Изучение безопасности и токсикокинетики препарата эзомепразол в доклинических исследованиях

Препараты эзомепразола, S-изомера омепразола, относят ко второму поколению ингибиторов протонной помпы и широко применяют в терапии кислотозависимых заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и др.). Для расширения ассортимента отечественных препаратов эзомепразола с модифицированным высвобождением актуально изучение их безопасности и токсикокинетики.

Цель работы: сравнительное изучение безопасности и токсикокинетики нового лекарственного препарата эзомепразол, капсулы с модифицированным высвобождением, 40 мг (АО «Валента Фарм», Россия) в сравнении с препаратом Нексиум®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг (АстраЗенека АБ, Швеция).

Материалы и методы: при изучении токсических свойств препарата эзомепразол, капсулы с модифицированным высвобождением, 40 мг (АО «Валента Фарм», Россия), в сравнении с препаратом Нексиум®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг (АстраЗенека АБ, Швеция), препараты вводили кроликам перорально (5 групп животных, по 8 самцов и 8 самок в каждой) в течение 28 сут в дозе 1 и 3 капсулы (таблетки) на животное (около 4,8 и 14,3 высших терапевтических доз (ВТД) соответственно). Проводили сравнительную оценку общетоксических свойств, местнораздражающего действия, фармакологической безопасности, влияния на иммунокомпетентные органы, генеративной токсичности, а также основных токсикокинетических параметров (С_max, Т_max, AUC_0-24, MRT, Т_1/2).

Результаты: препарат эзомепразол не оказывал токсического влияния, в том числе местнораздражающего и иммунотоксического действия. Подтверждена его фармакологическая безопасность при многократном пероральном введении в отношении сердечно-сосудистой, выделительной и дыхательной систем, печени. Исследуемый препарат не оказывал влияния на репродуктивную систему самцов и самок кроликов. Установлена доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта (NOAEL) — 14,3 ВТД. Сравнительная оценка токсикокинетических параметров после однократного и многократного перорального введения продемонстрировала сопоставимость токсикокинетических профилей препарата эзомепразол с препаратом Нексиум®.

Выводы: полученные данные свидетельствуют о наличии у исследуемого препарата эзомепразол благоприятного профиля безопасности. Все оцениваемые в ходе исследований параметры препарата эзомепразол были сопоставимы с таковыми препарата Нексиум®. Учитывая положительный опыт применения препарата Нексиум® в клинической практике, данные, полученные относительно нового препарата эзомепразола, позволяют прогнозировать его аналогичную безопасность.

1. Белоусов СС, Муратов СВ, Ахмад АМ. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и дуоденогастральный рефлюкс. Н. Новгород: Изд-во Нижегородской гос. мед. академии; 2005. EDN: QLJTPJ

2. Скороходова М. Одинаковые и разные. Российские аптеки. 2017;(11):20–5.

3. Ткач СМ, Дорофеев АЭ. Эволюция лечения кислотозависимой патологии. Гастроэнтерологiя. 2015;4(58):94–100. EDN: VSNXYZ

4. Звягин АА, Щербаков ПЛ, Почивалов АВ, Кашников ВВ. Эзомепразол (нексиум) в лечении функциональной диспепсии у детей по данным суточного рН-мониторирования. Бюллетень сибирской медицины. 2005;4:80–5. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2005-0-80-85

5. Звягин АА, Щербаков ПЛ, Почивалов АВ. Эффективность антисекреторного действия второго поколения ингибиторов протонной помпы при функциональной диспепсии у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2008;87(6):42–4. EDN: LHPSXP

6. Asghar W, Pittman E, Jamali F. Comparative efficacy of esomeprazole and omeprazole: racemate to single enantiomer switch. Daru. 2015;23:50. https://doi.org/10.1186/s40199-015-0133-6

7. Сереброва СЮ, Стародубцев АК, Писарев ВВ, Кондратенко СН, Василенко ГФ, Добровольский ОВ. Фармакокинетика, продолжительность антисекреторного эффекта омепразола и эзомепразола, вероятные причины их изменения при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009;4:86–92. EDN: MVAHNL

8. Курилович СА, Чекалина ЕА, Белковец АВ, Щербакова ЛВ. Дозозависимая антисекреторная активность эзомепразола: результаты длительного мониторирования внутрижелудочно рН. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;3:33–40. EDN: YIYGNT

9. Кучерявый ЮА. Опыт использования эзомепразола в комплексной терапии обострения хронического панкреатита. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005;(6):35–41.

