Медицинские ошибки при применении левофлоксацина: анализ данных национальной базы спонтанных сообщений

ВВЕДЕНИЕ

Левофлоксацин и ципрофлоксацин являются наиболее часто используемыми в реальной клинической практике препаратами группы фторхинолонов [1][2]. Левофлоксацин относится к так называемым «респираторным фторхинолонам», так как по сравнению с ципрофлоксацином проявляет бóльшую активность в отношении грамположительных бактерий (особенно значимую против респираторного патогена Streptococcus pneumoniae, в том числе штаммов, устойчивых к пенициллину и макролидам), группы внутриклеточных возбудителей, но меньшую активность в отношении грамотрицательных бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosa. Как и другие антибиотики группы фторхинолонов, левофлоксацин обладает оригинальным механизмом действия, благоприятными фармакокинетическими свойствами, доступен как в парентеральной, так и в пероральной форме, что определяет возможность его использования в рамках ступенчатой терапии¹.

На начальных этапах клинического применения фторхинолонов безусловным преимуществом являлась их хорошая переносимость, однако в последние годы было выявлено много новых аспектов профиля безопасности препаратов этой группы, например, разрыв сухожилий (2009 г.), периферическая нейропатия (2013 г.), возможность одновременного развития у одного пациента нескольких необратимых серьезных нежелательных реакций (НР), которые могут затрагивать сухожилия, мышцы, суставы, периферическую и центральную нервные системы — так называемого синдрома «инвалидизации, ассоциирующейся с применением фторхинолонов» (Fluoroquinolone-Associated Disability, FQAD) (2016 г.)² [3][4]. Учитывая важное клиническое значение фторхинолонов, и в частности левофлоксацина, в лечении инфекционных заболеваний [5][6], необходимы тщательное изучение и оценка рисков применения антибактериальных препаратов (АБП) этой группы для обеспечения их рационального использования.

Медицинские ошибки (МО) при применении лекарственных препаратов (ЛП), в том числе АБП, являются серьезным бременем для общественного здравоохранения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оценивает ущерб, связанный с МО во всем мире, в 42 млрд долларов США в год³. МО увеличивают риски развития НР, лекарственно-индуцированных заболеваний, тем самым могут причинять серьезный вред здоровью пациента, повышать уровень смертности [7–9]. По результатам исследования, проведенного в Великобритании [10], ежегодно в этой стране при применении ЛП совершается 237 млн МО, из которых 25,8% потенциально могли причинить умеренный, а 2% — серьезный вред здоровью пациента, в том числе МО являлись непосредственной причинной летального исхода или способствовали ему в 712 и 1708 случаях соответственно. В 2023 г. при оценке глобального бремени предотвратимого вреда, связанного с применением ЛП, ВОЗ было отмечено, что наибольшая доля такого вреда (20%, 95% доверительный интервал (ДИ): 12–30%) приходится на АБП⁴.

МО, допускаемые при применении АБП в реальной клинической практике, могут стать причиной не только недостаточной эффективности или развития НР, но и способствуют появлению антибиотикорезистентных штаммов возбудителей [11][12]. Это положение в полной мере относится и к фторхинолонам. Выделены клинически значимые устойчивые к фторхинолонам штаммы Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis [13–15]. Резистентность к АБП в последние годы характеризуют как «тихую пандемию», которая потенциально может иметь серьезные последствия для общественного здоровья. Согласно глобальным оценкам, количество смертей в мире, непосредственно связанных с резистентностью, превысило в 2019 г. 1,2 млн и по прогнозам может увеличиться до 10 млн в 2050 г., если не будут предприняты достаточные меры для ее контроля⁵. В 2017 г. в России была принята «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года»⁶, одним из приоритетных направлений которой является «...обеспечение рационального назначения и применения противомикробных препаратов в здравоохранении; недопущение нецелевого применения противомикробных препаратов в профилактических и иных целях».

Изучение распространенности и причин МО — важнейший шаг на пути к разработке стратегий правильного и безопасного использования ЛП. Для выявления новых НР, в том числе вследствие МО, в рамках системы фармаконадзора используются различные методы, одним из основных во многих странах является анализ национальных и наднациональных баз спонтанных сообщений (СС) о НР⁷. Важным преимуществом метода СС является возможность получения информации о применении ЛП у всех групп пациентов в условиях реальной клинической практики на протяжении длительного периода [16].

