Ретроспективный анализ спонтанных сообщений о нежелательных реакциях при применении лидокаина, приведших к летальному исходу

Введение

Проблема боли и обезболивания является одной из самых важных при проведении медицинских манипуляций в хирургии, стоматологии, неврологии, ревматологии и др. Снижение выраженности болевых ощущений способствует улучшению переносимости пациентами лечебных и диагностических манипуляций и повышению их приверженности к лечению [1].

Одним из местных анестетиков, применяющихся для проведения анестезии, является лидокаин. Частота успешности проведения обезболивания при его введении составляет 90–95% при инфильтрационной анестезии и 70–90% — при проводниковой [2]. Особенностью лидокаина является возможность его применения не только в качестве анестетика, но и в качестве растворителя (1% раствор) для некоторых антибиотиков, преимущественно цефалоспоринового ряда¹.

Среди основных нежелательных последствий применения лидокаина следует выделить системные нежелательные реакции (НР): выраженное вазодилатирующее действие, угнетение сократимости миокарда, риски развития остановки сердца, судороги, спутанность сознания. Перечисленные НР могут возникать стремительно после введения токсических доз препаратов (например, вследствие медицинской ошибки) или развиваться постепенно в результате замедления метаболизма препаратов и повышения концентрации лидокаина в плазме крови [3–6]. Случаи развития истинных IgE-опосредованных аллергических реакций на амидные местные анестетики, к которым относится лидокаин, встречаются достаточно редко (около 1% от всех случаев развития НР) [7–9], однако именно они чаще остальных могут представлять угрозу жизни пациентов [10–12].

Цель работы — ретроспективный анализ данных спонтанных сообщений о нежелательных реакциях с летальным исходом при применении лидокаина.

Материалы и методы

Объектами исследования случаев летальных исходов на фоне применения лидокаина стали данные спонтанных сообщений, поступивших в виде карт-извещений о НР или неэффективности лекарственного средства (далее — извещение) и зарегистрированных в федеральной базе данных НР. Критериями отбора извещений о НР стало наличие в категории «Лекарственные средства, предположительно вызвавшие НР» препарата лидокаин группы N01BB02 — амиды (в соответствии c анатомо-терапевтически-химической классификацией лекарственных средств, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения²), а также указание «Смерть» в разделе «Критерии серьезности НР». Выборку спонтанных сообщений, соответствующих представленным критериям, осуществляли за период с 01.01.2008 по 31.12.2020 среди всех извещений, зарегистрированных в базе данных «Фармаконадзор» автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора, версия 1.0 до 01.09.2019 и версия 2.0 — после указанной даты.

Анализ информации спонтанных сообщений проводили по следующим критериям: количество одновременно назначенных лекарственных препаратов (ЛП); показания к применению подозреваемого ЛП в терминах медицинского словаря для регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA); гендерные характеристики пациентов; возрастные категории пациентов; способ введения ЛП; доза ЛП; клинические проявления НР; аллергологический анамнез пациентов; медикаментозная коррекция и реанимационные мероприятия для купирования НР.

Для определения частоты развития отдельных событий (доля, % от общего количества представленных случаев НР) использовали программное обеспечение Microsoft Excel 2016.

Целесообразно отметить, что сбор информации о НР при применении лидокаина осуществлялся на основании добровольного заполнения и отправки извещений в базу данных Росздравнадзора субъектами обращения лекарственных средств. Использование данного метода сбора информации о НР ЛП не позволяет выявлять истинную частоту развития НР по отдельным регионам и на уровне страны в целом³.

Результаты

Среди всех зарегистрированных в федеральной базе данных спонтанных сообщений о НР ЛП за представленный период было выявлено 102 случая развития летального исхода при применении препаратов лидокаина. В большинстве случаев развитие подобных летальных НР наблюдалось при назначении лидокаина одновременно с другими препаратами (53 случая, 52% от общего количества случаев НР), в остальных 49 случаях (48%) лидокаин был назначен в виде монотерапии (табл. 1).