10. Goirand F, Le Ray I, Bardou M. Pharmacokinetic evaluation of esomeprazole for the treatment of gastroesophageal reflux disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10(9):1301–11. https://doi.org/10.1517/17425255.2014.939627

11. Сереброва СЮ, Стародубцев АК, Белякова ГА, Добровольский ОВ, Дамбаева АД. Фармакоэкономическая оценка применения Нексиума при кислотозависимых заболеваниях пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Интернист. 29.03.2011. https://internist.ru/publications/detail/farmakoekonomicheskaya-ocenka-primeneniya-neksiuma-pri-kislotozavisimyh-zabolevaniyah-pischevoda,-zheludka-i-dvenadcatiperstnoy-kishki/

12. Евсютина ЮВ. Эффективность омепразола при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(1):44–9. EDN: ZIPAXN

13. Евсютина ЮВ, Трухманов АС. Ведение пациентов с рефрактерной ГЭРБ. РМЖ. 2015;23(28):1684–8. EDN: VLCICZ

14. Russell WMS, Burch RL. The principles of humane experimental technique. London: Methuen and Co; 1959. 238 p.

15. Zhang Y, Huo M, Zhou J, Xie S. PKSolver: an add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306–14. https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2010.01.007

16. Hassan-Alin M, Andersson T, Bredberg E, Röhss K. Pharmacokinetics of esomeprazole after oral and intravenous administration of single and repeated doses to healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(9–10):665–70. https://doi.org/10.1007/s002280000206

17. Sarker UK, Misbahuddin M, Ripon MSH, Islam MR. Randomized, open-label, two-way crossover study to compare the bioequivalence of two formulations of esomeprazole in healthy male volunteers. KYAMC Journal. 2017;4(1):326–30. https://doi.org/10.3329/kyamcj.v4i1.32254

18. Cook EK, Satake N, Sykes BW, Bennett EL, Mills PC. Pharmacokinetics of esomeprazole following intravenous and oral administration in healthy dogs. Vet Med (Auckl). 2016;7:123–31. https://doi.org/10.2147/VMRR.S112643

19. Макарова МН, Рыбакова АВ, Гущин ЯА, Шедько ВВ, Мужикян АА, Макаров ВГ. Анатомо-физиологическая характеристика пищеварительного тракта у человека и лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2016;(1):82–104. EDN: VPPVST

20. Лактионов КС, Айвазова ДС. Прецекальное симбионтное пищеварение у кроликов. Образование и наука в России и за рубежом. 2019;(14):155–65. EDN: CYCGFX

21. Andersson T, Röhss K, Bredberg E, Hassan-Alin M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esomeprazole, the S-isomer of omeprazole. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(10):1563–9. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2001.01087.x

22. Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G, Röhss K, Weidolf L. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet. 2001;40(6):411–26. https://doi.org/10.2165/00003088-200140060-00003

23. Liu ZZ, Ren Q, Zhou YN, Yang HM. Bioequivalence of two esomeprazole magnesium enteric-coated formulations in healthy Chinese subjects. World J Clin Cases. 2020;8(22):5518–28. https://doi.org/10.12998/wjcc.v8.i22.5518

24. Hwang JH, Jeong JW, Song GH, Koo TS, Seo KW. Pharmacokinetics and acid suppressant efficacy of esomeprazole after intravenous, oral, and subcutaneous administration to healthy beagle dogs. J Vet Intern Med. 2017;31(3):743–50. https://doi.org/10.1111/jvim.14713

25. Kim TH, Thapa SK, Lee DY, Chung SE, Lim JY, Jeong HM, et al. Pharmacokinetics and anti-gastric ulceration activity of oral administration of aceclofenac and esomeprazole in rats. Pharmaceutics. 2018;10(3):152–67. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics10030152