Общее число отечественных работ о МО при применении АБП невелико, при этом исследователи, как правило, ограничиваются данными одного лечебно-профилактического учреждения, одной категорией пациентов или одной нозологией [17–19]. Ранее авторами совместно с «Центром фармаконадзора» ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора было проведено исследование по выявлению МО при применении бета-лактамных антибиотиков [20]. Работы, посвященные анализу ошибок при применении фторхинолонов, и в частности левофлоксацина, в Российской Федерации с использованием данных спонтанной отчетности до настоящего времени отсутствуют, изучение этой проблемы является актуальным.

Цель работы — изучить структуру медицинских ошибок при применении препаратов группы фторхинолонов на примере левофлоксацина на основе анализа данных российской базы спонтанных сообщений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен ретроспективный анализ СС, поступивших в российскую базу данных о НР: подсистему «Фармаконадзор 2.0» Автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора в период с 01.04.2019 по 28.02.2023. Критерии включения: СС, по информации которых НР произошли на территории Российской Федерации и в качестве подозреваемого указан ЛП с международным непатентованным наименованием (МНН) левофлоксацин. Исключали дубликаты и невалидные СС. Валидность СС определяли в соответствии с п. 407 раздела VII Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС⁸.

На первом этапе был проведен анализ наличия в СС информации об ошибках при применении левофлоксацина. Мы использовали следующее определение МО: «Ошибка применения лекарственного препарата (medication error) — непреднамеренная ошибка в процессе применения лекарственного препарата, которая привела или могла привести к причинению вреда пациенту»⁹. В соответствии с данным определением случаи намеренной передозировки левофлоксацина, использования off-label (намеренного назначения не в соответствии с инструкцией по медицинскому применению (ИМП)), а также ненадлежащий прием препарата с рекреационными или другими немедицинскими целями (misuse) не относили к МО.

При выявлении МО анализировали информацию во всех заполненных пунктах первичных и, при наличии, повторных СС (последние не учитывали в статистическом анализе), включая подробное описание случая с информацией о симптомах, клиническом течении, методах лечения, исходах, данные в разделе карты-извещения «Дополнительные сведения». Для идентификации случаев МО использовали утвержденные в Российской Федерации ИМП ЛП, доступные на официальном сайте Государственного реестра лекарственных средств¹⁰, а также утвержденные Минздравом России клинические рекомендации по отдельным нозологиям¹¹ и Программу СКАТ (Стратегия контроля антимикробной терапии) [21].

Анализ информации СС проводили по следующим критериям: субъект Российской Федерации, из которого поступило СС; этап оказания медицинской помощи (стационарный, амбулаторный, самолечение); гендерные характеристики пациентов; возрастные категории пациентов; наличие информации, позволяющей сделать предположение о МО при назначении подозреваемого ЛП (показания к применению, противопоказания к применению, лекарственная форма, путь введения, доза, кратность введения, длительность применения, сведения о ЛП, применяющихся в течение последних 3 месяцев, включая сопутствующую медикаментозную терапию).

Отметим, что в задачи данного исследования не входила оценка связи выявленных МО с развитием НР, однако в тех случаях, когда мы обсуждали отдельные НР, нами проводилась оценка степени достоверности причинно-следственной связи «НР–ЛП» с использованием шкалы Наранжо [22].

