Фатальный рабдомиолиз после модификации дозы розувастатина в рамках терапии острого коронарного синдрома: клинический случай

ВВЕДЕНИЕ. Пациенты после острого коронарного синдрома находятся в группе высокого риска повторных сердечно-сосудистых катастроф, для предотвращения которых в рамках клинических рекомендаций они получают интенсивную липидоснижающую и дезагрегантную терапию. Однако интенсификация терапии сопряжена с повышенным риском развития нежелательных реакций (НР). В представленном клиническом случае приведено описание фатального рабдомиолиза, ассоциированного с высокодозной терапией розувастатином. Проанализированы факторы риска этой НР, знание которых может помочь предотвратить аналогичные события у пациентов.
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ. Пациент 68 лет, мужчина, находился на постоянной терапии розувастатином 10 мг/сут в течение 3-х лет с удовлетворительной переносимостью. После развития острого коронарного синдрома доза розувастатина была увеличена до максимальной (40 мг/сут), назначена двойная дезагрегантная терапия тикагрелором и ацетилсалициловой кислотой, а также бисопролол, амлодипин, омепразол, периндоприл, спиронолактон. В течение месяца у пациента развились мышечные боли, острая почечная недостаточность с клинико-лабораторной картиной, подтверждающей рабдомиолиз. Несмотря на интенсивную терапию, через 8 сут пациент скончался. Был проведен анализ на генетические маркеры индивидуальных особенностей фармакокинетики розувастатина со следующими результатами: CYP2C9 *1*1 (нормальная активность), SLCO1B1 *5*15 (сниженная активность в гомозиготном состоянии), ABCG2 c.421 C/C (нормальная активность). Анализ лекарственных взаимодействий по данным литературы выявил вероятность дополнительного повышения концентрации розувастатина (до 2,6 раза) на фоне угнетения тикагрелором активности транспортера BCRP (белка резистентности рака молочной железы).
ВЫВОДЫ. В описанном случае фатальный статин-ассоциированный рабдомиолиз развился на фоне двух значимых факторов: генетической предрасположенности и значимого межлекарственного взаимодействия розувастатина с тикагрелором, что привело к нарушению работы сразу двух белков-переносчиков: BCRP, определяющего биодоступность препарата, и OATPB1, осуществляющего его транспорт через мембрану гепатоцита. При ведении пациентов, которым показана высокодозная терапия статинами и другими препаратами, обладающими потенциалом значимых лекарственных взаимодействий, следует осуществлять фармакогенетическое тестирование, а также активный мониторинг лабораторных показателей в первые дни после назначения лекарственной терапии для своевременной диагностики возможных осложнений.

1. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2017;389(10069):602. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31468-4

2. Rosa GM, Carbone F, Parodi A, et al. Update on the efficacy of statin treatment in acute coronary syndromes. Eur J Clin Invest. 2014;44(5):501–15. https://doi.org/10.1111/eci.12255

3. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(13):1145. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad870

4. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: An observational study. Lancet. 2001;357(9262):1063–8. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)04257-4

5. Sposito AC, Chapman MJ. Statin therapy in acute coronary syndromes: mechanistic insight into clinical benefit. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22(10):1524–34. https://doi.org/10.1161/01.atv.0000032033.39301.6a

6. Yu S, Jin J, Chen Z, Luo X. High-intensity statin therapy yields better outcomes in acute coronary syndrome patients: A meta-analysis involving 26,497 patients. Lipids Health Dis. 2020;19(1):194. https://doi.org/10.1186/s12944-020-01369-6

7. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al., 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes: Developed by the task force on the management of acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2023;44(38):3720–826. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad19

8. Gulizia MM, Colivicchi F, Arca M, et al. ANMCO Position Paper: Diagnostic-therapeutic pathway in patients with hypercholesterolaemia and statin intolerance. Eur Heart J Suppl. 2017;19(Suppl D):D55–D63. https://doi.org/10.1093/eurheartj/sux020

9. Schech S, Graham D, Staffa J, et al. Risk factors for statin-associated rhabdomyolysis. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16(3):352–8. https://doi.org/10.1002/pds.1287