Следующий этап исследования был посвящен изучению показаний к применению препаратов лидокаина. Наиболее часто лидокаин применяли с целью местной анестезии (28 случаев, 27,5%) и в качестве растворителя антибактериальных препаратов (17 случаев, 16,7%). В 13 случаях (12,7%) в качестве показаний к применению лидокаина были указаны заболевания опорно-двигательного аппарата, в 8 случаях (7,8%) — нарушения со стороны нервной системы, в 6 случаях (5,9%) НР развивались на фоне использования лидокаина в качестве анестетика в акушерско-гинекологической практике. В 5 случаях (4,9%) развитие НР было обусловлено самолечением пациентов в амбулаторных условиях, а в 13 случаях (12,7%) причина назначения лидокаина указана не была.

Анализ гендерных характеристик пациентов, у которых наблюдалось развитие летального исхода на фоне применения лидокаина, позволил выявить преобладание случаев развития НР у пациентов женского пола — 71 случай (69,6%). Значительно реже (30,4% случаев) НР наблюдались у пациентов мужского пола. Отдельное внимание было уделено изучению физиологических особенностей пациентов женского пола: среди выявленных случаев НР было 6 случаев летальных исходов у беременных женщин. Изучение возрастных категорий пациентов выявило преобладание частоты развития НР у пациентов в возрасте от 30 до 45 лет — 23 случая (22,6%) и у пациентов в возрасте от 18 до 30 лет — 20 случаев (19,6%). Распределение всех случаев развития летальных НР по возрасту пациентов представлено на рисунке 1.

Анализ путей введения лидокаина позволил выявить, что наиболее часто НР наблюдались при внутримышечном (44 случая; 43,1%), подкожном (17 случаев, 16,7%), подслизистом (13 случаев, 12,7%) и внутрикожном (10 случаев, 9,8%) применении. Реже развитие НР было обусловлено парацервикальным (6 случаев, 5,9%), периартикулярным (4 случая, 3,9%), внутривенным (3 случая, 2,94%), эпидуральным (2 случая, 1,96%), интраназальным (1 случай, 0,98%) применением, а также введением препарата в ротовую полость (2 случая, 1,96%).

Изучение вводимых доз лидокаина позволило выделить несколько случаев передозировки препарата. Так, в одном из спонтанных сообщений было указано, что мужчине 41 года с целью купирования симптомов вертеброгенной люмбоишиалгии на фоне остеоартроза был введен лидокаин однократно в дозе 1000 мг. Последствиями передозировки явилось развитие токсического действия лидокаина и смерть пациента (в описании НР в извещении было ошибочно констатировано развитие у пациента анафилактического шока). Другим случаем превышения дозы являлось назначение лидокаина (подозреваемого препарата) в дозе 400 мг мужчине 40 лет при проведении сакральной анестезии. Во время проведения анестезии у пациента развились потеря сознания и остановка дыхания, что привело к смертельному исходу. Проведение реанимационных мероприятий и введение раствора атропина сульфата клинического результата не дало. Внутримышечное введение аналогичной дозы (400 мг) лидокаина мужчине 33 лет с целью проведения местной анестезии вызвало развитие судорог и остановку дыхания. Проведение реанимационных мероприятий с одновременным введением 1 мл 0,1% раствора эпинефрина не было результативным и закончилось летальным исходом для пациента. Важно отметить, что введение эпинефрина на фоне передозировки лидокаина не способно купировать развивающуюся токсическую реакцию и не показано в подобных случаях. В остальных извещениях указанные дозы лидокаина не превышали максимальную терапевтическую дозу.

Следующий этап работы был посвящен изучению клинических проявлений НР, предшествовавших наступлению летального исхода у пациентов. В большинстве случаев причиной возникновения угрожающих жизни пациента состояний, описанных в извещении, являлось развитие реакций лекарственной гиперчувствительности в виде анафилактического шока (54 случая, 52,9%). На основании данных о НР случаи развития анафилактического шока наблюдались в 32 случаях при применении лидокаина в качестве монотерапии, в 22 случаях при комбинированной фармакотерапии. Информация о скорости развития НР не была отражена в извещениях, поступивших в базу данных.

В 10 случаях (9,8%) введение лидокаина сопровождалось потерей сознания, остановкой дыхания и сердечной деятельности, в 9 случаях (8,8%) еще одним значимым клиническим признаком стало развитие судорог. Распределение случаев НР по клиническим проявлениям представлено на рисунке 2.