На втором этапе все выявленные ошибки мы распределяли по группам в соответствии с классификацией Европейской сети фармацевтической помощи (Pharmaceutical Care network Europe, PCNE), V9.1¹² для проблем, связанных с ЛП (drug-related problem, DRP), с ее частичной адаптацией для МО, выполненной B.J. Basger и соавт. [23]. В данной работе мы ограничились МО, отнесенными к группе «Назначение и выбор ЛП». Выявленные МО были разделены на две подгруппы. К ошибкам 1-го типа отнесены МО, касающиеся выбора АБП: 1) отсутствие показаний для антибактериальной терапии; 2) неверный выбор антибиотика; 3) наличие противопоказаний к применению; 4) нерациональная комбинация АБП; 5) неверный выбор лекарственной формы. К ошибкам 2-го типа отнесены МО, связанные с выбором дозы и кратности применения, длительности лечения и пути введения АБП: 1) применение в дозе, превышающей рекомендуемую; 2) применение в дозе ниже рекомендуемой; 3) нарушение кратности применения; 4) длительность лечения меньше рекомендованной; 5) длительность лечения больше рекомендованной; 6) неверный путь введения.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2019. Описательная статистика была выполнена для всех анализируемых показателей; качественные переменные описаны абсолютными (n) и относительными (%) величинами. Методы статистического анализа не использовали для определения достоверности различий полученных результатов, так как метод СС не позволяет оценить величину генеральной совокупности.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Всего за изучаемый период (3 г. 11 мес.) в исследование с учетом критериев включения/невключения вошло 950 первичных СС, в которых в качестве ЛП, подозреваемого в развитии НР, был указан левофлоксацин. Также учитывали информацию 56 повторных СС. МО были выявлены в 307 СС, что составило 32,3% от общего количества включенных в исследование СС. В большинстве СС (92,2%, n=283) имелась информация о совершении одной МО, в 23 СС (7,5%) — двух МО, в 1 СС (0,3%) — трех МО. Таким образом, общее количество обнаруженных МО составило 332.

СС, в которых были выявлены МО, получены из 43 субъектов Российской Федерации, при этом 59,3% извещений поступило из 8 регионов: Москва (n=56), Алтайский край (n=40), Забайкальский край (n=22), Свердловская область (n=16), Оренбургская область (n=13), Красноярский край (n=12), Воронежская область (n=12), Амурская область (n=11). Указанные регионы по данным базы СС в течение многих лет являются лидерами по количеству репортируемых случаев о НР, что, с нашей точки зрения, свидетельствует только о хорошей организации в них службы фармаконадзора.

Доля СС с МО, совершенными на стационарном этапе оказания медицинской помощи, составила 79,5% (n=244), на амбулаторном — 17,3% (n=53), при самолечении — 3,3% (n=10).

В 56,0% СС с выявленными МО (n=172) указывался женский пол пациентов, в 43,7% СС (n=134) — мужской, в 0,3% случаев (n=1) информация по данному разделу отсутствовала. Распределение СС по возрасту пациентов представлено в таблице 1.

Доля СС с выявленными МО при применении левофлоксацина для большинства возрастных групп пациентов была пропорциональна количеству поступивших СС, и только для 2-х групп (дети и долгожители) доля СС с МО была выше в 2 раза. Более частые ошибки при назначении и дозировании ЛП у детей и пациентов старших возрастных групп согласуются с данными литературы [24][25], кроме того, следует учитывать, что в Российской Федерации применение левофлоксацина у детей противопоказано.

Все виды выявленных МО представлены в таблице 2.

Согласно данным таблицы 2, наибольшая доля (83,1%) приходилась на МО 1-го типа — ошибки выбора АБП. В 38,9% (n=129) выявленные МО были связаны с назначением левофлоксацина в случаях, когда отсутствовали показания для любой антибактериальной терапии, при этом 76,0% (n=98) таких случаев приходилось на вирусные инфекции: коронавирусная инфекция (n=48), острая респираторная вирусная инфекция (n=19), вирусная пневмония (n=16), острый бронхит/трахеит/трахеобронхит/фаринготрахеит (n=13), миокардит (n=1), грипп (n=1). В 18 СС были указаны неинфекционные диагнозы: субинволюция матки, цефалгия, мочекаменная болезнь, застойная пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, идиопатический фиброзирующий альвеолит, хроническая гранулематозная болезнь, травма, грыжа, пролежень. Онкологические заболевания сами по себе также не являются показанием для антибактериальной терапии. Поэтому назначение левофлоксацина при лимфоме (n=2), лейкозе (n=1) и метастатическом раке шейки матки (n=1) при отсутствии в извещении информации о бактериальной инфекции расценены как ошибочные решения. К МО данного вида мы отнесли также назначение антибиотика при наличии только отдельных симптомов: лейкоцитурия (n=2), боль в горле (n=2), кашель (n=2), гипертермия (n=1), а также при синдромальных неуточненных диагнозах — лихорадка неясного генеза (n=2).