10. Morris R, Bu K, Han W, et al. The association between statin drugs and rhabdomyolysis: An analysis of FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) data and transcriptomic profiles. Genes. 2025;16(3):248. https://doi.org/10.3390/genes16030248

11. Lim AK. Abnormal liver function tests associated with severe rhabdomyolysis. World J Gastroenterol. 2020;26(10):1020–8. https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i10.1020

12. Cabral BMI, Edding SN, Portocarrero JP, Lerma EV. Rhabdomyolysis. Dis Mon. 2020;66(8):101015. https://doi.org/10.1016/j.disamonth.2020.101015

13. Hohenegger M. Drug induced rhabdomyolysis. Curr Opin Pharmacol. 2012;12(3):335–9. https://doi.org/10.1016/j.coph.2012.04.002

14. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: A meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670–81. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61350-5

15. Hassan M, Nguyen B, Helmsdoerfer K, et al. High-intensity statin with severe consequences: A case of non-autoimmune rosuvastatin-induced myonecrosis. Cureus. 2022;14(10):e30080. https://doi.org/10.7759/cureus.30080

16. Сычев ДА, Остроумова ТМ, Остроумова ОД и др. Статин-индуцированная миопатия. Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11(3):252–70. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-3-252-270

17. Сумароков АБ, Ежов МВ. Диагностика и лечение статининдуцированной некротизирующей аутоиммунной миопатии. Клиническая фармакология и терапия. 2022;31(2):76–80. https://doi.org/10.32756/0869-5490-2022-2-76-80

18. Liu HC, Goldenberg A, Chen Y, et al. Molecular properties of drugs interacting with SLC22 transporters OAT1, OAT3, OCT1, and OCT2: A machine-learning approach. J Pharmacol Exp Ther. 2016;359(1):215–29. https://doi.org/10.1124/jpet.116.232660

19. Bailey KM, Romaine SP, Jackson BM, et al. Hepatic metabolism and transporter gene variants enhance response to rosuvastatin in patients with acute myocardial infarction: The GEOSTAT-1 study. Circ Cardiovasc Genet. 2010;3(3):276–85. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.109.89850

20. Roule V, Alexandre J, Lemaitre A, et al. Rhabdomyolysis with co-administration of statins and antiplatelet therapies-analysis of the WHO pharmacovigilance database. Cardiovasc Drugs Ther. 2024;38(6):1191–9. https://doi.org/10.1007/s10557-023-07459-8

21. Patel R, Sharma JB, Rajput S. Statins ticagrelor and rhabdomyolysis: A coincidence or a drug interaction? J Lipid Atheroscler. 2024;13(1):61–8. https://doi.org/10.12997/jla.2024.13.1.61

22. Rocca B, Bigagli E, Cerbai E. Ticagrelor and statins: Dangerous liaisons? Cardiovasc Drugs Ther. 2024;38(6):1103–9. https://doi.org/10.1007/s10557-024-07624-7

23. Lehtisalo M, Tarkiainen EK, Neuvonen M, et al. Ticagrelor increases exposure to the breast cancer resistance protein substrate rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2024;115(1):71–9. https://doi.org/10.1002/cpt.3067

24. Dermota T, Jug B, Trontelj J, et al. Ticagrelor is associated with increased rosuvastatin blood concentrations in patients who have had a myocardial infarction. Clin Pharmacokinet. 2025;64(4):565–71. https://doi.org/10.1007/s40262-025-01489-1

25. Parish LP, Cutshall T, Duhart B. Acute kidney injury and rhabdomyolysis due to ticagrelor and rosuvastatin. Nurse Pract. 2021;46(11):12–6. https://doi.org/10.1097/01.NPR.0000794540.96561.51

26. Park IS, Lee SB, Song SH, et al. Ticagrelor-induced acute kidney injury can increase serum concentration of statin and lead to concurrence of rhabdomyolysis. Anatol J Cardiol. 2018;19(3):225–6. https://doi.org/10.14744/AnatolJCardiol.2017.8200

27. Patel MR, Becker RC, Wojdyla DM, et al. Cardiovascular events in acute coronary syndrome patients with peripheral arterial disease treated with ticagrelor compared with clopidogrel: Data from the PLATO Trial. E J Prev Cardiol. 2015;22(6):734–42. https://doi.org/10.1177/2047487314533215

