Влияние аллеля D гена АСЕ (rs1799752) на эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: пилотное исследование

ВВЕДЕНИЕ. Артериальная гипертензия остается одной из ведущих причин сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, однако данные о влиянии генетических полиморфизмов на эффективность и безопасность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) противоречивы и фрагментарны. Эффективность антигипертензивной терапии может также снижаться при курении, избыточной массе тела, избыточном потреблении соли, наличии сахарного диабета 2 типа (СД2). Комплексная оценка влияния полиморфизмов гена АСЕ и конфаундеров позволит корректно интерпретировать причины вариабельности эффективности терапии иАПФ и оптимизировать терапию.

ЦЕЛЬ. Оценка влияния аллеля D гена АСЕ (I/D (rs1799752)) и сопутствующих конфаундеров (возраст, пол, курение, избыточная масса тела, избыточное потребление соли, СД2) на эффективность применения иАПФ у пациентов с артериальной гипертензией в рамках пилотного исследования для прогнозирования достижения целевого значения артериального давления (АД).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено пилотное фармакогенетическое исследование с участием 90 амбулаторных пациентов обоего пола с впервые установленным диагнозом «артериальная гипертензия» в период с февраля по май 2025 г. Результаты генотипирования образцов крови проверяли на корректность распределения генотипов по уравнению Харди–Вайнберга с учетом поправки на малые группы. Количественные данные подвергали проверке на нормальность распределения выборки. Корреляционную зависимость рассчитывали при помощи точного критерия Фишера (95% ДИ) с дополнительной оценкой силы связи параметров по V Крамеру. Построена AUC-ROC прогностическая модель с оценкой чувствительности и специ­фичности влияния генотипа на достижение пациентами целевых значений АД <140/90 мм рт. ст.

РЕЗУЛЬТАТЫ. После проведения терапии иАПФ 39 пациентов достигли целевых значений АД (II — 34 (87,2%); ID — 5 (12,8%); DD — 0 (0%)), не достиг 51 пациент (II — 1 (0,7%); ID — 33 (67,4%); DD — 17 (33,3%)). Наличие полиморфного аллеля D гена АСЕ (rs1799752) было статистически значимо ассоциировано с недостижением целевых значений АД на фоне терапии иАПФ (точный критерий Фишера, p<0,001; V Крамера 0,82); ROC-анализ числа аллелей D продемонстрировал высокую дискриминационную способность в прогнозировании недостижения целевого АД (AUC=0,947; 95% ДИ: 0,899–0,996). Среди анализируемых конфаундеров статистически значимая связь с недостижением целевого АД выявлена для избыточного потребления соли (p<0,05), тогда как пол, возраст, наличие СД2, курение и избыточная масса тела не имели значимой ассоциации с частотой достижения целевых значений АД (p>0,05).

ВЫВОДЫ. У пациентов в изученной выборке повышенный риск недостижения целевого АД на фоне терапии иАПФ был ассоциирован с носительством аллеля D гена АСЕ (rs1799752) и избыточным потреблением соли, тогда как другие конфаундеры не продемонстрировали клинически значимой прогностической роли. Данные получены на однородной выборке небольшого объема, поэтому их следует рассматривать как предварительные. Необходимо подтверждение в более крупных многоцентровых исследованиях.

1. Kohli S, Kumar R, Gupta M, et al. Impact of interactions between risk alleles on clinical endpoints in hypertension. Heart Asia. 2016;8(1):83–9. https://doi.org/10.1136/heartasia-2016-010723

2. Krishnan R, Sekhar P, Srinivasan AR, et al. Association of angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism with essential hypertension in south Indian population. Genes Dis. 2016;3(2):159–63. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2016.03.001

3. Patel DD, Parchwani DN, Dikshit N, Parchwani T. Analysis of the pattern, alliance and risk of rs1799752 (ACE I/D polymorphism) with essential hypertension. Indian J Clin Biochem. 2022;37(1):18–28. https://doi.org/10.1007/s12291-020-00927-0

4. Dhanachandra Singh K, Raman KV, Devi TR, et al. Gender specific association of RAS gene polymorphism with essential hypertension: A case-control study. Biomed Res Int. 2014;2014:538053. https://doi.org/10.1155/2014/538053

5. Smallwood A, Akam E, Hunter DJ, et al. Association between ACE (I/D) polymorphism and essential hypertension (EH): An updated systematic review and meta-analysis. Int J Environ Res Public Health. 2026;23(3):397. https://doi.org/10.3390/ijerph23030397

6. Shanmuganathan R, Kumaresan R, Giri P. Prevalence of angiotensin converting enzyme (ACE) gene insertion/deletion polymorphism in South Indian population with hypertension and chronic kidney disease. J Postgrad Med. 2015;61(4):230–4. https://doi.org/10.4103/0022-3859.166510

