Полиморфизмы генов цитохрома P450 и их влияние на фармакокинетику антипсихотиков при шизофрении: обзор

ВВЕДЕНИЕ

Шизофрения — тяжелое психическое расстройство, которое может иметь хроническое течение и приводить к инвалидности. Показатель инвалидности по шизофрении в России в 2021 г. находился на уровне 226,7 на 100 тыс. населения [1]. Этиология шизофрении и патогенез до сих пор неясны. На развитие заболевания предположительно влияют как наследственные факторы, так и факторы среды (в том числе социальные)¹. Эффективность и безопасность фармакотерапии антипсихотиками расстройств шизофренического спектра в значительной степени зависит от полиморфизма генов, отвечающих за активность цитохромов, участвующих в метаболизме препаратов этой группы [2]. Замедленный метаболизм у носителей нулевых аллелей (полная потеря функции фермента) повышает риск дозозависимых нежелательных реакций и создает предпосылки для накопления токсичных метаболитов, способных вызывать прямое повреждение клеток или гаптен-опосредованные иммунные реакции [3][4]. При выборе терапии необходима тщательная оценка как класс-специфических, так и индивидуальных долгосрочных рисков.

Применение антипсихотиков второго поколения (АП2) ассоциировано с развитием метаболических и эндокринных нарушений (увеличение массы тела, атерогенная дислипидемия с повышением уровней липопротеинов низкой плотности и липопротеинов очень низкой плотности, повышенный риск развития сахарного диабета II типа), а также седативным эффектом. При терапии клозапином показатель повторной госпитализации пациентов наиболее низкий [5], но препарат редко используется в качестве препарата первой линии выбора, поскольку его применение может сопровождаться развитием серьезных нежелательных реакций [6]. Применение антипсихотиков первого поколения (типичных, АП1) характеризуется развитием экстрапирамидной симптоматики (дистония, паркинсонизм, акатизии) [7][8]. Некоторые антипсихотики, чаще всего АП2, могут провоцировать удлинение интервала QT и, как следствие, развитие пируэтной тахикардии, нередко приводящей к внезапной смерти [7]. Отмечена связь применения антипсихотиков у всех метаболических фенотипов CYP2D6 и CYP2C19 (кроме пациентов с нормальным метаболизмом) с удлинением интервала QT (преимущественно у пациентов с замедленным метаболическим фенотипом по CYP2C19), увеличением веса, гормональными изменениями и повышенным риском экстрапирамидных нежелательных реакций [9].

Подбор эффективной и безопасной фармакотерапии шизофрении, позволяющей минимизировать риск рецидивов заболевания, затрудняющих социализацию пациентов, остается одной из актуальных проблем психиатрии [10]. Приоритетное значение приобретает персонализация выбора антипсихотика и его дозы с учетом полиморфизмов генов, кодирующих ферменты цитохрома Р450 (CYP450) [9][11].

Цель работы — систематизировать данные о влиянии полиморфизмов генов CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2 и CYP3A4, кодирующих полиморфизмы CYP450, на концентрацию антипсихотиков в плазме крови и риск развития нежелательных реакций для интеграции в персонализированные алгоритмы терапии.

Проведен анализ открытых полнотекстовых публикаций, доступных для поиска по состоянию на июль 2025 г. (особое внимание уделяли статьям, опубликованным в период 2018–2025 гг.) в базах данных PubMed и КиберЛенинка по ключевым словам: шизофрения / schizophrenia; P450; метаболизм (биотрансформация) антипсихотиков / нейролептиков / metabolism (biotransformation) of antipsychotics / neuroleptics; активность цитохрома / cytochrome activity; терапия шизофрении / therapy of schizophrenia; антипсихотики / antipsychotics; продуктивная симптоматика / productive symptoms; клозапин / clozapine; фармакогенетическое тестирование / pharmacogenetic testing. Обнаружено 153 источника с различным пересечением ключевых слов. В обзор включали исследования всех дизайнов, изучающих влияние полиморфизма генов семейства CYP450 на эффективность и безопасность терапии антипсихотиками. Из анализа исключали работы с недостаточной детализацией методики исследования (дизайн, критерии включения и исключения участников, условия и продолжительность проведения исследования). Всего в анализ включены 74 публикации.

