Кетопрофен: сравнительный анализ фармакокинетики у человека и животных (обзор)

ВВЕДЕНИЕ

Кетопрофен — эффективный нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) с высокой анальгетической, противовоспалительной, жаропонижающей активностью¹ и одним из наиболее благоприятных среди НПВП общим профилем безопасности (включая низкий риск повреждения желудочно-кишечного тракта) [1]. По химической структуре кетопрофен ((2RS)-2-(3-бензоилфенил)пропановая кислота) является производным арилпропионовой кислоты с сильными кислотными свойствами (показатель кислотности рКа 3–5) и высокой липофильностью, что обеспечивает легкость проникновения через гематоэнцефалический барьер. Кетопрофен представляет собой рацемат [2][3], в котором активный S(+)-энантиомер обладает лучшей переносимостью, чем рацемическая смесь, при этом оба энантиомера демонстрируют сходные фармакокинетические параметры и не взаимодействуют друг с другом, что позволяет использовать нестереоспецифические анализы для оценки их фармакокинетики [2–4].

Механизм действия кетопрофена связан с неселективным ингибированием активности двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), что нарушает образование простагландинов Е2 и I2 из арахидоновой кислоты за счет синтеза нестабильных циклических эндопероксидов [5][6].

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы лекарственные формы кетопрофена для приема внутрь (наиболее распространенный способ применения), парентерального (внутримышечного, внутривенного) и местного применения. После приема внутрь кетопрофен практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность препарата составляет 90% с достижением максимальной концентрации в плазме крови через 1–2 ч (таблетки с обычным высвобождением) или 6–8 ч (таблетки с модифицированным высвобождением). Анальгетический эффект появляется примерно через 30 мин и продолжается до 6 ч после приема одной дозы (100 мг/таблетка). Кетопрофен на 99% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином [3][7]. Легко проникает через гистогематические барьеры и распределяется в ткани и органы. Хорошо проникает в полость сустава, его концентрация в синовиальной жидкости несколько ниже, чем в плазме, но она сохраняется более длительно (до 30 ч). Период полувыведения кетопрофена после перорального применения составляет около 6,5 ч, препарат выводится в основном с мочой в виде метаболитов, практически не накапливается в организме [3][7].

Основные противопоказания определяются физиологическими мишенями, на которые действует кетопрофен. Он ингибирует агрегацию тромбоцитов, что, в свою очередь, повышает риск кровотечений и обусловливает группу противопоказаний, связанных с кровопотерей: анемия, коагулопатия, текущее кровотечение, гемофилия, язва желудка, язвенный колит, тромбоцитопения. Препарат снижает уровень простагландинов, что может вызвать нарушение кровотока в почках и ухудшение почечной функции. Поэтому кетопрофен противопоказан к применению при почечной недостаточности, тяжелой артериальной гипертензии, сердечной недостаточности с отечным синдромом, а также при отечном синдроме на фоне гипоальбуминемии [8].

В целом кетопрофен является широко используемым и сравнительно хорошо охарактеризованным фармакологически активным соединением. Фармакокинетические параметры монопрепаратов и комбинированных лекарственных форм кетопрофена для различных путей введения изучены на многих биологических моделях. Однако интерес к данному объекту со стороны ученых, врачей и фармацевтов не ослабевает, о чем свидетельствует значительное количество научных публикаций: по данным PubMed в период 2015–2024 гг. кетопрофену ежегодно было посвящено примерно 100 публикаций (поисковый запрос: ketoprofen). Кроме того, появляются новые вспомогательные вещества для разработки лекарственных форм, которые позволяют изменять биологическую доступность, контролировать скорость наступления фармакологического эффекта, создавать системы доставки [9–11].

Таким образом, потенциал создания лекарственных форм кетопрофена не исчерпан. Данные о фармакологической активности и фармакокинетических параметрах активной фармацевтической субстанции и готовых лекарственных форм составляют основу создания эффективного и безопасного лекарственного препарата, а корректный выбор тест-системы в доклинических исследованиях обеспечивает безопасность и снижает риски клинических исследований. В связи с этим представляется целесообразным провести сравнительную оценку данных по фармакокинетике кетопрофена у лабораторных животных и человека.

Цель работы — выявление релевантных видов животных для доклинических исследований различных лекарственных форм кетопрофена путем обобщения данных о биоаналитических методиках для оценки фармакокинетики препарата и сравнения фармакокинетических параметров на разных тест-системах.

