Фармакогенетически-информированная фармакометаболомика как инновационный подход к оценке безопасности и риска фармакотерапии препаратами вальпроевой кислоты

Актуальность. Вальпроевая кислота (ВК) —  психотропное лекарственное средство, применение которого может сопровождаться развитием серьезных нежелательных реакций (НР). На безопасность вальпроатов могут существенно влиять фармакогенетика и фармакометаболомика. При этом единые подходы к прогнозированию рисков, профилактике и коррекции ВК-индуцированных НР отсутствуют.

Цель. Систематизировать результаты отечественных и зарубежных исследований токсических метаболитов ВК и разработать новый персонализированный подход к оценке безопасности и рисков при фармакотерапии вальпроатами в реальной клинической практике.

Обсуждение. Проведен анализ данных отечественных и зарубежных публикаций, отражающих результаты доклинических и клинических исследований роли токсических метаболитов ВК, поступивших в базы данных eLibrary, PubMed®, Scopus, Google Scholar в период 2012–2022 гг. Критериями включения статей в исследование являлись наличие полнотекстовых публикаций на русском или английском языках, тип публикации — оригинальная статья, систематический обзор, метаанализ, Кокрейновский обзор, клинический случай. Показано, что число изученных токсических метаболитов ВК более 20. Они образуются в результате метаболизма ВК в печени с участием ферментов Р-окисления, ацетилирования (бета-окисления) и глюкуронидации. Функциональная активность этих ферментов генетически детерминирована и ассоциирована с гетерозиготным или гомозиготным носительством нефункциональных и низкофункциональных аллелей однонуклеотидных вариантов генов, кодирующих эти ферменты. Трансфер результатов доклинических и клинических исследований в реальную клиническую практику с использованием фармакогенетически-информированной фармакометаболомики может повысить безопасность ВК и ее соединений. Это новый персонализированный подход, позволяющий на основе фармакогенетического профилирования идентифицировать пациентов группы высокого риска развития ВК-индуцированных НР, индивидуально подбирать стартовые и целевые дозы ВК и ее соединений, определять сроки и кратность проведения терапевтического лекарственного мониторинга, мониторинга токсических метаболитов ВК в биологических жидкостях (кровь, слюна, моча) и выбрать стратегию профилактики и коррекции ВК-индуцированных НР с учетом фармакометаболического профиля конкретного пациента.

Выводы. Надлежащее осуществление мониторинга ВК-индуцированных НР всеми участниками обращения лекарственных средств, активное вовлечение неврологов и психиатров в прогнозирование и профилактику возможного развития НР, наблюдение за безопасностью лечения вальпроатами, включение в учебные программы профессионального обучения неврологов и психиатров конкретных разделов по практическому применению фармакогенетически-информированной фармакометаболомики и фармаконадзора будут способствовать повышению качества медицинской помощи пациентам с неврологическими заболеваниями и психическими расстройствами.

1. Бочанова ЕН, Шнайдер НА, Зырянов СК, Дмитренко ДВ, Журавлев ДА, Ноздрачев КГ и др. Оценка потребления противоэпилептических препаратов в амбулаторной практике. Клиническая фармакология и терапия. 2016;25(3):90–2. EDN: VXESIF

2. Шнайдер НА, Дмитренко ДВ. Хроническая интоксикация вальпроевой кислотой в эпилептологии: диагностика и лечение. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(2):94–9. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2016-2-94-99

3. Наумова ГИ, Власов ПН, Прусакова ОИ, Усольцева АА, Шнайдер НА, Дмитренко ДВ. Отмена препаратов вальпроевой кислоты во время беременности при эпилепсии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2023;15(2):27–33. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2023-2-27-33

4. Авакян ГН, Блинов ДВ, Авакян ГГ, Акарачкова ЕС, Бурд СГ, Власов ПН и др. Ограничения использования вальпроевой кислоты у девочек и женщин: расширение противопоказаний в инструкции по медицинскому применению, основанное на данных реальной клинической практики. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019;11(2):110–23. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.2.110-123

5. Бочанова ЕН, Гусев СД, Дмитренко ДВ, Шнайдер НА, Насырова РФ. Алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты для терапии эпилепсии. Доктор.Ру. 2019;(6):6–11. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2019-161-6-6-11

6. Насырова РФ, Незнанов НГ. Клиническая психофармакогенетика. СПб: ДЕАН; 2020. EDN: QCOSIL

7. Shnayder NA, Grechkina VV, Khasanova AK, Bochanova EN, Dontceva EA, Petrova MM, et al. Therapeutic and toxic effects of valproic acid metabolites. Metabolites. 2023;13(1):134. https://doi.org/10.3390/metabo13010134