При подготовке таблицы S2 для систематизации данных о коррекции доз антипсихотиков в зависимости от фенотипа метаболизма использована платформа Consensus AI (версия 2024). По каждой паре «ген–препарат» выполняли поиск научных публикаций с последующей ручной верификацией рекомендаций в первоисточниках. Все данные подтверждены ссылками на руководства и исследования. Использование Consensus AI ограничено предварительным поиском и структурированием информации; интерпретация и отбор данных выполнены авторами самостоятельно.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Полиморфизмы генов, кодирующих ферменты цитохрома P450

Более 90% всех лекарственных средств метаболизируется в организме человека с участием ферментов системы цитохрома (CYP) семейства Р450 [11][12]. Неоднородность реакций на антипсихотики может быть обусловлена высокополиморфными генетическими вариациями изоформ CYP450 у пациентов [11][13]. В исследовании по расшифровке генома человека D.R. Nelson и соавт. (2004) представили доказательства наличия 57 различных активных генов, кодирующих CYP450, и аналогичное количество псевдогенов [14].

Ключевую роль в метаболизме антипсихотиков играют полиморфизмы генов, кодирующих CYP2D6 (имеет порядка 90 вариантов), метаболизирующий в том числе галоперидол и рисперидон, CYP1A2, отвечающий за метаболизм ряда антипсихотиков, в частности оланзапина, и CYP2C19 (имеет 3 варианта), который вместе с CYP2D6 отвечает за биотрансформацию клозапина [11][12][15]. Пути метаболизма антипсихотиков представлены подробно в работе Н.А. Шнайдер и соавт. (2022) [4]. Для ферментов системы CYP450 традиционно выделяют следующие генетически детерминированнные фенотипы: медленные метаболизаторы (poor metabolizers, PM), быстрые / нормальные метаболизаторы (extensive metabolizers EM / normal metabolizers NM), промежуточные метаболизаторы (intermediate metabolizers, IM) и ультрабыстрые метаболизаторы (ultrarapid metabolizers, UM) [16–19]. У PM отсутствует активный фермент из-за нефункциональных генов, у IM обычно есть один функциональный и один дефектный или нулевой аллель, что приводит к снижению активности фермента. NM и UM обычно имеют несколько копий функционального гена или обладают вариантами, которые усиливают экспрессию гена [20][21]. Распределение аллелей зависит в том числе от расы, пациенты с шизофренией с различной этнической принадлежностью могут по-разному реагировать на один и тот же препарат (табл. S1, размещена на сайте журнала²) [22–43].

Наиболее значимыми в метаболизме антипсихотиков являются ферменты CYP2D6 и CYP2C19. Крайние вариации фенотипов CYP2D6 встречаются намного реже во всех этнических группах. Так, у европейцев частота встречаемости PM составляет порядка 5–10%, а UM — 1–8,3%, в азиатских — 1–2% [22–30]. CYP2D6 — самый полиморфный из всех ферментов CYP. У европеоидов наиболее частыми нулевыми (нефункциональными) аллелями являются CYP2D6*4 (частота аллеля около 20–25% (примерно 70–90% PM), которые содержат консенсусную мутацию сайта сплайсинга (1846G>A), приводящую к отсутствию белка CYP2D6 в печени [22][25], в азиатских популяциях выше доля аллеля CYP2D6*10, связанного с пониженной активностью фермента, который во многом зависит от национальности [25][28].

Около 2–5% европеоидов и африканцев и до 23% азиатов являются PM по CYP2C19. Высокая распространенность нулевых аллелей объясняет большую изменчивость и сильные корреляции фенотипа и генотипа для CYP2C19 (CYP2C19*2 у европеоидов, CYP2C19*3 у азиатов) [34].

Полиморфизм CYP2D6 играет значительную роль в биотрансформации и нейротрансмиссии центрального дофамина: CYP2D6 катализирует гидроксилирование тирамина в дофамин. Для пациентов, являющихся NM по CYP2D6, характерна более выраженная положительная динамика уменьшения продуктивной симптоматики на фоне применения антипсихотиков по сравнению с IM [9][18][21].

Примерно 50% лекарственных препаратов метаболизируется ферментами семейства CYP3A. Ген CYP3A43 кодирует соответствующий фермент, который участвует в метаболизме некоторых АП2, в частности оланзапина [44]. Поскольку фермент имеет высокий уровень экспрессии в головном мозге [45], можно предположить, что существуют значимые различия в уровнях оланзапина в месте его терапевтического действия [45][46]. Активность ферментов CYP3A4 у женщин превышает таковую у мужчин [46] в связи с влиянием женских половых гормонов — эстрогена и прогестерона. Активность CYP3A4 у женщин в пременопаузе выше, что важно для метаболизма кветиапина и луразидона [46]. В результате возможно снижение эффективности терапии у женщин, поскольку указанные антипсихотики быстрее метаболизируются и, следовательно, обладают меньшей эффективностью [47]. Для большинства АП2 (например, рисперидон и оланзапин) вклад CYP3A4 в метаболизм препаратов второстепенный [48].