Высокая частота летальных исходов вследствие развития реакций лекарственной гиперчувствительности потребовала изучения аллергологического анамнеза пациентов. В 39 (38,2%) извещениях содержалась информация об отсутствии аллергии у пациентов, в 8 (7,8%) имелись указания на наличие в анамнезе пациентов лекарственной аллергии, в 2 (1,96%) содержалась информация о наличии пищевой аллергии, в 1 (0,98%) — о смешанной аллергии. В 52 (51%) спонтанных сообщениях о НР ЛП данные об аллергологическом анамнезе пациентов отсутствовали.

Изучение мероприятий, направленных на купирование НР, позволило выявить, что в большинстве случаев (44 случая; 43,1%) пациентам была назначена медикаментозная терапия. Основными лекарственными препаратами, назначаемыми врачами с целью купирования НР, являлись эпинефрин, дексаметазон, преднизолон, хлоропирамин, атропин. В 22 случаях (21,6%) назначение медикаментозной терапии сопровождалось реанимационными мероприятиями. В 7 спонтанных сообщениях (6,9%) содержались указания на проведение сердечно-легочной реанимации без проведения фармакотерапии. В 27 случаях (26,5%) в извещениях указания на предпринятые меры при возникновении угрожающих жизни состояний отсутствовали.

Обсуждение

Полученные нами данные, свидетельствующие о возможности развития НР с летальным исходом вследствие острой токсичности или непредвиденных аллергических реакций при применении лидокаина, подтверждаются результатами проведенного анализа данных литературы. В российских и международных источниках обнаружены лишь отдельные случаи развития летальных НР при применении лидокаина. Так, в перекрестном исследовании, проведенном M. Rahimi и соавт. [13] на основании медицинских карт пациентов, госпитализированных в период с апреля 2007 по март 2014 г., было изучено 30 случаев развития острой токсичности лидокаина. Средняя доза препарата составила 465,00±318,17 мг. Наиболее частыми клиническими проявлениями передозировки лидокаина являлись нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) — 50%, судороги — 33,3%, потеря сознания — 16,7%. Интубированы и госпитализированы в отделение интенсивной терапии были 11 (36,6%) пациентов на 6,91±7,16 сут. У 3 пациентов возник эпилептический статус, который привел к остановке сердца и смерти (эти 3 случая были обусловлены применением лидокаина с суицидальными намерениями) [13].

В исследовании H. Pages и соавт. описаны 3 случая интоксикации лидокаином у новорожденных вследствие анестезии половых органов матери во время родовой деятельности. Клиническими проявлениями НР являлось развитие у ребенка гипотонии, фиксированного светового мидриаза, апноэ, цианоза и судорог. С целью купирования последствий нежелательного действия лидокаина двум новорожденным потребовалось проведение искусственной вентиляции легких. Во всех 3 случаях выздоровление было полным [14].

Сведения о случаях острой токсичности лидокаина содержались также в отчетах голландских исследователей [15]. Симптомы системной токсичности лидокаина включали онемение языка, головокружение, шум в ушах, нарушение зрения, мышечные спазмы, судороги, угнетение сознания, кому, остановку дыхания. В одном из 4 описанных случаев пациент умер вследствие развития респираторного дистресс-синдрома в результате медикаментозной ошибки — введение 10% раствора лидокаина вместо 1% раствора. В исследованиях, проведенных в Индии R. Jayanthi и соавт. [16], также были описаны случаи развития острой токсичности на фоне введения лидокаина, проявляющиеся развитием судорог.

В исследовании K.D. Torp и соавт., посвященном изучению токсичности лидокаина, описаны предвестники развития НР при его применении. Симптомами, предшествующими развитию острой токсичности препарата, являются парестезия языка, онемение вокруг рта, нечеткость зрения, шум в ушах. Токсическое действие лидокаина на центральную нервную систему может проявляться нервозностью, паранойей, мышечными подергиваниями, судорогами. Передозировка лидокаина сопровождается повышением уровня молочной кислоты в крови, что приводит к кардиотоксическому действию (гипотензия, атриовентрикулярная блокада, тахикардия, аритмии) [17].