Поиск публикаций выполняли в базах данных PubMed, Web of Science (авторизованный доступ), eLIBRARY.RU, поисковой системе Google Scholar. В обзор включали полнотекстовые публикации на русском и английском языках, доступные для поиска по состоянию на март 2025 г., которые содержали данные о фармакокинетических параметрах кетопрофена. Включение в рассмотрение публикаций результатов исследований с середины 1980-х годов (период начала активного изучения фармакокинетики большинства лекарственных веществ с применением современных физико-химических методов) позволило максимально полно оценить исследуемую нами область. Ключевые слова для поисковых запросов: кетопрофен/ketoprofen, фармакокинетика/pharmacokinetics, человек/human, животные/animals.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Аналитические условия

Ключевым аспектом получения надежных фармакокинетических данных является наличие аналитических методик для количественной оценки целевых соединений в биоматериале. Обзор публикаций, касающихся выбора аналитического подхода определения концентрации кетопрофена в биоматериале [2][12–27], показал, что наиболее часто исследователи применяют обращенно-фазовую (ОФ) высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым (УФ) или масс-спектрометрическим (МС) детектированием (табл. 1, опубликована на сайте журнала²).

В качестве элюентов в большинстве случаев использовали ацетонитрил или метанол, а также различные буферные растворы, что согласуется со сделанным ранее авторами заключением о том, что сочетания такого рода оптимальны в ВЭЖХ [12]. Концентрация препарата в плазме крови сравнительно высокая (на уровне нескольких мкг/мл), что позволяет получать интенсивный и селективный сигнал, а использование для количественного анализа кетопрофена ОФ-ВЭЖХ с УФ-детектированием обеспечивает достаточную чувствительность биоаналитических методик с применением доступного оборудования.

Объекты и тест-системы

Из доступных данных литературы (табл. 2) очевидно, что фармакокинетика кетопрофена изучена на животных разного филогенетического типа [2][13][19][24][26][28–30][34][36] и на людях [15][16][31][32][35]. Для введения препарата использовали различные лекарственные формы и соответствующие им пути введения: растворы для инъекций (внутривенно, внутримышечно), таблетки, сироп (перорально или внутрижелудочно), пастообразные формы (перорально, трансдермально). Кетопрофен широко используют в ветеринарной практике, что объясняет разнообразие биологических моделей в изучении его фармакокинетики: помимо традиционных для доклинических исследований грызунов (мыши, крысы) доступны данные для более высокоорганизованных домашних (кошки, собаки, являются одновременно лабораторными) и сельскохозяйственных животных (ослы, овцы, лошади, коровы, свиньи), а также других более редких видов (ламы, верблюды, игуаны, рыбы). Задачей таких исследований во многих случаях были не доклинические исследования препаратов для медицинского применения у человека, а исследования на целевых видах животных. В целом преобладают исследования препаратов для ветеринарного применения, преимущественно в форме раствора для инъекций. В ряде случаев исследования охватывали группы разных возрастов (как для человека, так и для некоторых видов животных), что предположительно позволит оценить влияние возраста на фармакокинетику рассматриваемого соединения.

Фармакокинетические параметры

Пути введения

Следует отметить, что абсолютные значения фармакокинетических параметров вариабельны, что обусловлено использованием различных тест-систем, доз и способов введения препаратов, но общие закономерности изменения этих параметров, характерные для различных путей введения, сохраняются. Для определения потенциально релевантных тест-систем в таблицах 3–6 данные о фармакокинетических параметрах кетопрофена, полученные разными исследователями, сгруппированы в соответствии с путями введения. Данные по фармакокинетике кетопрофена у человека, полученные при разных путях введения, представлены в таблице 7.

При пероральном применении (табл. 3, 7) можно отметить схожие значения времени достижения максимальной концентрации препарата в крови (T_max): около 0,5–1 ч для человека (взрослых и детей) [15][16][32][37], крыс, кошек, собак и лошадей [2][19][29][30]. Период полувыведения (T_1/2) в интервале около 1,5–2,5 ч характерен для человека, мышей и собак [2][16][26][31][32] (в работе [30] приведены значения около 0,1–0,2 ч для лошадей, которые представляются аномально низкими). Схожие значения среднего времени удержания препарата в организме (MRT) выявлены для человека и собак (около 2,5–3 ч) [2][32]. Значения максимальной концентрации кетопрофена в крови (C_max) были сравнительно близкими (одного порядка, от 1,22 до 8,58 мкг/мл) при введении кетопрофена в дозах 1–2,2 мг/кг крысам, собакам, кошкам, лошадям [2][19][29][30] и при применении в дозе 1,7 мг/кг у человека [15][32][37].

