Деносумаб и синдром рикошета: актуальные аспекты терапии остеопороза (обзор)

ВВЕДЕНИЕ

Остеопороз (ОП), согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), является системным заболеванием скелета, которое сопровождается снижением костной массы, изменением микроархитектоники костной ткани, что способствует повышению хрупкости костей и, как следствие, увеличивает риск переломов. Процесс снижения костной массы постепенно начинается у лиц старше 40 лет. Согласно данным Международного фонда остеопороза (International Osteoporosis Foundation, IOF), начиная с возраста старше 50 лет у каждой третьей женщины и каждого пятого мужчины происходит хотя бы один перелом, причиной которого является ОП¹ [1]. ОП — глобальная мировая проблема, он занимает четвертое место по распространенности среди неинфекционных заболеваний (после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета) и ведущее место в структуре заболеваемости, причин инвалидности, снижения качества жизни и преждевременной смертности лиц пожилого возраста.

Особенно часто при ОП происходят переломы тел позвонков, проксимального отдела бедренной кости (шейка бедра и чрезвертельная область), дистального отдела предплечья и проксимального отдела плечевой кости². Наиболее серьезными считаются переломы бедренной кости, так как они практически всегда предполагают необходимость стационарного лечения, приводят к летальному исходу приблизительно в 20% случаев и являются причиной постоянной инвалидности примерно у половины пациентов³. Летальность вследствие осложнений, обусловленных остеопорозными переломами, в популяции женщин европеоидной расы старше 50 лет составляет 2,8%, что соответствует показателю летальности от рака молочной железы, при этом риск перелома проксимального отдела бедренной кости у женщин равен суммарному риску рака молочной железы, рака матки и рака яичников, а у мужчин риск этого перелома превышает риск рака предстательной железы⁴ [2].

Рост распространенности ОП является социально значимой проблемой, так как увеличение продолжительности жизни и количества пожилых людей ведет к общему старению населения в мире [3]. В 2018 г. прямые и непрямые медицинские затраты на лечение основных типов остеопорозных переломов в России составили около 40 млрд рублей (в ценах 2014 г.) [4]. С учетом прогнозируемого роста продолжительности жизни в России в ближайшие годы будет наблюдаться рост количества случаев остеопорозных переломов. Ожидаемое число пациентов с ОП в России к 2050 г. предположительно достигнет 22 млн человек, что вместе с предполагаемыми случаями остеопении у 28 млн пациентов увеличит количество людей с высоким риском переломов до 50 млн человек [5].

Основные лекарственные препараты (ЛП) для лечения ОП можно условно разделить на преимущественно подавляющие костную резорбцию — антирезорбтивные средства (бисфосфонаты, деносумаб) и преимущественно усиливающие образование костной ткани — анаболические средства (терипаратид) [1].

Препаратами первой линии терапии для предупреждения переломов и повышения минеральной плотности костей у пациентов с первичным ОП уже достаточно длительное время считаются бисфосфонаты [6][7]. ЛП данной группы имеют доказанную эффективность, тем не менее более высокая вероятность развития нежелательных реакций, а также режим применения (в зависимости от ЛП один раз в неделю/месяц строго за 30/60 минут до еды, обязательное вертикальное положение после приема препарата) приводят со временем к снижению комплаентности к препаратам этой группы.

Деносумаб — высокоэффективный ЛП, относящийся к классу гуманизированных моноклональных антител, был зарегистрирован в России в 2011 г. Деносумаб назначают при лечении постменопаузального ОП и первичного ОП у мужчин, для предупреждения потери костной массы и переломов при отсутствии костных метастазов у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, а также мужчинам при раке предстательной железы, получающим гормон-депривационную терапию⁵.

Деносумаб не накапливается в костной ткани, имеет удобный режим приема (1 раз в 6 месяцев) и меньшую частоту развития нежелательных реакций по сравнению с другими препаратами для лечения ОП, что определяет его преимущество при выборе терапии. Однако серьезной проблемой при лечении деносумабом является так называемый «синдром рикошета» — отсроченный эффект после отмены лечения, который заключается в повышенной потере костной массы (до исходного уровня плотности и ниже), вследствие чего повышается риск переломов [8–10]. Для того чтобы предотвратить развитие синдрома рикошета, необходимо изучить механизмы возникновения этой нежелательной реакции с учетом данных современных исследований процесса образования костной ткани.

