Валидация метода доклинической оценки пользы и риска применения лекарственных средств на основе WOE и IV

ВВЕДЕНИЕ. Математические модели успешно применяются в медико-биологических исследованиях, в том числе для прогнозирования эффективности и безопасности лекарственных препаратов. В ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России разработан и внедрен в научную практику метод доклинической оценки соотношения «польза–риск» применения лекарственных средств, основанный на бинарной классификации переменных для расчета предикторов WoE (Weight of Evidence) и IV (Information Value). Алгоритмы расчета коэффициентов WoE и IV основаны на байесовской модели априорной вероятности, что позволяет прогнозировать риски и принимать обоснованные решения о применении фармакологических средств для снижения генотоксических и эмбриотоксических эффектов средовых тератогенов. Однако для подтверждения прогностической способности необходима фармакологическая валидация потенциального корректора и качества вычислений прогностической системы.

ЦЕЛЬ. Валидация метода доклинической оценки соотношения «польза–риск» на примере исследования фармакологической коррекции фабомотизолом репротоксических эффектов торфяного дыма у крыс.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В работе использованы экспериментальные и статистические методы анализа. Для подтверждения прогностической значимости результатов доклинической оценки пользы и риска фармакологической коррекции гено- и эмбриотоксических эффектов торфяного дыма использовали методику, разработанную в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Для валидации математической модели оценки соотношения «польза–риск» и фармакологической валидации корригирующих свойств фабомотизола (в дозах 1 и 10 мг/кг) на моделях гено- и эмбриотоксичности у белых беспородных крыс, индуцированных торфяным дымом, применены методы логистической регрессии и ROC-анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В рамках фармакологической валидации анализ AUC (0,701; 0,617–0,786) показал, что корригирующая способность фабомотизола у крыс прогнозируется в диапазоне от «неудовлетворительной» до «хорошей» (0,500; 0,239–0,761). Это соответствует оценкам WOE/IV: от «низкой» до «умеренной» весомости (0,34; –0,99) и от «слабой» до «сильной» информационной ценности (0,02; 0,45). Проверка качества вычислений для генотоксичности показала следующие значения AUC: 0,554 для предсказанной вероятности и 0,432 для предсказанной группы (уровень случайного угадывания). Для эмбриотоксичности AUC составила, соответственно, 0,701 и 0,782, что указывает на хорошую предсказательную способность модели.

ВЫВОДЫ. Валидационное исследование подтвердило прогностическую ценность WoE и IV. Модель оценки соотношения «польза–риск», основанная на байесовской априорной вероятности, показала высокую сходимость с ROC-анализом в оценке гено- и эмбриотоксичности торфяного дыма, а также корригирующей способности фабомотизола.

1. Шредер ОВ, Бунятян НД, Горячев ДВ и др. Математическое прогнозирование эффективности лекарственных средств в доклинических исследованиях. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(3):315–30. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-3-315-330

2. Енгалычева ГН, Сюбаев РД. Разработка педиатрических препаратов: ключевые факторы риска и программа доклинических исследований. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023;13(1):14–26. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2023-500

3. Thomas RS, Paules RS, Simeonov A, et al. The US Federal Tox21 Program: A strategic and operational plan for continued leadership. ALTEX. 2018;35(2):163–8. https://doi.org/10.14573/altex.1803011

4. Vanslette K, Tohme T, Youcef-Toumi K. A general model validation and testing tool. Reliab Eng Syst Safety. 2020;195:106684. https://doi.org/10.1016/j.ress.2019.106684

5. Guzman-Castillo M, Brailsford S, Luke M, Smith H. A tutorial on selecting and interpreting predictive models for ordinal health-related outcomes. Health Serv Outcomes Res Method. 2015;15:223–40. https://doi.org/10.1007/s10742-015-0140

6. Stefaniak F. Prediction of compounds activity in nuclear receptor signaling and stress pathway assays using machine learning algorithms and low-dimensional molecular descriptors. Front Environ Sci. 2015;3:77. https://doi.org/10.3389/fenvs.2015.00077

7. Соломина АС, Шредер ОВ, Мокрова ЕД и др. Фабомотизол как средство фармакологической коррекции пре- и постнатальных нарушений, вызванных древесно-торфяным задымлением, табачным дымом, алкоголем, гипергликемией и циклофосфамидом у потомства крыс. Молекулярная медицина. 2020;18(3):34–48. https://doi.org/10.24411/2587-7836-2018-10008

8. Шредер ОВ, Шредер ЕД, Дурнев АД, Середенин СБ. Сопряженность генотоксических и тератогенных эффектов, вызываемых циклофосфамидом, и их модификация афобазолом. Гигиена и санитария. 2011;(5):64–8. EDN: OHIKNH

9. Горбатова ДМ, Немова ЕП, Соломина АС, Дурнев АД. Пренатальные эффекты продуктов сгорания торфа и их коррекция афобазолом у потомства крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014;158(11):604–5. EDN: TEWYEB

10. `10. Горбатова ДМ, Жанатаев АК, Немова ЕП, Дурнев АД. Повреждения ДНК в клетках плацент и эмбрионов крыс, подвергнутых воздействию торфяного дыма; антигенотоксический эффект афобазола. Экологическая генетика. 2016;14(2):50–6. https://doi.org/10.17816/ecogen14250-56

11. Забелин АВ, Пыхалов АА. Валидация конечно-элементных моделей и алгоритм ее реализации. Вестник Пермского национального исследовательского политехнического университета. Механика. 2017;(3):216–33. https://doi.org/10.15593/perm.mech/2017.3.13