Ранее в нашей работе [20] ошибки, обусловленные отсутствием показаний для АБП, при применении бета-лактамных антибиотиков, составили 32,5% (n=395), при этом 60,3% из этих случаев приходилось на вирусные заболевания. В настоящем исследовании по данному виду МО при применении левофлоксацина были получены похожие результаты. Подобное использование АБП является не только неэффективным, но и небезопасным. Было проведено изучение НР, в развитии которых подозревался левофлоксацин, назначаемый при отсутствии показаний к антибактериальной терапии. В анализ включали только НР с высокой (определенной, вероятной или возможной) причинно-следственной связью «НР–ЛП», определяемой по шкале Наранжо. В 104 случаях (у 80,6% пациентов) НР были отнесены репортерами к серьезным, из них у 1 пациента (0,8%) произошла остановка сердца с летальным исходом, в 13 случаях (10,1%) НР представляли угрозу для жизни (11 случаев — анафилактические реакции, 2 — анафилактический шок). Развитие НР у 17 пациентов (13,2%) привело к госпитализации или ее продлению (15 случаев — ангиоотек или отек Квинке, 2 — удлинение интервала QT с развитием аритмии). В остальных случаях в качестве критерия серьезности НР указывалось клинически значимое событие.

Выполненный нами анализ литературы показал, что во многих странах мира, включая Российскую Федерацию, сохраняется практика назначения АБП при отсутствии документированных или предполагаемых очагов бактериальной инфекции и при вирусных инфекциях [26–30]. Пандемия COVID-19 в определенной степени усугубила эту проблему. Частота назначения АБП пациентам с коронавирусной инфекцией в первый год достигала 72%, при этом было установлено, что подтвержденная бактериальная инфекция имела место в среднем только в 6,9–8,0% случаев, у госпитализированных пациентов — в 18,4%, в отделениях реанимации и интенсивной терапии — в 39,9% при том, что коинфекции при COVID-19 встречались намного реже, чем при гриппе [31–33]. Полученные данные нашли отражение в регулярно обновляющихся российских рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике COVID-19: первые варианты включали в схему лечения коронавирусной инфекции азитромицин и левофлоксацин без четкой формулировки ограничений, в последующем рутинное назначение антибиотиков при подтвержденной SARS-CoV-2 считалось неоправданным и подчеркивалось, что АБП следует назначать только пациентам с убедительными признаками бактериальной инфекции¹³.

Следующий вид МО 1-го типа был связан с неверным выбором левофлоксацина в качестве антибиотика первой линии при наличии показаний к антибактериальной терапии. АБП следует назначать по четким показаниям согласно утвержденным ИМП, так как именно такой подход в максимальной степени обеспечивает эффективность и безопасность медикаментозного лечения.

Проведенный нами сравнительный анализ показаний к применению левофлоксацина по данным СС с ИМП для всех зарегистрированных в Российской Федерации препаратов левофлоксацина разных производителей показал, что в 56 случаях препарат был назначен при инфекциях, не указанных в ИМП: инфекции органов малого таза, центральной нервной системы, костей и суставов, сепсис, инфекционный эндокардит, периоперационная профилактика и др. По результатам дополнительного анализа информации клинических рекомендаций по соответствующим нозологиям¹⁴, Программы СКАТ, информации в СС о проведенных микробиологических исследованиях (при ее наличии) 33 случая мы расценили как назначения левофлоксацина off-label и только 23 (7,1%) — как МО. К неверному выбору левофлоксацина мы отнесли его назначение (n=16) при инфекции костей и суставов (бактериальные артриты, остеомиелиты, панариций): если при этих заболеваниях есть показания к применению фторхинолонов, то с учетом спектра возбудителей препаратами выбора являются ципрофлоксацин или моксифлоксацин. Использование левофлоксацина для периоперационной профилактики рекомендовано только при урологических операциях¹⁵, поэтому профилактическое его применение при операциях на органах брюшной полости и малого таза (n=7) мы также отнесли к МО.