Цель работы — систематизация актуальной информации о механизме развития синдрома рикошета и возможностях предотвращения потери костной массы при отмене деносумаба.

Потенциально релевантные исследования в отношении остеопороза, применения деносумаба и синдрома рикошета были выявлены путем поиска в электронных базах данных MEDLINE, SCOPUS, PubMed, Google Scholar и Кокрейновской базе данных систематических обзоров, используя термины: остеопороз, патофизиология остеопороза, терапия остеопороза, антирезорбтивная терапия, бисфосфонаты, деносумаб, длительное применение деносумаба, нежелательные реакции при отмене деносумаба, остеокласты, влияние деносумаба на изменение остеокластов, остеоморфы. Были оценены отдельные статьи, содержащие результаты рандомизированных клинических исследований, метаанализы, систематические клинические обзоры. Исключены статьи с описанием ОП, являющегося вторичным вследствие различных заболеваний и у пациентов с постовариэктомическим синдромом, терапии остеопороза исключительно с помощью эстрогенов и витамина D, а также статьи, в которых были проанализировано применение деносумаба в педиатрической популяции.

Также нами были проанализированы сообщения о нежелательных реакциях, выявленных при приеме деносумаба, поступивших в базу данных «Фармаконадзор 2.0» Автоматизированной информационной системы Росздравнадзора с ноября 2020 по март 2024 г. За указанный период было зафиксировано 61 первичное сообщение о развитии синдрома рикошета, из них 34 сообщения связаны с назначением деносумаба при лечении первичного ОП, в том числе в одном из них были представлены данные из статьи [10], описывающей случай синдрома рикошета с последующим смертельным исходом.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Патофизиология изменений костной ткани при остеопорозе

В процессах моделирования и ремоделирования костной ткани участвуют три типа клеток: остеоциты, остеобласты и остеокласты. ОП возникает в результате резорбции костей остеокластами, которая не компенсируется образованием остеобластов. Избыток остеокластов при необходимости ремоделирования или недостаток остеобластов при необходимости восстановления созданной остеокластами полости резорбции являются основными патофизиологическими изменениями при ОП [11].

Остеоциты — наиболее распространенный тип клеток в кости (90–95%), они являются терминально дифференцированными клетками линии остеобластов. Первоначально считалось, что остеоциты не участвуют в костном метаболизме, однако в дальнейшем было выявлено, что они способны как ремоделировать костную ткать (периостеоцитарное резорбционное разрушение), так и синтезировать новый костный материал [11]. В настоящее время показано, что остеоциты регулируют обмен кальция и фосфатов, процессы ремоделирования кости путем управления образованием и активностью остеобластов и остеокластов как напрямую, так и с помощью образования эффекторных белков [12], и в итоге оказывают влияние на поддержание гомеостаза организма [13]. В частности, остеоциты являются основным источником лиганда рецептора-активатора ядерного фактора-kB (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, RANKL) — ключевого фактора дифференцировки остеокластов.

Остеобласты — образующие костную ткань клетки, формируются из мезенхимальных стволовых клеток и в дальнейшем могут либо продолжать осуществлять свою функцию, либо трансформироваться в остеоциты, либо подвергаться апоптозу [14–17]. Остеобласты секретируют многие компоненты внеклеточного матрикса, и характерной именно для них является комбинация белков остеокальцин, костный сиалопротеин и фермента щелочная фосфатаза, выделяющихся в межклеточное пространство [18].

