Влияние пищи на биодоступность лекарственных препаратов в исследованиях биоэквивалентности: сравнительный анализ нормативных документов

ВВЕДЕНИЕ

Прием пищи значительно изменяет фармакокинетику лекарственных препаратов (ЛП) для приема внутрь, что связано с физиологическими изменениями, такими как отклонение от нормы pH содержимого желудка и кишечника, задержка опорожнения желудка, повышение секреции желчи и усиление кровотока в печени и селезенке [1–5].

Пища может оказывать дифференцированное влияние на абсорбцию ЛП, которое зависит от характеристик действующего вещества: его растворимости, проницаемости, метаболизма (принадлежность ЛП к определенному классу биофармацевтической классификационной системы (Biopharmaceutics Classification System, BCS) на основе их растворимости, проницаемости¹ или биофармацевтической классификационной системы ЛП по их растворимости и метаболизму (Biopharmaceutical Drug Disposition Classification System, BDDCS) [6]), а также от состава вспомогательных веществ и технологии производства. Системы классификации BCS и BDDCS, разработанные Международной фармацевтической федерацией (International Pharmaceutical Federation, FIP)², играют ключевую роль в прогнозировании абсорбции ЛП, влияния пищи на абсорбцию и биодоступность, потенциального лекарственного взаимодействия, что позволяет использовать их для оптимизации программы клинической разработки ЛП.

Согласно единому подходу международных организаций³ (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Международный совет по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)) и регуляторных органов государств — членов Евразийского экономического союза (ЕАЭС), Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) и Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) и др., исследования сравнительной биодоступности и биоэквивалентности (БЭ) как этап клинической разработки ЛП должны быть проведены в стандартизированных условиях. Однако в настоящее время имеются различия нормативных требований к планированию, проведению и интерпретации результатов исследований БЭ в целом и исследований влияния пищи на биодоступность в частности. Это может создавать дополнительные трудности при разработке доступных воспроизведенных ЛП и приводить к различным выводам и принятию различных регуляторных решений в разных регионах мира в отношении регистрации ЛП и условий применения ЛП [7][8].

Появление инновационных технологий производства, позволяющих повышать растворимость, биодоступность ЛП и нивелировать влияние пищи на фармакокинетику, способствовало разработке и регистрации большого количества новых ЛП [9–16]. Для стандартизации исследований БЭ (в том числе по планированию дизайна исследования, выбора референтного ЛП для различных стран мира, оценки влияния пищи на биодоступность) и разработки руководств по методологии оценки результатов исследования создана Рабочая группа по биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов (Bioequivalence Working Group for Generics, BEWGG). В ее состав входят регуляторные органы разных стран, а также ВОЗ в качестве наблюдателя. Данный подход способствует гармонизации требований, выработке единых стандартов проведения исследований БЭ и тем самым снижает необходимость повторных исследований БЭ в связи с непризнанием результатов БЭ различными регуляторными органами [17].

Цель работы — анализ нормативных национальных и международных требований, регламентирующих проведение клинических исследований биоэквивалентности для оценки условий изучения влияния пищи в исследованиях биоэквивалентности. Выявление общих требований и отличий в практике разных стран для выбора оптимальных условий проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов.

Поиск был выполнен на официальных сайтах международных организаций ВОЗ⁴, ICH⁵, а также регуляторных органов государств — членов ЕАЭС⁶, стран Европы — EMA⁷, США — FDA⁸ и ряда других; в электронных базах данных и библиотеках ScienceDirect, Cochrane Library, PubMed, в международном реестре клинических исследований ClinicalTrials.gov, в поисковой системе Google. Для поиска использованы ключевые термины «food-effect bioavailability study» и фильтры: «pharmaceutical guidelines», «pharmaceutical guidance» и «bioequivalence guidelines», «bioequivalence guidance». Дополнительную проверку достаточности поиска источников литературы проводили с помощью сервиса Connected Papers⁹. Поиск документов, находящихся в открытом доступе, проводили по состоянию на декабрь 2024 г.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Прием пищи в исследованиях биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов

Прием пищи может значительно изменять биодоступность и БЭ ЛП, влияя на профили безопасности и эффективности ЛП. Исследования влияния пищи на биодоступность ЛП проводятся как для новых оригинальных, так и для воспроизведенных ЛП с различными целями: для выбора условий приема ЛП, оценки влияния пищи на скорость и степень абсорбции препарата, подбора состава вспомогательных веществ, выбора различных модификаций высвобождения и оптимизации технологии производства¹⁰.

