Современные подходы к оценке эндокринной токсичности лекарственных средств в доклинических исследованиях

Актуальность. Эндокринные разрушители (endocrine disruptors) оказывают негативное влияние на функционирование эндокринных органов, приводя к развитию нежелательных реакций. Эндокринная токсичность требует особого внимания при проведении доклинических исследований потенциальных лекарственных средств.

Цель. Анализ международных рекомендаций и подходов к оценке рисков эндокринной токсичности лекарственных препаратов.

Обсуждение. Проведен анализ документов, которые являются методической основой для выявления и отнесения соединений к классу эндокринных разрушителей — Руководства Организации экономического сотрудничества и развития (OECD) по оценке токсичности химических веществ для эндокринной системы (2018 г.), Руководства для отрасли по доклинической оценке токсичности лекарственных средств для эндокринной системы (Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США, 2015 г.) и Руководящего документа Европейского союза, разработанного в соответствии с Регламентом о биоцидных продуктах (ЕС) № 528/2012 и Регламентом о средствах защиты растений (ЕС) № 1107/2009. Предложен алгоритм оценки эндокринной токсичности, который включает сбор всей доступной информации о тестируемом соединении: данные литературы, ранее полученные экспериментальные данные, в том числе об острой и субхронической токсичности, а также прогнозные оценки, полученные с помощью in silico методов. Основное внимание следует уделить результатам проведения стандартных доклинических исследований хронической токсичности, которые в большинстве случаев позволяют выявить побочные эффекты, связанные с эндокринной системой. Ключевыми критическими точками проявления эндокринотоксичности являются изменение массы и гистопатология основных эндокринных органов (надпочечники, семенники, эпидидимисы, яичники, щитовидная железа), влияние на эструс, репродуктивная токсичность и трансплацентарное действие. Тщательная оценка полученных данных позволит сделать вывод о наличии или отсутствии неблагоприятной эндокринной активности и о необходимости проведения дополнительных исследований.

Выводы. Валидированные in vivo и in vitro тесты, описанные в Руководстве OECD, позволяют в зависимости от выявленных токсических эффектов охарактеризовать важнейшие механизмы эндокринной токсичности: эстрогенный, андрогенный, тиреоидный и влияние на стероидогенез. Использование такого подхода позволит исследователям выявить потенциальные эффекты эндокринной токсичности на ранних стадиях разработки лекарственных средств и оптимизировать необходимый объем исследований.

1. Хамидулина ХХ, Дорофеева ЕВ. Эндокринные разрушители (endocrine disruptors). Современное состояние проблемы. Токсикологический вестник. 2013;(2):51–4.

2. Яглова НВ, Яглов ВВ. Эндокринные дизрапторы новое направление исследований в эндокринологии. Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 2012;67(3):56–61.

3. Евтеева АА, Шеремета МС, Пигарова ЕА. Эндокринные дисрапторы в патогенезе таких социально значимых заболеваний, как сахарный диабет, злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые заболевания, патология репродуктивной системы. Ожирение и метаболизм. 2021;18(3):327–35. https://doi.org/10.14341/omet12757

4. Zoeller RT, Bergman Å, Becher G, Bjerregaard P, Bornman R, Brandt I, et al. A path forward in the debate over health impacts of endocrine disrupting chemicals. Environ Health. 2014;13:118. https://doi.org/10.1186/1476-069X-13-118

5. Хамидулина ХХ, Тарасова ЕВ, Замкова ИВ, Дорофеева ЕВ, Арасланов ИН, Аниськова ЮЮ и др. Международные подходы к оценке опасности и классификации эндокринных разрушителей. Гигиена и санитария. 2021;100(12):1372–6. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2021-100-12-1372-1376

6. European Chemical Agency (ECHA) and European Food Safety Authority (EFSA) with the technical support of the Joint Research Centre (JRC), Andersson N, Arena M, Auteri D, Barmaz S, Grignard E, et al. Guidance for the identification of endocrine disruptors in the context of Regulations (EU) No 528/2012 and (EC) No 1107/2009. EFSA J. 2018;16(6):e05311. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2018.5311

7. Barouki R. Endocrine disruptors: revisiting concepts and dogma in toxicology. C R Biol. 2017;340(9–10):410–3. https://doi.org/10.1016/j.crvi.2017.07.005

8. Синицына ОО, Рахманин ЮА, Жолдакова ЗИ, Аксенова МГ, Кириллов АВ, Бурд СГ и др. Эпидемиологические, токсикологические и молекулярно-генетические аспекты разрушителей эндокринной системы в проблеме химической безопасности. Гигиена и санитария. 2018;97(3):197–203. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-3-197-203

9. Оценка и классификация опасности эндокринных разрушителей. Токсикологический вестник. 2023;31(2):135–8. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2023-31-2-135-138