Остеокласты — высокоспециализированные многоядерные клеточные структуры моноцитарного ряда, обладающие резорбтивной способностью. Эмбриональный источник развития этих клеток с самого начала их открытия был темой дискуссии. В настоящее время одним из источников развития остеокластов считаются ранние и поздние эмбриональные эритромиелоидные предшественники (ЭМП) желточного мешка, которые обеспечивают ремоделирование и нормальные остеогенез в онтогенезе плода и в период после рождения (продолжительность их жизни — не менее 6 месяцев после рождения). Также источником развития остеокластов являются фетальные гемопоэтические клетки (ГПК), одна из линий дифференцировки которых приводит к образованию общего предшественника макрофагов/остеокластов/дендритных клеток, которые идут по линии дифференцировки остеокластов за счет взаимодействия с RANKL и макрофагальным колониестимулирующим фактором (macrophage colony-stimulating factor, M-CSF). RANKL обеспечивает процесс дифференцировки остеокластов, процесса слияния и времени жизни активных остеокластов, M-CSF нужен для направления дифференцировки ГПК, способствует пролиферации и увеличивает время жизни предшественников остеокластов [19].

Остеокласты, развившиеся из ЭМП, постепенно заменяются мононуклеарными предшественниками моноцитов, происходящих из ГПК, но некоторые клетки-предшественники могут сливаться с уже долго живущими остеокластами из ЭМП, тем самым поддерживая их популяцию на протяжении всей жизни. Следующим шагом в остеокластогенезе является этап слияния мононуклеарных предшественников остеокластов, включающий в себя миграцию, распознавание, адгезию и слияние мембран. Это избирательный процесс, зависящий от зрелости, подвижности, нуклеарности клеток и других факторов [20]. Важно отметить постоянное взаимодействие остеокластов с разными клетками, которое обеспечивает дальнейшее созревание и направляет развитие остеокластов.

Решающую роль в дифференцировке остеокластов играет путь RANKL/RANK/OPG, включающий:

1. RANKL — мембранный белок, цитокин семейства факторов некроза опухоли, который способствует дифференцировке остеокластов и может существовать в мембраносвязанной и растворимой форме;
2. RANK — рецептор к RANKL у остеокластов;
3. остеопротегерин (osteoprotegerin, OPG) — гликопротеин, являющийся рецептором-ловушкой для RANKL, предотвращающий взаимодействие RANKL-RANK и блокирующий остеокластогенез [21].

Согласно признанной ранее теории остеокласты считались короткоживущими клетками (менее 6 недель), которые после резорбции кости сразу подвергаются апоптозу. Однако результаты новых исследований [22][23], проведенных методом прижизненной визуализации, показали, что зрелые остеокласты способны делиться на более мелкие клетки — остеоморфы. Остеоморфы — ядросодержащие дочерние мелкие клетки, отделяющиеся от поликариона и сливающиеся с соседними остеокластами или, в некоторых случаях, с такими же остеоморфами. Этот процесс получил название рециркуляции остеокластов. Важно отметить, что остеоморфы, возникающие в результате деления остеокластов кости, транскрипционно отличаются от остеокластов и макрофагов. Гены, активные у остеоморфов, играют важную роль в структуре и функции костей. При рециркуляции остеокластов ингибирование работы OPG приводит к накоплению остеоморфов [22][23].

Ремоделирование происходит в четыре фазы. Первая фаза (фаза активации) индуцирует дифференцировку остеокластов из предшественников в зрелые клетки и рекрутинг их на поверхность кости. Во вторую фазу (фаза резорбции) зрелые остеокласты резорбируют кость, во время третьей (реверсивной) фазы происходит гибель остеокластов и рекрутинг предшественников остеобластов. Во время последней фазы (фаза формирования) закладывается новый костный матрикс с последующей его минерализацией [24][25].

Нарушение баланса между этими процессами приводит к аномальному ремоделированию, способствующему развитию ОП [26–28]. Традиционные патофизиологические теории ОП связывают этот процесс с дефицитом эстрогенов или витамина D, а также со вторичным гиперпаратиреозом, однако в последние десятилетия появились теории, описывающие участие в развитии ОП иммунологического механизма, микробиома кишечника, а также системного старения клеток [3].

Снижение уровня эстрогенов является важной предпосылкой для развития ОП — как в случае ускоренной потери костной массы у женщин в ранней менопаузе, так и при медленной потере костной массы у женщин и у пожилых мужчин [29]. В некоторой степени это можно объяснить прямым влиянием эстрогенов на рецепторы, находящиеся на остеоцитах, остеобластах и остеокластах, в частности, снижение уровня эстрогенов способствует изменению соотношения остеокластов и остеобластов, уменьшая число последних [30]. Снижение уровня эстрогенов приводит также к увеличению образования RANKL, вследствие чего костная резорбция усиливается.