Фармакогенетическое тестирование для коррекции терапии

Фармакогенетическое тестирование позволяет минимизировать побочное действие антипсихотиков и адаптировать дозу препарата с учетом особенностей пациента. Для EM рекомендуется увеличение дозы, в то время как для PM может потребоваться ее снижение, чтобы избежать токсичности [9][18][49]. Аллели с потерей функции CYP2D6 могут способствовать развитию поздней дискинезии у пациентов с шизофренией [50]. Голландская рабочая группа по фармакогенетике (Dutch Pharmacogenetics Working Group, DPWG), выступающая за внедрение фармакогенетики в клиническую практику, выпустила ряд рекомендаций по дозированию препарата в зависимости от типа метаболизма по CYP450. Исследователи DPWG указали на необходимость корректировки терапии в зависимости от генотипа для CYP2D6 при применении арипипразола, брекспипразола, галоперидола, пимозида, рисперидона и зуклопентиксола, а также для CYP3A4 при применении кветиапина и приводит четкие рекомендации [20]. DPWG не рекомендует рутинное генотипирование CYP2D6 и CYP3A4 для всех пациентов перед назначением антипсихотиков. Решение о тестировании должно приниматься индивидуально, исходя из клинической ситуации.

В исследовании J.J. Swen и соавт. (2023) показано, что фармакогенетическое тестирование перед началом лекарственной терапии с использованием панелей из 12 генов в соответствии с рекомендациями DPWG снизило частоту развития нежелательных реакций на 30% [51].

В описанном F. Facal (2023) клиническом случае у пациента с полной делецией CYP2D6 (*5/*5, PM) наблюдались нежелательные реакции при применении пимозида (вторичный паркинсонизм, снижение аппетита и веса вплоть до кахексии, снижение артериального давления); симптомы исчезли после отмены препарата. Фармакогенетическое тестирование в данном случае позволило бы предотвратить тяжелые осложнения и повторную госпитализацию [52]. Риск развития экстрапирамидного синдрома или тардивной дискинезии существенно более высокий у PM по CYP2D6 в сравнении с IM/EM при сопоставимых дозах и препаратах. Отдельные аллели *4 и *6 значимо повышают риск экстрапирамидных нарушений (OR≈4–5) [53][54].

В руководстве L. Beunk и соавт. (2024) на основе систематического обзора проведен анализ влияния генов CYP2D6, CYP3A4 и CYP1A2 на фармакокинетику, метаболизм и терапевтический эффект антипсихотиков и представлены рекомендации коррекции терапии [20]. В частности, для пациентов с CYP2D6-прогнозируемым медленным метаболизмом следует уменьшить дозы галоперидола и рисперидона. Авторы полагают, что критерием для проведения генотипирования CYP2D6/CYP3A4 является наличие проблем, связанных с приемом нескольких нейролептиков или других препаратов, метаболизируемых CYP2D6/CYP3A4.

Пациентам с аллельным вариантом CYP2D6 (*4, 5, 6, 7, 9, 10, 41 — функционально дефектные, снижающие или полностью блокирующие активность фермента CYP2D6 [55]) не следует назначать галоперидол и другие АП1, так как медленное выведение антипсихотика приводит к развитию нежелательных реакций, которых можно избежать при применении АП2. У UM, напротив, эффективность антипсихотика в стандартной дозе будет недостаточной, что приведет к прогрессированию заболевания.

Результаты исследования M.J. Arranz и соавт. (2019) показали, что для подбора терапии антипсихотиками рекомендуется анализировать полиморфизмы CYP2D6, CYP1A2 и CYP2C19, а также, по возможности, ABCB1. В зависимости от генотипических вариантов CYP1A2 и CYP2C19 была скорректирована доза клозапина, в соответствии с полиморфизмом CYP1A2 — оланзапина, с полиморфизмом CYP2D6 — рисперидона, арипипразола, галоперидола, пимозида и трифлуоперазина, CYP3A5 — кветиапина и зипрасидона [56].