В настоящее время важным принципом адекватной эмпирической антибиотикотерапии является не только эффективное действие в отношении всех этиологически значимых возбудителей инфекционного процесса, но и учет риска инфицирования резистентными возбудителями. Одним из значимых факторов такого риска является применение АБП по любому поводу в течение предшествующих 3 месяцев [21]. Мы установили 17 случаев МО (5,1%) назначения левофлоксацина в монотерапии при наличии инфекционного процесса, при которых не был учтен прием антибиотиков в предшествующие 90 сут. Так, 9 пациентов за последние 3 месяца по показанию «внебольничная пневмония» получали следующие АБП: левофлоксацин или ципрофлоксацин, или цефтриаксон+сульбактам, или меропенем, или дорипенем; 1 пациент в связи с обострением ХОБЛ — цефепим; 4 пациента с пиелонефритом — амоксициллин+клавулановая кислота или меропенем; 3 пациента с флегмоной — имипенем+циластатин или ванкомицин.

Учитывая рост антибиотикорезистентности к фторхинолонам, а также новые данные по их безопасности, в частности возможность развития редкого, но серьезного синдрома «инвалидизации, ассоциирующейся с применением фторхинолонов»¹⁶, при ряде нетяжелых инфекций рекомендуется назначать фторхинолоны только как альтернативные АБП [34]. Данный подход указан в большинстве ИМП левофлоксацина. В связи с этим мы посчитали неверным выбор левофлоксацина в качестве первой линии терапии в следующих 20 случаях (6%): бактериальный синусит (n=5), амбулаторное лечение обострения хронического бронхита (n=9), неосложненный цистит (n=6).

Еще один вид МО 1-го типа — применение левофлоксацина при наличии противопоказаний — выявлен нами в 29 СС (8,7%). При этом в 7 СС (2,1% от всех МО) имелась информация о предшествующей гиперчувствительности к фторхинолонам: к препарату с МНН левофлоксацин, имеющему другое торговое наименование (n=2), ципрофлоксацину (n=2) и моксифлоксацину (n=3). Во всех случаях развились аллергические НР (причинно-следственная связь «НР–ЛП» по шкале Наранжо — вероятная): ангиоотек (n=2), крапивница (n=3), аллергический дерматит (n=2). Все НР были оценены репортерами как серьезные, при ангиоотеке критерий серьезности — угроза жизни, в остальных случаях — клинически значимое событие. Полученные нами данные подтверждают сохраняющееся низкое качество сбора и учета аллергологического анамнеза при назначении антибиотикотерапии и согласуются с информацией, представленной в литературе [17][20], хотя доля данного вида МО в проведенном нами исследовании была ниже.

По информации двух СС левофлоксацин был назначен для лечения послеродового эндометрита кормящим грудью женщинам при том, что в ИМП указано, что в период грудного вскармливания назначение этого антибиотика противопоказано, поскольку нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у ребенка.

Особого обсуждения требует использование левофлоксацина в детской популяции. Фторхинолоны в целом противопоказаны для применения у детей до 18 лет из-за риска нежелательного влияния на хрящевую ткань в опорных суставах с развитием в последующем артропатии и задержки роста (установлено в токсикологических исследованиях на неполовозрелых особях некоторых видов животных) [35]. В настоящее время большинство клинических данных, включая систематические обзоры, свидетельствуют об отсутствии у фторхинолонов значимого влияния на скелетно-мышечную систему у пациентов педиатрической популяции: редко развиваются артралгии, припухлость в области суставов, нарушение походки, которые носят обратимый характер, самостоятельно проходят после отмены препарата; случаев разрушения хряща у детей не зарегистрировано [36–38]. Во многих странах фторхинолоны разрешено использовать при жизнеугрожающих инфекциях у детей в случае отсутствия более безопасной альтернативы, а также в зависимости от страны по определенным показаниям [39–40]. В России разрешено применение ципрофлоксацина у пациентов детского возраста с 5 лет при муковисцидозе, а также для лечения и профилактики легочной формы сибирской язвы. В клинических рекомендациях «Туберкулез у детей»¹⁷ левофлоксацин и моксифлоксацин рассматриваются как препараты резерва при формах туберкулеза с лекарственной устойчивостью. Отметим, что при назначении фторхинолонов детям следует учитывать, что их безопасность в этой возрастной группе еще недостаточно изучена в связи со значительно более редким использованием и ограничениями для проведения педиатрических клинических исследований [41].