10. Gore AC, Krishnan K, Reilly MP. Endocrine-disrupting chemicals: effects on neuroendocrine systems and the neurobiology of social behavior. Horm Behav. 2019;111:7–22. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2018.11.006

11. Munn S, Heindel J. Assessing the risk of exposures to endocrine disrupting chemicals. Chemosphere. 2013;93(6):845–6. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2013.07.007

12. Printemps N, Le Magueresse-Battistoni B, MhaoutyKodja S, Viguié C, Michel C. How to differentiate general toxicity-related endocrine effects from endocrine disruption: systematic review of carbon disulfide data. Int J Mol Sci. 2022;23(6):3153. https://doi.org/10.3390/ijms23063153

13. Friedman K, Papineni S, Marty MS, Yi KD, Goetz AK, Rasoulpour RJ, et al. A predictive data-driven framework for endocrine prioritization: a triazole fungicide case study. Crit Rev Toxicol. 2016;46(9):785–833. https://doi.org/10.1080/10408444.2016.1193722

14. Benigni R, Battistelli CL, Bossa C, Giuliani A, Tcheremenskaia O. Endocrine disruptors: data-based survey of in vivo tests, predictive models and the adverse outcome pathway. Regul Toxicol Pharmacol. 2017;86:18–24. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2017.02.013

15. Крышень КЛ, Фаустова НМ, Макарова МН, Макаров ВГ. Эндокринные нарушения при применении лекарственных средств: подходы к доклинической оценке безопасности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023;13(1):27–41. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-401

16. Stanislaus D, Andersson H, Chapin R, Creasy D, Ferguson D, Gilbert M, et al. Society of toxicologic pathology position paper: review series: assessment of circulating hormones in nonclinical toxicity studies: general concepts and considerations. Toxicol Pathol. 2012;40(6):943–50. https://doi.org/10.1177/0192623312444622

17. Akane H, Toyoda T, Mizuta Y, Cho YM, Ide T, Kosaka T, et al. Histopathological and immunohistochemi cal evaluation for detecting changes in blood hormone levels caused by endocrine disruptors in a 28-day repeated-dose study in rats. J Appl Toxicol. 2022;42(10):1603–17. https://doi.org/10.1002/jat.4327

18. Wolf JC, Maack G. Evaluating the credibility of histopathology data in environmental endocrine toxicity studies. Environ Toxicol Chem. 2017;36(3):601–11. https://doi.org/10.1002/etc.3695

19. Klimisch HJ, Andreae M, Tillmann U. A systematic approach for evaluating the quality of experimental toxicological and ecotoxicological data. Regul Toxicol Pharmacol. 1997;25(1):1–5. https://doi.org/10.1006/rtph.1996.1076

20. Schneider K, Schwarz M, Burkholder I, KoppSchneider A, Edler L, Kinsner-Ovaskainen A, et al. “ToxRTool”, a new tool to assess the reliability of toxicological data. Toxicol Lett. 2009;189(2):138–44. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2009.05.013

21. EFSA Scientific Committee. Scientific Opinion on the hazard assessment of endocrine disruptors: Scientific criteria for identification of endocrine disruptors and appropriateness of existing test methods for assessing effects mediated by these substances on human health and the environment. EFSA J. 2013;11(3):3132. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2013.3132

22. European Commission. Joint Research Centre. Institute for Health and Consumer Protection. Alternative methods for regulatory toxicology: a state-ofthe-art review. LU: Publications Office; 2014. https://doi.org/10.2788/11111

23. European Commission. Joint Research Centre. Institute for Health and Consumer Protection. Review of QSAR models and software tools for predicting developmental and reproductive toxicity. LU: Publications Office; 2010. https://doi.org/10.2788/9628

24. Wittwehr C, Munn S, Landesmann B, Whelan M. Adverse Outcome Pathways Knowledge Base (AOP-KB). Toxicol Lett. 2015;238(2):S309. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2015.08.884

25. Escrivá L, Hanberg A, Zilliacus J, Beronius A. Assessment of the endocrine disrupting properties of Bisphenol AF according to the EU criteria and ECHA/ EFSA guidance. EFSA J. 2019;17(Suppl 2):e170914. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2019.e170914

26. Wright JJ, Powers AC, Johnson DB. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(7):389–99. https://doi.org/10.1038/s41574-021-00484-3

27. Bai X, Lin X, Zheng K, Chen X, Wu X, Huang Y, et al. Mapping endocrine toxicity spectrum of immune checkpoint inhibitors: a disproportionality analysis using the WHO adverse drug reaction database, VigiBase. Endocrine. 2020;69(3):670–81. https://doi.org/10.1007/s12020-020-02355-91.