Данные об интоксикации местными анестетиками содержались в описании клинического случая отравления безрецептурным кремом для местного обезболивания [18]. Ребенок в возрасте 15 месяцев случайно проглотил крем с содержанием 2,5% лидокаина и 2,5% прилокаина. У пострадавшего развились эпилептический статус и состояние гипоксии. Введение бензодиазепина для устранения судорог не оказало эффекта, купировать эпилептический статус удалось применением липидной эмульсии и натрия бикарбоната. Для устранения гипоксии использовался раствор метиленового синего [18].

Необычное проявление НР в виде потери сознания обнаружилось при применении лидокаина для местной анестезии при стоматологических манипуляциях. Сообщается о потере сознания пациентом без судорожной активности. С целью проведения медикаментозной коррекции использовалась липидная эмульсия [19].

Проведенный нами анализ безопасности применения лидокаина по данным спонтанных сообщений, внесенных в базу данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора, позволил выявить высокую частоту фатальных исходов в результате развития у пациентов анафилактического шока (как указано в извещении), что лишь частично совпадает с данными других авторов, в том числе зарубежных. В литературе нами обнаружены описания лишь единичных случаев возникновения такой реакции при применении лидокаина. Например, в статье В.Д. Хохлова и соавт. [10] представлено описание развития молниеносного фатального анафилактического шока на фоне введения лидокаина с целью купирования боли в пояснице (4 мл 2% раствора) после отрицательной кожной пробы. Клинические симптомы анафилактического шока появились через 2 мин после инъекции, однако реанимационные мероприятия не были успешны, что привело к биологической смерти пациентки. Аналогичный случай был представлен в исследованиях китайских ученых: у ребенка 6 лет, получившего инъекцию лидокаина с целью проведения местной анестезии, в течение короткого времени развился анафилактический шок, сопровождавшийся остановкой сердечной деятельности [20].

Распространенность истинной IgE-опосредованной аллергии на местные анестетики по оценкам исследователей составляет менее 1%. Изучение 23 серий случаев, включающих 2978 пациентов за период с 1950 по 2011 г., позволило обнаружить развитие истинной реакции гиперчувствительности 1 типа только у 23 пациентов [21].

Анализ данных литературы свидетельствует о достаточно редком развитии аллергических реакций немедленного типа на фоне применения амидных местных анестетиков. Зафиксированная нами высокая частота репортирования о летальных случаях на фоне введения лидокаина, трактуемых как следствие анафилактического шока, может быть обусловлена несколькими факторами. С одной стороны, при оценке причин развития летального исхода врач может ошибочно трактовать признаки токсического действия лидокаина как проявления анафилактического шока [22–24]. С другой стороны, есть вероятность, что содержащейся в извещении информации о клинических проявлениях НР недостаточно для полноценного анализа реальных причин развития летальных НР, например отсутствуют указания об особенностях введения препарата, точное описание клинических симптомов развивающейся НР и скорости их развития, результаты аутопсии.

Аналогичные выводы были представлены А.В. Кузиным и соавт. [25] по результатам ретроспективного анализа случаев развития НР на фоне введения местных анестетиков при проведении стоматологических манипуляций. В 85% случаев диагноз «аллергическая реакция» был необоснован: психосоматические реакции на фоне введения анестетиков принимали за аллергическую реакцию немедленного типа. Частота возникновения НР и психосоматических реакций по данным, полученным при изучении амбулаторных карт, составила 1 случай на 448 инъекций местных анестетиков. Доля пациентов с аллергическими реакциями на местные анестетики в пересчете на общее количество исследуемых пациентов (n=7629) была менее 0,1%. Причинами неверной постановки диагноза, по мнению авторов исследования, может являться недостаточная квалификация врача-стоматолога или общего хирурга в распознавании симптомов НР, а также недообследованность пациентов — отсутствие тщательного сбора аллергологического анамнеза и проведения скарификационных проб.

При токсическом действии лидокаина на первый план выступают симптомы со стороны центральной нервной системы (сонливость, головокружение, онемение языка, парестезии вокруг рта, судороги), которые часто оцениваются специалистами как проявления церебральной формы анафилактического шока. Кроме того, причиной летального исхода может являться острая кардиотоксичность лидокаина, проявляющаяся нарушениями внутрижелудочковой проводимости⁴.