Кроме того, при дефиците эстрогенов происходит активация высвобождения остеокластогенных цитокинов, в том числе провоспалительных [31]. Основным источником противовоспалительных цитокинов при ОП считаются Т-клетки [31–33]. Более подробно механизм, связывающий потерю эстрогена с возникновением вялотекущего воспаления со стороны Т-клеток у мышей с удаленными яичниками, был описан в работе A. Cline-Smith и соавт. [34].

В-клетки также оказывают важное воздействие на развитие ОП, так как продуцируют RANKL и OPG, участвуя таким образом в регуляции пути RANKL/RANK/OPG. Однако точный механизм, связывающий дефицит эстрогена с В-клетками и потерей костной массы, наблюдаемый у женщин в постменопаузе, до настоящего момента понятен не полностью [35].

Характеристика и механизм действия деносумаба

Деносумаб является первым ингибитором RANKL, одобренным Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) в 2010 г.

Первоначально для терапии ОП планировалось использовать OPG, так как он ингибирует RANKL-зависимую дифференцировку остеокластов, что способствует снижению остеокластогенеза и, как следствие, уменьшению резорбции кости. Однако исследования были прекращены из-за возможного развития нейтрализующего иммунного ответа на эндогенный OPG, и была начата разработка антитела к RANKL — деносумаба, являющегося аналогом OPG по действию. Деносумаб, взаимодействуя с RANKL, способствует блокировке процесса дифференцировки преостеокластов в остеокласты и подавляет резорбцию костной ткани, но, в отличие от OPG, обеспечивает высокоспецифичное ингибирование RANKL, при этом не связываясь с другими членами семейства факторов некроза опухоли [36].

Лечение деносумабом уменьшает количество переломов и устойчиво увеличивает минеральную плотность костей в течение периода лечения. Так, согласно данным исследования FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months), деносумаб снижал риск новых рентгенологических переломов позвонков по сравнению с плацебо на 68%, риск невертебральных переломов — на 20%, из них переломов бедра — на 40% [37]. Деносумаб является достаточно безопасным препаратом, и такие нежелательные реакции, как гипокальциемия, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедра, при его применении регистрируются относительно редко⁶.

Тем не менее существует достаточно серьезный риск, связанный с деносумабом: его отмена приводит к развитию синдрома рикошета — повышенной потере костной массы, часто ниже исходного уровня ее плотности [8–10]. В настоящее время данная проблема по безопасности применения деносумаба является актуальной и регулируется рутинными мерами минимизации риска: сообщением в листке-вкладыше лекарственного препарата о том, что отмена лечения деносумабом невозможна без консультации с лечащим врачом.

Механизм развития синдрома рикошета при отмене деносумаба

Увеличение резорбции кости характеризуется повышенным содержанием маркеров костного метаболизма, таких как N-концевой пропептид проколлагена 1-го типа, C-концевой телопептид и TRAP-5b (tartrate-resistant acid phosphatase 5b). Усиление ремоделирования костной ткани сопровождается повышением уровня RANKL в сыворотке крови и снижением уровня OPG [38]. Гистоморфометрические исследования показали практически полное отсутствие не только остеокластов, но и остеобластов на поверхности кости при лечении деносумабом, причиной чего является снижение уровня OPG, однако механизм повышения уровня RANKL остается не выясненным [39].

Считается, что применение деносумаба приводит к блокированию остеокластогенеза. Ингибирование RANKL либо эндогенным OPG, либо моноклональным антителом, таким как деносумаб, ингибирует процесс рециркуляции остеокластов и вызывает накопление преостеокластов и остеоморфов (рис. 1А). Таким образом, во время лечения деносумабом создается пул индуцированных клеток, из которых при отмене препарата достаточно быстро и в большом количестве образуются остеокласты, обеспечивающие резорбцию кости. Отмена деносумаба напрямую приводит к накоплению RANKL и способствует возобновлению дифференцировки остеокластов (рис. 1B) [40]. Одним из доказательств данного мнения служит выявление в крови у женщин в менопаузе, получающих деносумаб, увеличенного количества предшественников остеокластов и остеоморфов [41]. Снижение количества остеобластов, а также жизнеспособных остеоцитов после отмены лечения деносумабом также снижает скорость ремоделирования кости.