8. Shnayder NA, Grechkina VV, Trefilova VV, Efremov IS, Dontceva EA, Narodova EA, et al. Valproate-induced metabolic syndrome. Biomedicines. 2023;11(5):1499. https://doi.org/10.3390/biomedicines11051499

9. Aluru N, Deak KL, Jenny MJ, Hahn ME. Developmental exposure to valproic acid alters the expression of microRNAs involved in neurodevelopment in zebrafish. Neurotoxicol Teratol. 2013;40:46–58. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.10.001

10. Hara Y, Ago Y, Takano E, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, et al. Prenatal exposure to valproic acid increases miR-132 levels in the mouse embryonic brain. Mol Autism. 2017;8:33. https://doi.org/10.1186/s13229-017-0149-5

11. Ji Y, Hebbring S, Zhu, H, Jenkins GD, Biernacka J, Snyder K, et al. Glycine and a glycine dehydrogenase (GLDC) SNP as citalopram/escitalopram response bio markers in depression: pharmacometabolo micsinformed pharmacogenomics. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(1):97–104. https://doi.org/10.1038/clpt.2010.250

12. Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, Leeder JS, Song W, Birnbaum AK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2013;23(4):236–41. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e32835ea0b2

13. Дмитренко ДВ, Шнайдер НА, Егорова АТ, Бочанова ЕН, Веселова ОФ, Кантимирова ЕА и др. Эпилепсия и беременность. М.: Медика; 2014. EDN: UCPBJR

14. Власов ПН, Карлов ВА, Петрухин ВА. Эпилепсия и беременность: современная терапевтическая тактика. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013;(1):13–7. EDN: RBTDHH

15. Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH, Vestergaard M. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 2013;309(16):1696–703. https://doi.org/10.1001/jama.2013.2270

16. Сычев ДА, Шуев ГН, Торбеньков EС, Адриянова MA. Персонализированная медицина: взгляд клинического фармаколога. Consilium Medicum. 2017;19(1):61–8. EDN: YSQFFL

17. Siemes H, Nau H, Schultze K, Wittfoht W, Drews E, Penzien J, Seidel U. Valproate (VPA) metabolites in various clinical conditions of probable VPA-associated hepatotoxicity. Epilepsia. 1993;34(2):332–46. https://doi.org/10.1111/j.1528-1157.1993.tb02419.x

18. Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, Leeder JS, Song W, Birnbaum AK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2013;23(4):236–41. https://doi.org/10.1097/fpc.0b013e32835ea0b2

19. Wishart DS, Guo A, Oler E, Wang F, Anjum A, Peters H, et al. HMDB 5.0: The Human Metabolome Database for 2022. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D622–31. https://doi.org/10.1093/nar/gkab1062

20. Chateauvieux S, Morceau F, Dicato M, Diederich M. Molecular and therapeutic potential and toxicity of valproic acid. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:479364. https://doi.org/10.1155/2010/479364

21. Tang W, Abbott FS. Bioactivation of a toxic metabolite of valproic acid, (E)-2-propyl-2,4-pentadienoic acid, via glucuronidation. LC/MS/MS characterization of the GSH-glucuronide diconjugates. Chem Res Toxicol. 1996;9(2):517–26. https://doi.org/10.1021/tx950120y

22. Lheureux PE, Hantson P. Carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity. Clin Toxicol (Phila). 2009;47(2);101–11. https://doi.org/10.1080/15563650902752376

23. Millington DS, Bohan TP, Roe CR, Yergey AL, Liberato DJ. Valproylcarnitine: a novel drug metabolite identified by fast atom bombardment and thermo spray liquid chromatography-mass spectrometry. Clin Chim Acta. 1985;145(1):69–76. https://doi.org/10.1016/0009-8981(85)90020-8

24. Torres S, Baulies A, Insausti-Urkia N, Alarcón-Vila C, Fucho R, Solsona-Vilarrasa E, et al. Endoplasmic reticulum stress-induced upregulation of STARD1 promotes acetaminophen-induced acute liver failure. Gastroenterology. 2019;157(2):552–68. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.023

25. Kudin AP, Mawasi H, Eisenkraft A, Elger CE, Bialer M, Kunz WS. Mitochondrial liver toxicity of valproic acid and its acid derivatives is related to inhibition of α-lipoamide dehydrogenase. Int J Mol Sci. 2017;18(9):1912. https://doi.org/10.3390/ijms18091912

26. Kim B, Kim CY, Lee MJ, Joo YH. Preliminary evidence on the association between XBP1-116C/G polymorphism and response to prophylactic treatment with valproate in bipolar disorders. Psychiatry Res. 2009;168(3):209–12. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2008.05.010

27. Дмитренко ДВ, Шнайдер НА, Строцкая ИГ, Кичкайло АС, Зобова СН. Механизмы вальпроат-индуцированного тератогенеза. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1S):89–96. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1S-89-96