Мы выявили 29 случаев использования левофлоксацина у пациентов детского возраста. После тщательного изучения информации СС 9 случаев применения левофлоксацина были отнесены к off-label назначениям: при туберкулезе (n=6), муковисцидозе (n=2) и тяжелой внебольничной пневмонии, потребовавшей госпитализации (n=1); было учтено, что в СС имелась информация о выявлении полирезистентных штаммов возбудителей, предшествующей неэффективной антибактериальной терапии, и врачи-репортеры самостоятельно указывали о назначении левофлоксацина ребенку «вне инструкции». Как МО, при которых риски превосходят потенциальную пользу, мы расценили 20 (6,0%) случаев: назначение левофлоксацина детям в качестве препаратов первого выбора при бактериальной пневмонии (n=12, в том числе пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae, n=2), обострении бронхита (n=3), гнойном артрите голеностопного сустава (n=2), цефалгии (n=1) и гипертермии (n=1) без указания наличия угрозы жизни ребенку и/или наличия резистентных штаммов возбудителей (в частности резистентных к макролидам M. pneumoniae). Еще в 1 СС был описан случайный прием левофлоксацина (5 таблеток по 500 мг) ребенком.

К ошибкам 1-го типа относится также применение нерациональных комбинаций левофлоксацина с другими АБП, таких случаев мы выявили 51 (15,4%). К нерациональным мы отнесли все случаи комбинации левофлоксацина с макролидами (n=14) из-за возможного потенцирования удлинения интервала QT и развития тяжелых желудочковых аритмий; комбинации с антисинегнойными АБП (цефтазидим, цефепим, цефепим+сульбактам, амикацин) при нетяжелых инфекциях (n=8); комбинации с другими АБП при вирусных инфекциях: вирусная пневмония, коронавирусная инфекция, острая респираторная вирусная инфекция (n=7). В 22 случаях одновременное применение левофлоксацина с другими АБП расценено нами как явно избыточное, например с ванкомицином при бактериальном синусите, с линезолидом при бактериурии, с линкомицином при внебольничной пневмонии, с цефтриаксоном или цефотаксимом при пиелонефрите и эндометрите, с фуразидином или фосфомицином при инфекции мочевыводящих путей, хроническом простатите и эпидидимоорхите, с цефтриаксоном при остром тубоотите, с цефтаролином при трофической язве, с метронидазолом при роже.

Доказательные данные о преимуществе комбинированной антибиотикотерапии при большинстве инфекционных процессов отсутствуют [21][42], в связи с чем рутинное использование такого режима терапии является необоснованным. Традиционно комбинации АБП применяются в определенных ситуациях: 1) для предотвращения развития устойчивости возбудителя к антибиотику (при туберкулезе, эрадикации H. pylori); 2) при наличии нескольких возбудителей, на которые невозможно эффективно воздействовать одним АБП; 3) для снижения риска летальности при выявлении некоторых резистентных штаммов микроорганизмов (например, карбапенемрезистентных штаммов энтеробактерий или Acinetobacter spp.) [43][44]. При комбинации АБП следует учитывать и их синергизм в отношении НР.

В 2,1% случаев МО (n=7) мы выявили выбор неправильной лекарственной формы при применении левофлоксацина: 3 случая назначения левофлоксацина в таблетках для лечения увеита и эндоофтальмита (показано использование глазных капель) и по 2 случая длительного, в течение 9–10 сут, внутривенного введения левофлоксацина при лечении в стационаре при внебольничной пневмонии и обострении хронического бронхита (рекомендовано через несколько дней внутривенной инфузии переходить на прием левофлоксацина внутрь в связи с тем, что биодоступность таблетированных форм достигает 99–100%).

