Оценка фармакокинетического взаимодействия препарата фенозановой кислоты с препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепина на собаках

Фенозановая кислота предупреждает развитие судорожных припадков, снижает частоту эпилептических приступов, улучшает интеллектуально-мнестические и когнитивные функции у пациентов с эпилепсией, что делает перспективным включение препаратов на ее основе в комплексную противоэпилептическую терапию. Изучение фармакокинетического взаимодействия препаратов, которые могут применяться в клинической практике совместно с препаратами фенозановой кислоты, будет способствовать выбору рациональных комбинаций и обеспечению безопасности терапии.

Цель работы: изучение фармакокинетического взаимодействия препарата фенозановой кислоты Дибуфелон® с препаратами, планируемыми для совместного применения в клинической практике, — препарат с международным непатентованным наименованием (МНН) вальпроевая кислота и препарат с МНН карбамазепин — на половозрелых собаках при однократном введении в одной дозе.

Материалы и методы: объекты исследования — препарат с МНН фенозановая кислота (Дибуфелон®, ООО «ПИК-ФАРМА», Россия), капсулы, 200 мг; препарат с МНН вальпроевая кислота, таблетки пролонгированного действия, по крытые пленочной оболочкой, 300 мг; препарат с МНН карбамазепин, таблетки 200 мг. Препараты вводили однократно перорально собакам породы бигль (2 группы по 9 самцов в каждой) по отдельности и в сочетаниях фенозановая кислота + вальпроевая кислота, фенозановая кислота + карбамазепин. Дозы препаратов выбирали на основании пересчета высшей терапевтической дозы для человека с учетом межвидовых коэффициентов: фенозановая кислота — 24 мг/кг, вальпроевая кислота и карбамазепин — 60 мг/кг. Отбор образцов крови собак для анализа производили до введения и через 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 24 ч после введения препаратов. Определение концентрации действующих веществ в плазме крови выполняли методом ВЭЖХ-УФ. Фармакокинетическое взаимодействие оценивали по изменению основных параметров фармакокинетики (C_max, T_max, AUC_{0 24}, MRT, Т_1/2).

Результаты: установлено быстрое всасывание фенозановой кислоты в желудочно-кишечном тракте и длительное нахождение ее в системном кровотоке как при однократном введении индивидуально (T_max 2-4 ч, Т_1/2 13-28 ч), так и при совместном применении с препаратом вальпроевой кислоты (T_max 2 ч, Т_1/2 22 ч). При совместном применении с препаратом карбамазепина отмечено более быстрое выведение фенозановой кислоты (Т_1/2 7,4 ч) из системного кровотока.

Выводы: совместное применение фенозановой кислоты и вальпроевой кислоты не оказало значимого влияния на их фармакокинетические параметры. При совместном применении фенозановой кислоты и карбамазепина установлено статистически значимое снижение значения Tmax фенозановой кислоты и снижение значения MRT карбамазепина. Выявленные различия, свидетельствующие о возможном взаимном влиянии фенозановой кислоты и карбамазепина на фармакокинетические параметры, требуют дальнейшего изучения в клинической практике.

1. Пизова НВ, Пизов АВ. Некоторые факторы риска развития когнитивных нарушений у лиц с эпилепсией и новые возможности терапии. Медицинский совет. 2021;(10):86-93. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-10-86-93

2. Бурд СГ, Лебедева АВ, Пантина НВ, Рублева ЮВ, Пизова НВ, Васильев СВ и др. Клинические результаты и перспективы применения фенозановой кислоты у взрослых пациентов с фокальной эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2021;121(10):52-9. https://doi.org/10.17116/inevro202112110152

3. Белоусов ЮБ. Межлекарственные взаимодействия у новых противоэпилептических препаратов: фокус на перампанел и зонисамид. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2014;(1):57-62.

4. Давыдов ОС. Противоэпилептические препараты за рамками эпилепсии (применение антиконвульсантов в лечении болевых синдромов). Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2013;113(4-2):58-65.