Для лекарственных средств многих международных непатентованных наименований, абсорбция которых клинически значимо увеличивается после приема пищи и в общей характеристике которых есть указание о необходимости приема с пищей или после приема пищи, исследования БЭ предпочтительно проводить после приема пищи¹¹ (табл. 1, опубликована на сайте журнала¹²). Чаще всего пища может усиливать абсорбцию ЛП II класса BCS за счет повышения растворимости и увеличения секреции желчных кислот, а также за счет изменения pH в желудке и в тонком кишечнике [3]. Прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию ЛП I класса BCS и может негативно повлиять на абсорбцию ЛП III и IV классов BCS из-за изменений вязкости и проницаемости в ЖКТ [3]. Прием пищи также повышает абсорбцию ЛП II класса BDDCS, что увеличивает их системную экспозицию за счет улучшения растворения и солюбилизации [1–3][6]. Присутствие пищи может улучшить растворимость ЛП III и IV классов BDDCS за счет увеличения секреции желчи и изменения pH в желудочно-кишечном тракте, а также увеличить время их растворения вследствие замедления опорожнения желудка и продления времени кишечного транзита [1][4].

Если состав изучаемого ЛП качественно или количественно различается в отношении вспомогательных веществ, особенно тех, которые могут повлиять на моторику желудочно-кишечного тракта (например, сорбитол, маннитол)¹³, рекомендуется проводить исследование БЭ после приема пищи. Это необходимо для тщательной оценки любых потенциальных изменений абсорбции препарата при приеме пищи.

Для ЛП в лекарственных формах с модифицированным высвобождением системного действия, к которым относятся лекарственные формы с отсроченным высвобождением, лекарственные формы с пульсирующим (прерывистым) высвобождением, многоединичные и одноединичные лекарственные формы, изучение влияния пищи на биодоступность в дополнение к изучению сравнительной биодоступности при приеме натощак является обязательным условием для вывода ЛП на фармацевтический рынок¹⁴. Это необходимо для всестороннего понимания фармакокинетики ЛП с модифицированным высвобождением в реальных условиях.

Для ЛП высокого риска изучение влияния пищи на биодоступность также является обязательным условием для вывода ЛП на фармацевтический рынок¹⁵. К ЛП высокого риска относятся ЛП, содержащие лекарственные вещества с низкой растворимостью (II и IV классы BCS), для производства которых используются сложные технологические методы, такие как твердые дисперсии (например, олапариб, см. табл. 1, опубликована на сайте журнала¹⁶), микроэмульсии или составы на основе липидов¹⁷. Это ЛП, у которых сочетание характеристики лекарственного вещества, сложность разработки состава (рецептур) или процесса производства повышают вероятность того, что действие препарата в организме будет различаться с условиями приема ЛП: натощак или после приема пищи. Согласно позиции ICH для полноценной оценки биодоступности подобных ЛП недостаточно результатов исследования БЭ, проведенного при приеме ЛП в условиях натощак, необходимо проводить исследования БЭ при приеме изучаемых ЛП как натощак, так и после приема пищи.

Обзор требований регуляторных документов

Согласно единому подходу международных организаций (ВОЗ, ICH) и регуляторных органов государств — членов ЕАЭС, европейских стран (EMA), США (FDA) и других, исследования БЭ должны быть проведены в стандартизированных условиях, которые минимизируют вариабельность и способствуют наибольшей чувствительности при выявлении различий между сравниваемыми ЛП.

Комитет экспертов по спецификациям фармацевтических препаратов ВОЗ в апреле 2024 г. опубликовал доклад¹⁸, в котором приведены обновленные руководства по обеспечению качества лекарственных средств и предоставлению глобальных инструментов регулирования обращения ЛП. В отношении исследований влияния пищи на биодоступность ЛП в рамках исследований БЭ отдельно выделены условия их проведения для лекарственных форм с немедленным высвобождением (преимущественно в условиях приема натощак) и отдельно для лекарственных форм с модифицированным высвобождением (обязательные исследования в условиях приема натощак и после приема пищи). Существенной проблемой для лекарственных форм с модифицированным высвобождением является вероятность того, что прием пищи может спровоцировать быстрое непредвиденное высвобождение всего количества или значительной части действующего вещества, содержащегося в лекарственной форме («сброс дозы»). Для изучения возможного наличия эффекта «сброса дозы» у лекарственных форм с модифицированным высвобождением ВОЗ рекомендует использовать прием пищи, который вызовет максимальные изменения в желудочно-кишечном тракте по сравнению с состоянием натощак. Так, рекомендуется прием пищи с высоким содержанием жиров (примерно 50% от общего калорийного содержания пищи) и калорий (примерно 800–1000 ккал). Точный состав рекомендуемой пищи зависит от местных диетических предпочтений и обычаев и регулируется национальными руководящими документами, однако калорийный состав должен быть представлен в отчете исследования. Добровольцы в исследовании должны начать прием пищи за 30 мин до приема изучаемых ЛП.