Таким образом, нельзя утверждать, что результаты анализа извещений, свидетельствующие о высокой частоте летальных исходов вследствие развития анафилактического шока (52,9%), приводящего к летальному исходу, являются достоверными. Одной из возможных причин летального исхода может быть токсическое действие лидокаина вследствие его передозировки. Очевидно, что проведение полноценной экспертизы и выявление реальных причин развития летальных НР возможно в случае получения от специалистов дополнительных клинических данных о развивающейся НР.

Необходимо отметить, что помимо выявленных случаев установленной передозировки лидокаина (превышения терапевтической дозы при проведении различных видов анестезии) высокий риск развития токсических эффектов связан с нарушением техники его введения, такими как ошибочная инфузия препарата в крупный сосуд⁵ [26][27].

Передозировка лидокаина может быть также обусловлена ошибками врачей и медицинских сестер — использованием неверных (чаще высоких) концентраций растворов препарата. Возможной причиной таких случаев является преимущественное (в 29 из 30 растворов лидокаина для инъекций и инфузий, зарегистрированных в Российской Федерации⁶) указание массово-объемной концентрации лидокаина на первичной и вторичной упаковках (например, 10 мг/мл, 20 мг/мл, 100 мг/мл). Опыт показывает, что специалисты могут допускать ошибки при пересчете доз, следствием чего является введение высоких доз лидокаина. Дополнительным фактором подобных ошибок со стороны медицинского персонала является одинаковая маркировка ампул, содержащих препарат в разных концентрациях, что приводит к ошибочному выбору концентрации раствора.

Осведомленность об опасности системной токсичности местных анестетиков, в том числе лидокаина, обусловливает необходимость внедрения в практику определенных мер безопасности при применении препаратов группы анестетиков, таких как проверка маркировки упаковок, проведение скарификационной пробы перед введением препарата, обязательный контроль вводимых доз и самочувствия пациентов после введения препаратов [28–30].

Заключение

При исследовании извещений было выявлено 102 случая развития летального исхода при применении лидокаина. Наиболее часто препарат назначали с целью местной анестезии и в качестве растворителя антибактериальных препаратов. Изучение вводимых доз лидокаина позволило выделить несколько случаев передозировки препарата. В большинстве случаев причиной развития угрожающих жизни пациента состояний являлось развитие реакций лекарственной гиперчувствительности в виде анафилактического шока (54 случая, 52,9%). В 10 случаях (9,8%) введение лидокаина сопровождалось потерей сознания, остановкой дыхания и сердечной деятельности, в 9 случаях (8,8%) — развитием судорог. Для купирования НР проводились медикаментозная терапия (43,1%), сердечно-легочная реанимация (6,9%) и реанимационные мероприятия в сочетании с фармакотерапией (21,6%).

Для предупреждения развития летальных исходов в результате развития токсического действия лидокаина целесообразно:

1. повышение информированности студентов медицинских и фармацевтических вузов, а также врачей различных специальностей об особенностях клинических проявлений токсических эффектов, реакций гиперчувствительности и диагностике этих состояний при введении растворов лидокаина;
2. повышение настороженности медицинских работников при выборе правильной концентрации вводимых растворов лидокаина, а также соблюдение техники введения растворов;
3. внедрение производителями лекарственных препаратов специальных отличающихся маркировок для различных концентраций лидокаина.

Соблюдение данных мероприятий позволит минимизировать риск развития летальных НР при применении лидокаина.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.В. Матвеев — разработка концепции и дизайна исследования; Е.И. Коняева — проверка критически важного интеллектуального содержания, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; Е.А. Егорова — сбор, анализ и интерпретация данных, написание текста рукописи; А.М. Бейтуллаев — сбор и анализ данных, написание текста рукописи.

Соответствие принципам этики. Авторы заявляют, что одобрение комитетом по этике не требовалось, поскольку проанализированные сведения были основаны на обезличенных данных и в исследовании непосредственно не участвовали люди.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Alexander V. Matveev elaborated the study concept and design. Elena I. Konyaeva verified critical intellectual content and approved the final version of the manuscript for publication. Elena A. Egorova collected, analysed, and interpreted data, drafted the manuscript. Asan M. Beitullaev collected and analysed data, drafted the manuscript.

Ethics approval. According to the authors, the analysis was based on previously published anonymised data, and the study did not involve direct participation of human subjects. Hence, this study is exempt from ethics approval.