7. Yousif A, Ahmed E, Shafik NM, et al. Clinical utility of amplification refractory mutation system-based PCR and mutation-specific PCR for precise and rapid genotyping of angiotensin-converting enzyme 1 (ACE1-rs4646996 D>I) and angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2-rs4240157T>C) gene variations in coronary artery disease and their strong association with its disease susceptibility and progression. Diagnostics (Basel). 2022;12(6):1321. https://doi.org/10.3390/diagnostics12061321

8. Melake, A, Berhane, N. Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and risk of ischemic stroke complication among patients with hypertension in the Ethiopian population. Frontiers Neurol.2023;14:1093993. https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1093993

9. Gard PR. Implications of the angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in health and disease: A snapshot review. Int J Mol Epidemiol Genet. 2010;1(2):145–57. PMID: 21537387

10. Kutumova E, Kovaleva A, Sharipov R, et al. Mathematical modelling of the influence of ACE I/D polymorphism on blood pressure and antihypertensive therapy. Heliyon. 2024;10(9):e29988. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e29988

11. Petkeviciene J, Klumbiene J, Kriaucioniene V, et al. Physical, behavioural and genetic predictors of adult hypertension: the findings of the Kaunas Cardiovascular Risk Cohort study. PLoS One. 2014;9(10):e109974. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109974

12. Handani DAS, Ikawati Z, Hermawan A. The role of angiotensin I-converting enzyme (ACE) insertion/deletion gene polymorphism in hypertension and ACE inhibitor therapy: A narrative review. IJPTher. 2023;4(3). https://doi.org/10.22146/ijpther.8281

13. McNamara D, Holubkov R, Postava L, et al. Pharmacogenetic interactions between angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy and the angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;44(10):2019–26. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2004.08.048

14. Heidari F, Vasudevan R, Ali S, et al. Association of insertion/deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene among Malay male hypertensive subjects in response to ACE inhibitors. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(4):872–9. https://doi.org/10.1177/1470320314538878

15. Scharplatz M, Puhan M, Steurer J, et al. Does the Angiotensin-converting enzyme (ACE) gene insertion/deletion polymorphism modify the response to ACE inhibitor therapy? — A systematic review. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2005;6(1):16. https://doi.org/10.1186/1468-6708-6-16

16. Тимашева ЯР, Герасимова КА, Туктарова ИА и др. Полигенный анализ наследственной предрасположенности к эссенциальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2022;28(1):33–45. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2022-28-1-33-45

17. Хитринская ИЮ, Степанов ВА, Пузырев ВП. Анализ Alu-полиморфизма в бурятских популяциях. Генетика. 2001;37(11):1553–8. https://doi.org/10.1023/A:1012517427627

18. Mulerova T, Uchasova E, Ogarkov M, et al. Genetic forms and pathophysiology of essential arterial hypertension in minor indigenous peoples of Russia. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):169. https://doi.org/10.1186/s12872-020-01464-7

19. Soloveva DS, Balanovskaia EV, Kuznetsova MA, et al. The Russian gene pool: The gene geography of Alu-insertions (ACE, APOA1, B65, PV92 TPA25). Mol Biol (Mosk). 2010;44(3):447–55. https://doi.org/10.1134/S0026893310030064

20. Schelleman H, Stricker BH, De Boer A, et al. Drug-gene interactions between genetic polymorphisms and antihypertensive therapy. Drugs. 2004;64(16):1801–16. https://doi.org/10.2165/00003495-200464160-00006

21. Grillo A, Salvi L, Coruzzi P, et al. Sodium intake and hypertension. Nutrients. 2019;11(9):1970. https://doi.org/10.3390/nu11091970

22. Elijovich F, Weinberger MH, Anderson CA, et al. Salt sensitivity of blood pressure: A scientific statement from the american heart association. Hypertension. 2016;68(3):e7–e46. https://doi.org/10.1161/HYP.0000000000000047

23. Tocci G, Presta V, Citoni B, et al. Blood pressure target achievement under monotheraphy: A real-life appraisal. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention, 2020;27:587–96. https://doi.org/10.1007/s40292-020-00420-y

24. Kiselev A, Posnenkova O, Belova O, et al. Impact of Clinical factors on the achievement of target blood pressure in hypertensive patients from Ivanovo region of Russia. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention. 2017;24:425–35. https://doi.org/10.1007/s40292-017-0227-y

25. Hitij B, Gaciong Z, Simić D, et al. Differences in sex and age response to single pill combination based antihypertensive therapy reflecting in blood pressure and arterial stiffness. Journal of Hypertension. 2024;43:387–96. https://doi.org/10.1097/hjh.0000000000003901

26. Sanchez-Rangel E, Inzucchi SE. Metformin: clinical use in type 2 diabetes. Diabetologia. 2017;60(9):1586–93. https://doi.org/10.1007/s00125-017-4336-x