ICH в 2025 г. выпустил обновленную версию руководства по БЭ твердых пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением ICH M13A¹⁹. В документе подробно освещены ситуации и условия проведения исследований БЭ после приема пищи. Доза изучаемых ЛП должна быть принята добровольцами с водой объемом 150–250 мл. При исследовании БЭ в условиях натощак прием пищи запрещен как минимум в течение 4 ч после приема ЛП, дальнейший прием пищи должен быть стандартизирован по составу и времени. В случае исследования БЭ после приема пищи рекомендуется начать прием пищи за 30 мин до приема ЛП и полностью завершить его в течение 30 мин. Для ЛП высокого риска (на действие которых с высокой вероятностью повлияют условия в желудочно-кишечном тракте в зависимости от приема пищи — после еды или натощак) используют прием пищи, который оказывает наибольшее влияние на физиологию желудочно-кишечного тракта. Пища должна иметь высокое содержание жира (примерно 50% от общего калорийного содержания) и калорий (примерно 900–1000 ккал), при этом должна обеспечивать примерно 150, 250 и 500–600 ккал из белков, углеводов и жиров соответственно. Для ЛП, которые не относятся к категории высокого риска, допускается прием пищи либо с высоким содержанием жира и калорий, либо с низким, например прием пищи около 500 ккал, включающий примерно 25% калорий из жиров. Одной из целей данного руководства является гармонизация дизайна и стандартов проведения исследований БЭ, которая поддерживает современный тренд на сокращение количества излишних и дублирующих исследований.

В Решении ЕЭК от 03.11.2016 № 85²⁰ указано, что если согласно общей характеристике референтного ЛП его следует применять исключительно после еды, то исследование БЭ проводят после приема пищи. Для подтверждения БЭ ЛП с модифицированным высвобождением требуются²¹: а) исследование с однократным дозированием исследуемого и референтного ЛП, проводимое натощак; б) исследование с однократным дозированием исследуемого и референтного ЛП, проводимое после приема пищи с высоким содержанием жира; в) исследование с многократным дозированием анализируемого и референтного ЛП во всех случаях возникновения накопления (кумуляции). Данный перечень исследований гарантирует сохранение эффективности и безопасности препарата при различных диетических условиях.

Некоторые организации (например, FDA, EMA и ВОЗ) предоставляют рекомендации²² по определенным ЛП, в которых изложены конкретные требования по проведению исследования БЭ. Однако требования регуляторных органов могут различаться, что может быть причиной несоответствий в подходах к исследованиям БЭ и их оценке в различных странах.

При анализе нормативных документов регуляторных органов разных стран, касающихся вопросов проведения исследований БЭ, выявлены следующие различия (табл. 2, опубликована на сайте журнала²³).

1. Дизайн и условия исследования. Существуют значительные различия в рекомендациях относительно того, следует ли проводить исследования БЭ натощак, после приема пищи или в обоих состояниях. Некоторые регуляторные органы, такие как FDA и Управление лекарственных средств и медицинских изделий Японии (Japan Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA), используют более стандартизированные подходы, в то время как в Европе и государствах — членах ЕАЭС оценивают эти требования в каждом конкретном случае.

Причины для выбора условий проведения исследований БЭ натощак и/или после приема пищи различаются в руководствах многих регуляторных органов (они приведены ниже).

1.1. Информация по режиму дозирования и способу применения. Рекомендации большинства регуляторных органов, за исключением FDA и PMDA, совпадают в том, что если в инструкции по медицинскому применению (или общей характеристике) референтного ЛП указано, что его следует принимать только натощак или только после еды, то требуется провести исследование БЭ в указанных условиях. FDA чаще всего рекомендует проводить исследования как натощак, так и после приема пищи. PMDA рекомендует проводить исследование БЭ натощак, даже если референтный ЛП рекомендуется принимать после еды, при условии, что исследование безопасно для участников и концентрацию действующего вещества можно измерить.

Если в инструкции по медицинскому применению или общей характеристике референтного ЛП указано, что его следует принимать как натощак, так и после еды, большинство регуляторных органов рекомендуют проводить исследование только в состоянии натощак. FDA рекомендует проводить оба типа исследований. Аналогичная позиция у EMA: несмотря на то что в руководстве по исследованию БЭ²⁴ это не указано, некоторые препарат-специфичные руководства (табл. 2, опубликована на сайте журнала²⁵) содержат информацию о необходимости проведения исследований как натощак, так и после приема пищи.

