкому, абортивному течению болезни, в то время как по данным литературы у пациентов с СД, лишним весом и артериальной гипертензией COVID-19 может иметь тяжелое течение [5–9][15][23]. То есть вакцинация у данного больного была оправданной, вакцинопрофилактика против COVID-19 должна быть приоритетной для лиц с СД [7].

Но, несмотря на быстрый регресс симптомов заболевания и легкое течение, результаты тестирования методом ПЦР на наличие SARS-CoV-2 оставались положительными достаточно долго — не менее 2 недель. Возможно, что изменения системы иммунитета при СД и сопутствующих заболеваниях оказались причиной замедленной элиминации SARS-CoV-2 из организма пациента. Это совпадает с данными X. Chen и соавт. [9], которые отметили задержку клиренса SARS-CoV-2 при СД.

Обнаруженная после COVID-19 умеренная гипергликемия могла быть обусловлена как иммунными реакциями печени (а не повреждением гепатоцитов, так как уровень трансаминаз крови не был повышен) на агрессивный инфекционный агент, так и первичным поражением поджелудочной железы. Следует учитывать данные о возможности развития панкреатита при инфекции, вызванной COVID-19 [25], и результаты исследований, демонстрирующие связывание коронавируса с соответствующими рецепторами в поджелудочной железе, что повреждает островки и даже может явиться причиной острого СД [24]. Вероятнее всего, в описываемом случае у пациента М. имело место сочетание обеих указанных причин: изменений функций печени с поражением панкреатического островкового аппарата.

Кроме всего прочего, у пациента М. также нельзя исключить аутоиммунное поражение поджелудочной железы [26][27], провоцирующим или триггерным фактором которого явилась вакцинация против COVID-19, но это предположение маловероятно, так как аутоиммунный панкреатит характеризуется абсолютной недостаточностью инсулина и развитием СД 1 типа.

Заключение

Вакцинация против COVID-19, безусловно, необходима, особенно у лиц с СД, гипертонической болезнью и избыточным весом. Своевременная вакцинация у пациента М. способствовала легкому течению COVID-19 и позволила избежать осложнений со стороны легких и других органов. При проведении вакцинации у пациентов с СД или нарушениями углеводного обмена целесообразно некоторое время контролировать гликемию, такой же контроль должен осуществляться даже при легком течении COVID-19. Длительность периода контроля целесообразно уточнить при дальнейшем изучении сходных случаев. Пациенты с COVID-19, протекающей на фоне СД, могут длительное время являться бессимптомными носителями SARS-CoV-2, несмотря на клиническое выздоровление.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: И.В. Майбородин — концепция и дизайн исследования, сбор и анализ данных, написание и редактирование текста рукописи; В.И. Майбородина — сбор и анализ данных, редактирование текста рукописи; М.Г. Клинникова — написание и редактирование текста рукописи; Е.Л. Лушникова — участие в разработке концепции и дизайна исследования, редактирование текста рукописи.

Согласие пациентов. Получено информированное добровольное согласие пациента на обработку персональных данных и их использование с научной и образовательной целью, в том числе на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Благодарности. Работа выполнена с использованием оборудования ЦКП «Протеомный анализ», поддержанного финансированием Минобрнауки России (соглашение № 075-15-2021-691). Финансовой поддержки со стороны компаний-производителей оборудования, реактивов и лекарственных препаратов авторы не получали.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Igor V. Maiborodin conceptualised and designed the study, collected and analysed data, drafted and edited the manuscript. Vitalina I. Maiborodina collected and analysed data and edited the manuscript. Marina G. Klinnikova drafted and edited the manuscript. Elena L. Lushnikova contributed to the study concept and design and edited the manuscript.

Informed consent. The patient gave informed consent for the processing of his protected personal and health information, as well as for its use and anonymised publication for scientific and educational purposes.

Acknowledgements. The study involved using the Proteomic Analysis Research Equipment Sharing Centre funded by the Ministry of Science and Higher Education of Russia (Agreement No. 075-15-2021-691). The study received no funding from manufacturers of medical equipment, reagents, or medicinal products.