МО 2-го типа (выбор дозировки, режима применения, длительности лечения, пути введения левофлоксацина) составили 16,9% (n=56) от всех выявленных ошибок. Наибольшее количество МО данного типа — 20 (6,0%) случаев было обусловлено превышением рекомендуемой в ИМП разовой и/или суточной дозы, что в 18 (5,4%) случаях было связано с большей кратностью введения. Так, при лечении пиелонефрита в 6 случаях левофлоксацин вводили внутривенно по 500 мг 2 раза/сут, в 2-х случаях — внутривенно по 1000 мг 1 раз/сут (рекомендуемый режим — 250, 500, 750 мг 1 раз/ сут). В двух СС имелась информация о назначении левофлоксацина взрослым (при внебольничной пневмонии и роже) внутривенно в дозе 500 мг 3 раза/сут (рекомендуемый режим — 500 мг 1–2 раза в сутки, соответственно суточная доза — 500 или 1000 мг). Нарушение режима дозирования также выявлено нами в 5 случаях лечения неосложненного цистита, 4 случаях — синусита/гайморита, в 1 случае — обострения хронического бронхита. Применение левофлоксацина в более низких дозах, чем рекомендовано в ИМП, установлено в 5 (1,5%) случаях лечения внебольничной пневмонии у взрослых — по 250 мг 1 раз/сут внутрь (рекомендуемая по данному показанию минимальная суточная доза для приема внутрь — 500 мг).

Известно, что фторхинолоны являются АБП с концентрационнозависимой антимикробной активностью, то есть наиболее точным предиктором клинической и микробиологической эффективности является отношение С_max (максимальной концентрации препарата в сыворотке крови) или AUC (площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время») к МПК (минимальной подавляющей концентрации) >25–125 раз. В зависимости от возбудителя данный показатель может варьировать от >30 для S. pneumoniae до >125–250 (приемлемая активность) и >500 (оптимальная активность) для S. aureus, K. pneumoniae и E. coli [45][46]. Т_1/2 (период полувыведения) левофлоксацина у взрослых составляет 6–8 ч, что с учетом концентрационнозависимой активности определяет предпочтительное его назначение 1 (реже 2) раза/сут.

В мире на протяжении ряда лет проводились исследования по применению высоких доз левофлоксацина (750 мг 1 раз/сут) коротким курсом (в течение 5 сут) при лечении бактериальной пневмонии, пиелонефрита, осложненной мочевой инфекции в сравнении с традиционным режимом для этих нозологий — по 500 мг/сут в течение 7–10 сут. Была показана сопоставимая эффективность и безопасность обоих режимов, при этом высокодозовый режим имел явные экономические преимущества [47]. В настоящее время прием левофлоксацина коротким курсом в суточной дозе 750 мг рекомендован в ИМП российских производителей, выпускающих таблетки в дозе 750 мг¹⁸.

МО 2-го типа, обусловленные выбором неверного пути введения, выявлены нами в 13 СС (3,9% от всех МО). В ИМП левофлоксацина для лекарственной формы «раствор для инфузий» предусмотрено только внутривенное капельное введение. Указание на внутримышечное (7 СС) и подкожное (4 СС) введение препарата расценивалось нами как МО. Также к МО данного вида мы отнесли 2 случая использования раствора левофлоксацина местно для лечения инфицированной раны.

В настоящее время левофлоксацин наряду с другими фторхинолонами (офлоксацин, моксифлоксацин) широко применяется при лечении туберкулеза. Длительность его применения по данному показанию в соответствии с ИМП не более 90 сут. Однако в клинических рекомендациях «Туберкулез у взрослых»¹⁹ указано, что длительность лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза составляет не менее 6 мес., туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью — не менее 9 мес., с широкой лекарственной устойчивостью — не менее 18 мес. По решению врачебной комиссии длительность лечения может быть увеличена. В связи с этим 36 выявленных случаев более длительного (от 91 до 634 сут) использования левофлоксацина при туберкулезе мы отнесли к off-label назначениям.

Отметим, что развитие НР в большинстве случаев приводит к отмене подозреваемого препарата, поэтому оценить нарушения длительности лечения, используя метод СС, как правило, не представляется возможным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного анализа информации СС российской базы данных о НР, в которых в качестве подозреваемого указывался препарат с МНН левофлоксацин, в 32,3% СС были выявлены МО, допущенные при назначении этого препарата. Наибольшее количество МО (38,9%) связано с применением антибиотика при вирусных инфекциях и при отсутствии подтвержденного инфекционного процесса. Весомый вклад в такое нерациональное применение левофлоксацина внесла пандемия COVID-19, во время которой не только в Российской Федерации, но и во многих странах мира было зафиксировано повышенное потребление АБП при одновременном росте числа резистентных штаммов возбудителей бактериальных инфекций.