1.2. ЛП высокого риска. Для данных ЛП, у которых действие в организме может различаться от условий приема натощак или после приема пищи, ВОЗ, ICH, EMA, регуляторные органы государств — членов ЕАЭС, PMDA, Министерство здравоохранения Канады и Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и изделий медицинского назначения Австралии (Therapeutic Goods Administration, TGA) требуют проведения исследования БЭ как натощак, так и после приема пищи. Однако Министерство безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств Республики Корея не требует проведения исследований БЭ в таком объеме.

1.3. Линейная или нелинейная фармакокинетика препарата. Согласно позиции EMA и регуляторных органов государств — членов ЕАЭС, если в терапевтическом диапазоне степень увеличения площади под кривой «концентрация–время» ЛП с нелинейной фармакокинетикой больше степени увеличения дозы, исследование БЭ обычно проводится с использованием наибольшей дозировки. Однако если в терапевтическом диапазоне степень увеличения площади под кривой «концентрация–время» ЛП увеличивается меньше, чем соответствующее увеличение дозы, в большинстве случаев исследование БЭ требуется проводить для наибольшей и наименьшей дозировок. Министерство здравоохранения Канады для ЛП с нелинейной фармакокинетикой рекомендует проводить сравнительные исследования биодоступности и БЭ в самой низкой дозе в состоянии натощак и в самой высокой дозе в состоянии натощак и после приема пищи.

2. Тип пищи. В исследованиях БЭ, когда прием ЛП осуществляется после приема пищи, ее состав и график приема должны быть стандартизованы для всех участников и всех этапов проведения исследования. Если не указано иное в инструкциях по медицинскому применению или общей характеристике референтного ЛП, обычно используется пища с высоким содержанием жиров и калорий, чтобы обеспечить максимальное воздействие на системную биодоступность препарата из лекарственной формы. В руководящих документах ВОЗ, ICH, а также EMA, государств — членов ЕАЭС, FDA рекомендована высококалорийная пища (800–1000 ккал) с высоким содержанием жиров (около 50% от общей калорийности). ICH допускает прием менее жирной пищи (менее 25% от общей калорийности) для ряда ЛП, которые не отвечают критериям ЛП высокого риска. PDMA рекомендует прием менее жирной пищи (менее 20% жиров) для изучения БЭ ЛП немедленного высвобождения и ЛП с кишечнорастворимой оболочкой (менее 35% жиров) для ЛП с модифицированным высвобождением. Министерство безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств Республики Корея в исследованиях БЭ рекомендует пищу с содержанием менее 35% жиров. Содержание и распределение калорий между углеводами, жирами и белками подробно описаны в руководящих документах ICH, EMA, государств — членов ЕАЭС, FDA, TGA, Министерства здравоохранения Канады, Ассоциации государств Юго-Восточной Азии (Association of Southeast Asian Nations, ASEAN). Отдельные рекомендации по содержанию белков и углеводов отсутствуют в руководствах PDMA и Министерства безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств Республики Корея. Информация о необходимом содержании углеводов не указана в документах Министерства здравоохранения и благосостояния семьи правительства Индии.

Выявленные различия могут усложнить процесс планирования исследований БЭ и подчеркивают необходимость гармонизации нормативных подходов для единообразного планирования, проведения и оценки результатов исследований БЭ в разных странах, в том числе для изучения влияния пищи на биодоступность ЛП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате анализа нормативных национальных и международных требований, регламентирующих проведение клинических исследований БЭ, отмечены различия в рекомендациях относительно того, следует ли проводить исследования БЭ натощак, после приема пищи или в обоих состояниях; различия по условиям изучения влияния пищи на биодоступность ЛП (калорийность пищи, содержание жиров, белков и углеводов, особенности местных диетических предпочтений), в том числе в отношении ЛП высокого риска, в зависимости от линейности или нелинейности фармакокинетики ЛП и лекарственных форм модифицированного высвобождения. Выявленные различия свидетельствуют о необходимости гармонизации требований в отношении клинических исследований БЭ для обеспечения безопасного и эффективного применения ЛП, а также разработке единых подходов к интерпретации полученных результатов и выводу ЛП на мировой фармацевтический рынок.

Дополнительная информация. Таблицы 1 и 2 размещены на сайте журнала «Безопасность и риск фармакотерапии».

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-1-86-93-tabl

Additional information. Tables 1 and 2 are posted on the website of Safety and Risk of Pharmacotherapy.

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-1-86-93-tabl

Вклад авторов. Автор подтверждает соответствие своего авторства критериям ICMJE.

Authors’ contributions. The author confirms that she meets the ICMJE criteria for authorship.