В слепом рандомизированном контролируемом исследовании Z. Kang и соавт. (2023), включавшем 210 госпитализированных пациентов китайской народности хань с диагнозом «шизофрения» (мужчины в возрасте от 18 до 60 лет), 113 участникам проведено мультигенетическое фармакогеномное тестирование [57]. Все участники в течение 1 нед. получали низкодозовую терапию рисперидона (2 мг/сут или меньше) или эквивалентную дозу другого антипсихотического препарата. У всех участников были проанализированы однонуклеотидные варианты в 26 аллелях в 11 генах. Терапия с учетом результатов тестирования была подобрана 113 участникам (8 широко используемых АП2 и антипсихотиков третьего поколения (АП3): амисульприд, арипипразол, клозапин, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон и зипрасидон). Остальные 97 человек получали стандартное лечение. У пациентов первой группы через 12 нед. эффективность лечения была выше, чем у пациентов, которым препарат был назначен без учета типа метаболизма. Генетические варианты CYP1A2 были ассоциированы с метаболизмом клозапина, CYP2D6 — с метаболизмом арипипразола и рисперидона, CYP3A4 — кветиапина [57]. Выраженное влияние полиморфизмов CYP1A2 на скорость метаболизма клозапина и оланзапина отмечено и в других работах [56][58]: определение активности данного цитохрома позволяет снизить риск токсического действия и индивидуализировать дозирование. Крайние варианты CYP2D6 (PM и UM) участвуют в метаболизме многих антипсихотиков, особенно препаратов с единственным метаболическим путем. Пациенты с фенотипами медленного или промежуточного метаболизма CYP2D6 подвержены большему риску развития нежелательных реакций на рисперидон и галоперидол [59].

Сходные результаты были получены и в исследовании Y. Qin и соавт. (2024), проведенном с участием 186 взрослых пациентов с шизофренией [60]. Пациентам первой группы проводился фармакогенетический анализ, в соответствии с результатами которого корректировали схему приема антипсихотиков. В контрольной группе терапию подбирали согласно действующим клиническим рекомендациям. На 12 нед. в группе, пациентам которой терапия была назначена с учетом типа метаболизма, уровень ответа на лечение значительно превысил эффективность в группе стандартной терапии (81,7 vs 48,8%) [60].

Следует учитывать особую роль в метаболизме антипсихотиков фермента CYP2C19, а именно наличие мутаций *3 и *2 в кодирующем его гене (переход гуанина в аденин в позиции 681 экзона), что приводит к альтернативному сплайсингу и преждевременному стоп-кодону в гене [61]. По нашему мнению, наличие у пациента такой мутации может требовать более высокой дозы препарата для достижения терапевтического эффекта или замены терапии.

В соответствии с рекомендациями Группы исследований исходов при шизофрении (Schizophrenia Patient Outcomes Research Team, PORT) сохранение постоянной терапевтической дозы и полный непрерывный курс поддерживающего приема антипсихотиков способствуют уменьшению симптоматики и снижению риска повторной госпитализации (особенно при приеме АП2) [62][63]. Обзор и систематический метаанализ J.P.A.M. Bogers и соавт. (2020) данных 40 публикаций (январь 1950 г. — июнь 2019 г., 1 677 пациентов) подтвердил повышенный риск обострения у пациентов с хроническим течением шизофрении при снижении дозы антипсихотика, дозе менее 5 мг в галоперидоловом эквиваленте или полной отмене препарата [64].

Снижение дозы АП1 при поддерживающем лечении шизофрении связано с попыткой снизить дозозависимые нежелательные реакции. Как правило, при отсутствии положительной динамики через 4–6 нед. производится смена препарата, что в некоторых случаях позволяет улучшить состояние пациента³, при этом важно провести точный индивидуальный подбор наиболее эффективного лекарственного средства с учетом генетических особенностей пациента, определяющих скорость метаболизма.

Применение фармакогенетического тестирования не только повышает эффективность терапии, но и позволяет снизить общие затраты на лечение антипсихотиками на 28% [65]. В работе А.А. Курылева и соавт. (2018) обоснована экономическая выгода фармакогенетического подхода при назначении антипсихотической терапии, показано снижение суммарных медицинских затрат на примере генотипирования CYP2D6. Стоимость теста составила <1% общих затрат. Сокращение времени подбора антипсихотической терапии уменьшает длительность госпитализации пациента [66]. В многоцентровом исследовании в Испании у пациентов с психическими расстройствами (модель 5-Step Precision Medicine, включающая 5 этапов: сбор клинических, эпидемиологических и терапевтических данных; фармакологические взаимодействия; фармакогенетический анализ с использованием мультигенной панели (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A5 и ABCB1); коррекция лечения и эффективности) продемонстрировано снижение общих прямых затрат на госпитализацию и фармакотерапию у 67% пациентов, с коэффициентом «выгода/затраты» 3,31–3,59 (каждый евро на тест приносил >3 евро экономии) [67]. Систематический обзор 13 исследований по антипсихотикам показал, что суммарные госпитальные расходы на лечение после внедрения фармакогенетического подхода снизились на 59% [68].