В 18,1% выявленных случаев МО были связаны с неверным выбором левофлоксацина в качестве препарата первой линии терапии. При выборе конкретного АБП в первую очередь следует руководствоваться информацией в официальной ИМП и в утвержденных Минздравом России клинических рекомендациях по конкретным нозологиям (при наличии). Эффективное и безопасное использование любого ЛП может обеспечить только его назначение по утвержденным показаниям в соответствии с рекомендуемыми дозировками и способом применения, а также соблюдением разделения АБП на препараты первого выбора, альтернативные и резервные.

Клинические аспекты применения фторхинолонов в педиатрической популяции, прежде всего вопросы безопасности, особенности дозирования, требуют дальнейшего изучения. В настоящее время в Российской Федерации левофлоксацин противопоказан детям до 18 лет. В соответствии с утвержденными клиническими рекомендациями левофлоксацин может назначаться детям off-label только в качестве препаратов второго ряда при резистентных формах туберкулеза. Мы выявили случаи off-label использования левофлоксацина при муковисцидозе, тяжелой внебольничной пневмонии при отсутствии эффекта от других АБП. Ненадлежащее назначение левофлоксацина пациентам детского возраста установлено нами в 20 случаях, что составило 6% от всех МО.

В 15,4% случаев левофлоксацин использован в нерациональных комбинациях с другими АБП, чаще всего назначение нескольких АБП было избыточным (в частности, при вирусных или нетяжелых инфекциях). Применение нерациональных комбинаций АБП повышает риски развития НР, а также неоправданно завышает стоимость лечения.

Ошибки дозирования и выбора пути введения левофлоксацина были выявлены в 16,5% случаев. Наиболее значимой МО при этом была бóльшая кратность введения. Учитывая концентрационнозависимую антимикробную активность фторхинолонов, а также относительно длительный Т1/2 левофлоксацина у взрослых, предпочтительным является однократное введение всей суточной дозы препарата.

Ненадлежащее использование антибиотиков, в том числе МО при назначении фторхинолонов, может привести к серьезным медицинским, социальным и экономическим последствиям. Анализ СС является эффективным способом выявления МО при применении антибиотиков. Поскольку основным типом МО является избыточное использование антибиотиков, первоочередная задача, по нашему мнению, заключается в разработке комплекса мер для предотвращения таких ошибок. Решение данной задачи позволит повысить эффективность и безопасность антибактериальной терапии, замедлить появление новых антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: И.Л. Асецкая — анализ данных литературы, анализ и интерпретация результатов, написание и редактирование текста рукописи; С.К. Зырянов — разработка концепции исследования, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; К.И. Самсонова — сбор и анализ данных, проведение расчетов, написание текста рукописи; О.И. Бутранова — анализ данных литературы, интерпретация результатов, редактирование текста рукописи; Е.Н. Терехина — обработка полученных результатов, участие в написании текста рукописи; В.А. Поливанов — концепция и дизайн исследования, анализ данных.

Соответствие принципам этики. Авторы заявляют, что одобрение комитетом по этике не требовалось, поскольку проанализированные сведения были основаны на обезличенных данных и в исследовании непосредственно не участвовали люди.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Irina L. Asetskaya analysed literature data, analysed and interpreted the study results, drafted and edited the manuscript. Sergey K. Zyryanov conceptualised the study and approved the final version of the manuscript for publication. Kristina I. Samsonova collected and analysed data, carried out calculations, and drafted the manuscript. Olga I. Butranova analysed literature data, interpreted the study results, and edited the manuscript. Elizaveta N. Terekhina collected and analysed the study results and participated in drafting the manuscript. Vitaliy A. Polivanov elaborated the study concept and design and analysed data.

Ethics approval. According to the authors, the analysis was based on previously published anonymised data, and the study did not involve direct participation of human subjects. Hence, this study is exempt from ethics approval.