5. Власов ПН. Применение вальпроата и карбамазепина в терапии эпилепсии (в помощь практическому врачу). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(4):129-38. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2018-4-129-138

6. Methaneethorn J. A systematic review of population pharmacokinetics of valproic acid. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(5):816-34. https://doi.org/10.1111/bcp.13510

7. Santoso J, Wardah RI. The potential mechanisms of effect of valproic acid on lipid profiles: an updated review. J Epileptol. 2018;26(1-2):49-54. https://doi.org/10.21307/iepil-2018-005

8. Silva MF, Aires CC, Luis PB, Ruiter JP, Ijlst L, Duran M, et al. Valproic acid metabolism and its effects on mitochondrial fatty acid oxidation: a review. J Inherit Metab Dis. 2008;31(2):205-16. https://doi.org/10.1007/s10545-008-0841-x

9. Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, Leeder JS, Song W, Birnbaum AK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2013;23(4):236-41. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e32835ea0b2

10. Нечаев МО, Сычев ДА, Застрожин МС, Гришина ЕА, Сорокин АС, Романов АС и др. Фармакогенетические аспекты применения карбамазепина (обзор литературы). Наркология. 2019;18(4):68-82.

11. Thorn CF, Leckband SG, Kelsoe J, Leeder JS, Muller DJ, Klein TE et al. PharmGKB summary: carbamazepine pathway. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(12):906-10. https://doi.org/10.1097/fpc.0b013e328348c6f2

12. Якунина АВ, Калинин ВА, Вельдяксова ЕД, Блиничкина ДВ. Особенности межлекарственного взаимодействия карбамазепина и вальпроевой кислоты в клинической практике. Здоровье и образование в XXI веке. 2019;21(1):103-7. https://doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-1-103-107

13. Ibrahim H, Rahman A. Pharmacokinetic parameters of valproic acid and carbamazepine from routinely collected data: influence of patient characteristics. Malays J Pharm Sci. 2008;6(1):33-42.

14. Zhang Y, Huo M, Zhou J, Xie S. PKSolver: an add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306-14. https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2010.01.007

15. Косман ВМ, Карлина МВ, Тютина КВ, Макаров ВГ, Макарова МН, Морозов СВ и др. Доклиническое изучение фармакокинетических процессов ADME фенозановой кислоты в in vitro и in vivo системах. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2022;20(3):297-308. https://doi.org/10.17816/RCF203297-308

16. Dural E, Çelebi S, Bolayır A, Çiğdem B. Development and validation of a new HPLC method for valproic acid determination in human plasma and its application to a therapeutic drug monitoring study. Maced Pharm Bull. 2020;66(1):3-14. https://doi.org/10.33320/maced.pharm.bull.2020.66.01.001

17. Малыгин АС, Попов НС, Демидова МА, Кудряшова МН. Определение вальпроевой кислоты и ее метаболитов в плазме крови методом ВЭЖХ-масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС). Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2018;10(2): 35-42. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2018.10.2.035-042

18. Kishore P, Rajani Kumar V, Satyanarayana V, Krishna DR. HPLC determination of valproic acid in human serum. Pharmazie. 2003;58(6):378-80. PMID: 12856997

19. Сариев АК, Абаимов ДА, Танкевич МВ, Будач Я, Курилов О, Алтынбеков СА и др. Исследования биоэквивалентности Нипезама ретард таблетки, 400 мг (АО «Химфарм», Республика Казахстан) и Финлепсина R 400 ретард таблетки, 400 мг («Плива Краков, Фармацевтическая компания С.А.», Польша). Фармакокинетика и фармакодинамика. 2015;(1):27-34.

20. Соколов АВ, Белоусов ЮБ, Тищенкова ИФ. Сравнительная фармакокинетика препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением. Ремедиум. 2006;(10):26-31.

21. Betlach CJ, Gonzalez MA, McKiernan BC, Neff-Davis C, Bodor N. Oral pharmacokinetics of carbamazepine in dogs from commercial tablets and a cyclodextrin complex. J Pharm Sci. 1993;82(10):1058-60. PMID: 8254493

22. Frey HH, Loscher W. Pharmacokinetics of anti-epileptic drugs in the dog: a review. J Vet Pharmacol Ther. 1985;8(3):219-33. https://doi.org/10.1111/j.1365-2885.1985.tb00951.x

23. Methaneethorn J, Lohitnavy M, Leelakanok N. A systematic review of population pharmacokinetics of carbamazepine. Sys Rev Pharm. 2020;11(10):653-73.

24. Garda MA, Cristofoletti R, Abrahamsson B, Groot DW, Parr A, Polli JE, et al. Biowaiver monograph for immediate-release solid oral dosage forms: carbamazepine. J Pharm Sci. 2021;110(5):1935-47. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2021.02.019