28. Hasan M, Ahmed M. A case report: Rosuvastatin induced rhabdomyolysis in an 80-year-old female. S D Med. 2024;77(11):501–2. PMID: 39820444

29. Zhang S, Yan MM, Zhao H, et al. Rhabdomyolysis associated with concomitant use of colchicine and statins in the real world: Identifying the likelihood of drug-drug interactions through the FDA adverse event reporting system. Front Pharmacol. 2024;15:1445324. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1445324

30. Atapour A, Momenzadeh M, Panahishokouh M, Badri S. Rosuvastatin-induced rhabdomyolysis as a result of drug interaction with sitagliptin: A case report. Clin Med Insights Case Rep. 2024;17:11795476241274162. https://doi.org/10.1177/11795476241274162

31. Korzec J, Strausbaugh R, Mikolay JJ Jr, Churchwell MD. Rhabdomyolysis and acute kidney injury potentiated by a drug-drug interaction between cyclosporine, leflunomide, and rosuvastatin in a kidney transplant recipient: A missed opportunity for pharmacist involvement. J Am Pharm Assoc (2003). 2024;64(3):102016. https://doi.org/10.1016/j.japh.2024.01.012

32. Teo SW, Hayes T, Gome J. Ribociclib may potentiate rosuvastatin effect in causing late onset rhabdomyolysis. BMJ Case Rep. 2023;16(9):e255632. https://doi.org/10.1136/bcr-2023-255632

33. Wei C, Yin W, He Z, Wu B. Reporting of drug-induced myopathies associated with the combination of statins and daptomycin: A disproportionality analysis using the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. J Clin Med. 2023;12(10):3548. https://doi.org/10.3390/jcm12103548

34. Carr DF, O’Meara H, Jorgensen AL, et al. SLCO1B1 genetic variant associated with statin-induced myopathy: A proof-of-concept study using the clinical practice research datalink. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(6):695–701. https://doi.org/10.1038/clpt.2013.161

35. Liu JE, Liu XY, Chen S, et al. SLCO1B1 521T>C polymorphism associated with rosuvastatin-induced myotoxicity in Chinese coronary artery disease patients: A nested case-control study. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(11):1409–16. https://doi.org/10.1007/s00228-017-2318-z

36. Bai X, Zhang B, Wang P, et al. Effects of SLCO1B1 and GATM gene variants on rosuvastatin-induced myopathy are unrelated to high plasma exposure of rosuvastatin and its metabolites. Acta Pharmacol Sin. 2019;40(4):492–9. https://doi.org/10.1038/s41401-018-0013-y

37. Lehtisalo M, Taskinen S, Tarkiainen EK, et al. A comprehensive pharmacogenomic study indicates roles for SLCO1B1, ABCG2 and SLCO2B1 in rosuvastatin pharmacokinetics. Br J Clin Pharmacol. 2023;89(1):242–52. https://doi.org/10.1111/bcp.15485

38. Cooper-DeHoff RM, Niemi M, Ramsey LB, et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and statin-associated musculoskeletal symptoms. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(5):1007–21. https://doi.org/10.1002/cpt.2557

39. Vrkić Kirhmajer M, Macolić Šarinić V, Šimičević L, et al. Rosuvastatin-induced rhabdomyolysis — possible role of ticagrelor and patients’ pharmacogenetic profile. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018;123(4):509–18. https://doi.org/10.1111/bcpt.13035

40. Hohenegger M. Drug induced rhabdomyolysis. Curr Opin Pharmacol. 2012;12(3):335–9. https://doi.org/10.1016/j.coph.2012.04.002

41. Noe G, Shah K, Quattlebaum T, Munjal S. Rhabdomyolysis in the context of designer benzodiazepine misuse. Cureus. 2023;15(12):e50741. https://doi.org/10.7759/cureus.50741

42. Ramakrishna KN, Shah A, Martinez-Balzano CD. Massively elevated creatine kinase levels in antihistamine-induced rhabdomyolysis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2019;33(1):44–6. https://doi.org/10.1080/08998280.2019.1688624