Исследования на трансгенных мышах позволили предположить, что превышение уровня резорбции костной ткани при отмене деносумаба над показателями, которые были достигнуты в результате лечения, также может быть связано с недостатком OPG. Измерения нескольких типов мРНК показали значительное снижение мРНК OPG, но не RANKL. Вероятно, это связано с отсутствием остеобластов, способных продуцировать OPG, на момент отмены деносумаба [42].

Возможности предотвращения последствий отмены деносумаба

Согласно данным литературы, для снижения процессов костной резорбции и предупреждения переломов после прекращения терапии деносумабом возможно использование таких ЛП, как ромосозумаб, бисфосфонаты (алендронат и золедроновая кислота).

Ромосозумаб, гуманизированное моноклональное антитело, можно рассматривать как альтернативу деносумабу при отмене последнего [43], однако в литературе описан случай отсутствия эффективности ромосозумаба для предотвращения множественных спонтанных клинических переломов позвонков после отмены деносумаба [44].

Перспективным является применение бисфосфонатов [9][36][39][45–48] — аналогов неорганических пирофосфатов, в которых атом кислорода в соединении Р–О–Р заменен на атом углерода (Р–С–Р) для получения стабильной связи, что обеспечивает высокое сродство связывания молекулы с гидроксиапатитом кости. Бисфосфонаты подразделяются на азотсодержащие и не содержащие в структуре атомов азота, препараты этих подгрупп имеют разный механизм действия. В настоящее время шире применяют азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, ризедронат, ибандронат, памидронат и золедроновая кислота), прежде всего благодаря более сильному антирезорбтивному действию, чем у препаратов другой подгруппы.

Важнейшей фармакологической особенностью всех бисфосфонатов является их достаточно высокое сродство к костной ткани, что позволяет активно накапливаться в ней, концентрируясь в местах активного костного обмена [49][50]. Когда происходит резорбирование кости, высвобождающийся препарат ингибирует фермент фарнезилпирофосфатсинтазу мевалонатного пути и ухудшает работу остеокластов путем снижения способности последних образовывать рифленые границы и вырабатывать протоны, необходимые для резорбции кости, а также ускоряет апоптоз остеокластов, не оказывая, по-видимому, прямого влияния на процесс их рециркуляции [51], и таким образом снижает потерю костной ткани.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Синдром рикошета, тяжелая нежелательная реакция при отмене деносумаба, может возникнуть у пациентов, принимавших препарат, несмотря на утвержденные меры минимизации риска. Отмена терапии деносумабом возможна только после консультации с лечащим врачом.

Изучение механизма развития синдрома рикошета позволило установить, что ингибирование RANKL деносумабом приводит к накоплению предшественников остеокластов и остеоморфов, из которых при прекращении действия препарата довольно быстро образуются остеокласты, резорбирующие костную ткань. Продолжение изучения процессов остеогенеза и, в частности, роли остеоморфов в регуляции резорбции кости будет иметь важное значение для понимания возможности влияния на патологические процессы, поиска новых мишеней фармакологического воздействия при ОП и разработки новых препаратов.

Для предупреждения переломов и повышения минеральной плотности костей после отмены деносумаба целесообразно применять бисфосфонаты. Однако для оценки возможностей терапии антирезорбтивными препаратами с целью предотвращения потери костной массы после отмены деносумаба необходимо проведение дальнейших исследований, в том числе направленных непосредственно на изучение влияния бисфосфонатов на рециркуляцию остеокластов.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Н.Ю. Вельц — планирование исследования, написание и редактирование текста рукописи, формулировка выводов; О.В. Вельц — идея, написание отдельных разделов рукописи; Р.Н. Аляутдин — написание и редактирование текста рукописи, утверждение окончательной версии рукописи для публикации.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Nataliya Yu. Velts planned the study, drafted and edited the manuscript, and formulated the conclusions. Olga V. Velts conceived the idea of the study and drafted individual sections of the manuscript. Renad N. Alyautdin drafted and edited the manuscript and approved the final version for publication.