Рекомендации по персонализированному выбору антипсихотической терапии, основанному на данных фармакогенетического тестирования, обобщены в таблице S2 (размещенана сайте журнала⁴) [18–20][48][58][69–83].

Анализ данных таблицы S2 показал, что наибольшая роль в метаболизме антипсихотиков разных поколений (АП1, АП2, АП3) принадлежит СYP2D6. Для PM необходимо снижать дозы галоперидола, пимозида, зуклопентиксола, арипипразола, брекспипразола и рисперидона [19][20][48][58][69–72], для IM снижать дозу пимозида и зуклопентиксола [18–20][48][58][69–71][73]. Для остальных антипсихотиков, зависимых от полиморфизма CYP2D6, требуется терапевтический лекарственный мониторинг (therapeutic drug monitoring, TDM) [20][48][69], для UM при использовании галоперидола, рисперидона и зуклопентиксола — увеличение дозы при недостаточной эффективности или замена антипсихотического средства [18–20][58][69][70–74].

Вклад полиморфизмов CYP3A4*22, CYP1A2 (*1F, *1C, *1D) и CYP2C19 в метаболизм АП1 минимален и не влияет на клинический эффект [19][20][56][58][69][70][75–81]. При сочетании полиморфизмов генов CYP2D6 и CYP3A4 с фенотипом PM снижается элиминация кветиапина и арипипразола, в таком случае дозы рекомендуется снижать [82].

При наличии CYP1A2*1F дозы клозапина у курильщиков необходимо увеличивать, поскольку в этом случае наблюдается ультрабыстрый клиренс препарата [69]. В то же время при наличии CYP1A2(*1C/*1D) дозы клозапина следует снижать из-за замедления элиминации препарата [79]. Также имеются сведения, что при наличии полиморфизма CYP2C19 требуется TDM и коррекция дозы клозапина (уменьшение дозы при PM и увеличение при UM) [83].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Индивидуальные различия в метаболизме антипсихотиков обусловлены генетическими полиморфизмами генов, кодирующих изоферменты CYP450 (наибольший вклад отмечен для CYP2D6). Рекомендуется проведение тестирования у пациентов с неудовлетворительным ответом на терапию, развитием нежелательных реакций или при планировании терапии клозапином/оланзапином (CYP1A2). В большей степени это значимо для пациентов с крайними типами метаболизма (PM и UM), особенно при выборе АП2 и АП3. Пациентам с медленным типом метаболизма требуется снижение дозы из-за замедления скорости элиминации препарата из организма. Предотвращение кумуляции антипсихотика позволяет снижать риск развития нежелательных реакций, таких как седация, экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемия, а в случае использования АП2 — метаболических нарушений. Пациентам с ультрабыстрым метаболизмом, наоборот, требуются более высокие дозы антипсихотиков для развития и сохранения терапевтического действия. Аллельное распределение зависит от этнической принадлежности пациента, зависимость от пола и возраста отмечена в отношении активности ферментов CYP3A4.

Дополнительная информация. Таблицы S1 и S2 размещены на сайте журнала «Безопасность и риск фармакотерапии».

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-519-tabl

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Жукова М.О. — сбор и анализ литературы, написание текста рукописи; Киселева Н.М. — концепция исследования, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации.

Использование генеративного искусственного интеллекта. Авторы заявляют, что при подготовке рукописи использовали генеративный ИИ в соответствии с политикой журнала в отношении ИИ. Подробная информация указана в конце раздела «Введение».

Supplementary information. Tables S1 and S2 are available on the website of Safety and Risk of Pharmacotherapy.

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-519-tabl

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Maria O. Zhukova collected and analyzed literature and drafted the manuscript. Nina M. Kiseleva conceptualized the study and approved the final version of the manuscript for publication.

Use of generative artificial intelligence. The authors declare that generative AI was used during the preparation of this manuscript in compliance with the journal's policy on AI. Detailed information is provided at the end of the “Introduction” section.