28. Doré M, San Juan AE, Frenette AJ, Williamson D. Clinical importance of monitoring unbound valproic acid concentration in patients with hypoalbuminemia. Pharmacotherapy. 2017;37(8):900–7. https://doi.org/10.1002/phar.1965

29. Patel AR, Nagalli S. Valproate toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. PMID: 32809733

30. Li X, Zhu Y, He H, Lou L, Ye W, Chen Y, Wang J. Synergistically killing activity of aspirin and histone deacetylase inhibitor valproic acid (VPA) on hepatocellular cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2013;436(2):259–64. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.05.088

31. Вайман ЕЭ, Шнайдер НА, Незнанов НГ, Насырова РФ. Лекарственно-индуцированный паркинсонизм. Социальная и клиническая психиатрия. 2021;31(1):96–103. EDN: MWEAHI

32. Carriere CH, Kang NH, Niles LP. Neuroprotection by valproic acid in an intrastriatal rotenone model of Parkinson’s disease. Neuroscience. 2014;267:114–21. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.02.028

33. Mahmoud F, Tampi RR. Valproic acid-induced parkinsonism in the elderly: a comprehensive review of the literature. Am J Geriatr Pharmacother. 2011;9(6):405–12. https://doi.org/10.1016/j.amjopharm.2011.09.002

34. Neavin D, Kaddurah-Daouk R, Weinshilboum R. Pharmacometabolomics informs pharmacogenomics. Metabolomics. 2016;12(7):121. https://doi.org/10.1007/s11306-016-1066-x

35. Wang L, McLeod HL, Weinshilboum RM. Genomics and drug response. N Engl J Med. 2011;364(12):1144–53. https://doi.org/10.1056/nejmra1010600

36. Kaddurah-Daouk R, Weinshilboum RM. Pharmacometabolomics: implications for clinical pharmacology and systems pharmacology. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(2):154–67. https://doi.org/10.1038/clpt.2013.217

37. Насырова РФ, Сивакова НА, Липатова ЛВ, Сосина КА, Дроков АП, Шнайдер НА. Биологические маркеры эффективности и безопасности противоэпилептических препаратов: фармакогенетика и фармакокинетика. Сибирское медицинское обозрение. 2017;(1):17–25. https://doi.org/10.20333/2500136-2017-1-17-25

38. Okumura A, Takagi M, Numoto S, Iwayama H, Azuma Y, Kurahashi H. Effects of L-carnitine supplementation in patients with childhood-onset epilepsy prescribed valproate. Epilepsy Behav. 2021;122:108220. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2021.108220

39. Guo HL, Jing X, Sun JY, Hu YH, Xu ZJ, Ni MM, et al. Valproic acid and the liver injury in patients with epilepsy: an update. Curr Pharm Des. 2019;25(3):343–51. https://doi.org/10.2174/1381612825666190329145428

40. Yoon S, Lee H, Ji SC, Yoon SH, Cho JY, Chung JY. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ursodeoxycholic acid in an overweight population with abnormal liver function. Clin Pharmacol Drug Dev. 2021;10(1):68–77. https://doi.org/10.1002/cpdd.790

41. Asgarshirazi M, Shariat M, Dalili H, Keihanidoost Z. Ursodeoxycholic acid can improve liver transaminase quantities in children with anticonvulsant drugs hepatotoxicity: a pilot study. Acta Med Iran. 2015;53(6):351–5. PMID: 26069172

42. Plummer S, Beaumont B, Elcombe M, Wallace S, Wright J, Mcinnes EF, et al. Species differences in phenobarbital-mediated UGT gene induction in rat and human liver microtissues. Toxicol Rep. 2020;8:155–61. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2020.12.019

43. Tutty MA, Movia D, Prina-Mello A. Three-dimensional (3D) liver cell models — a tool for bridging the gap between animal studies and clinical trials when screening liver accumulation and toxicity of nano biomaterials. Drug Deliv Transl Res. 2022;12(9):2048–74. https://doi.org/10.1007/s13346-022-01147-0

44. Bochanova EN, Shnayder NA, Dmitrenko DV, Artyukhov IP, Gusev SD, Yurjieva EA, Shilkina OS. Process of personalized prescription of valproic acid as the main element of the management of epilepsy. Int J Biomed. 2018;(8):26–32. https://doi.org/10.21103/Article8(1)_OA3

45. Neznanov NG. A paradigm shift to treat psychoneurological disorders. Personalized Psychiatry and Neurology. 2021;1(1):1–2. EDN: ZSRZDY

46. Сычев ДА, Черняева МС, Остроумова ОД. Генетические факторы риска развития нежелательных лекарственных реакций. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(1):48–64. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-1-48-64