Изучение фармакокинетических параметров кетопрофена при внутривенном введении (табл. 4, 7) проводили с использованием крыс, кошек, кроликов, собак, лам, верблюдов, овец, ослов, свиней, зеленой игуаны [2][13][14][17][18][21][22][24][27][38–41], а также для человека [35][38][39][42]. Сопоставление данных затруднительно из-за вариабельности объектов исследования (препараты разных производителей) и доз, но в большинстве случаев (кошки, собаки, верблюды, овцы, игуаны, свиньи, крысы) T_1/2 близок к 2–3 ч [2][13][16][18][21][24][29][41]; более высокие значения T_1/2 выявлены для лам — около 5,5 ч [17] и в одном исследовании для крыс (молодых и старых животных) — около 10–11 ч [33]. Схожие значения параметра MRT 1,5–2,5 ч показаны в исследованиях для кошек, кроликов, собак, верблюдов, овец, ослов и человека [2][13][14][18][29][35][39]. При внутримышечном введении кетопрофена (табл. 5, 7) характерны короткий T_1/2 1,5–3 ч [13][22][40] и значения MRT в диапазоне 2,5–5 ч [22][40].

Результаты проведенного анализа позволяют предположить, что основные фармакокинетические параметры инъекционных форм кетопрофена при внутривенном и внутримышечном введении схожи. В целом для трех основных путей введения (перорального, внутривенного, внутримышечного) характерна не только высокая биодоступность, но и сопоставимые значения временных фармакокинетических параметров, что отмечено авторами работ [3][7] и в инструкциях по медицинскому применению препаратов кетопрофена, первыми (наиболее давно) зарегистрированных в Российской Федерации для применения у человека³.

В литературе представлены результаты изучения фармакокинетики кетопрофена при трансдермальном введении крысам и собакам, при эндотрахеальном введении крысам и подкожном введении кошкам (табл. 6). Однако сопоставление показателей при этих путях введения не представляется возможным, поскольку данные разрозненные и в ряде случаев были применены лекарственные формы со специальными системами доставки, изменяющие фармакокинетические параметры.

Таким образом, можно предположить, что релевантными тест-системами для пероральных и инъекционных лекарственных форм кетопрофена могут быть как грызуны, так и более крупные животные (кошки, собаки): временны́е фармакокинетические параметры для таких моделей схожи, а концентрации действующего вещества в крови при введении животным и человеку в близких дозах сопоставимы. Выбор тест-системы остается за исследователем и зависит от изучаемой лекарственной формы и целей исследования. Использование релевантных тест-систем является непременным условием получения достоверной, научно обоснованной информации о безопасности лекарственного средства [43][44]. Поэтому всестороннее рассмотрение разнообразных аспектов оценки релевантности различных видов животных для доклинических исследований является важным, однако не имеющим однозначного решения, к настоящему времени единый алгоритм и устоявшиеся критерии выбора отсутствуют [43][44].

Факторы, влияющие на фармакокинетику

В исследовании M. Lorier и соавт. [15] была проведена оценка влияния пищи на фармакокинетику кетопрофена. Авторами отмечена тенденция у мужчин и женщин при пероральном приеме кетопрофена в лекарственной форме с модифицированным высвобождением после еды к снижению максимальной концентрации препарата в плазме крови и увеличению времени ее достижения при сопоставимых уровнях значений площади под фармакокинетической кривой (AUC) по сравнению с данными, полученными натощак.

О влиянии возраста на фармакокинетические параметры предположительно можно судить по результатам ряда работ. Попытка сопоставить данные для взрослых [15][32] и для детей [16][31] при приеме препаратов кетопрофена внутрь (табл. 3) показала, что время достижения максимальной концентрации у детей (около 0,5 ч) незначительно ниже, чем у взрослых (около 0,5–1 ч), а уровни значений C_max и площади под кривой «концентрация–время» от введения препарата до момента последней количественно определяемой концентрации (AUC_0-t) схожи независимо от возраста участников исследования. При внутривенном введении препарата молодым и старым крысам [33], а также свиньям в возрасте 6 и 21 сут [21], в рамках каждого из исследований получены близкие значения основных параметров. Таким образом, возраст, вероятно, не оказывает существенного влияния на основные фармакокинетические параметры кетопрофена при внутривенном и пероральном введении.

В ряде работ обсуждались аспекты влияния пола на фармакокинетические параметры. В исследовании N.A. Al Katheeri и соавт. [18] при внутривенном введении препарата верблюдам наблюдали значительные различия в фармакокинетических параметрах у самок и самцов: концентрация кетопрофена была выше в плазме крови самок, тогда как клиренс оказался выше у самцов. В работе M. Lorier и соавт. [15] приведены данные о том, что концентрация кетопрофена при пероральном введении после приема пищи у мужчин была выше, чем у женщин, и в некоторых случаях эти различия были достаточно значительными (статистически значимыми). По мнению авторов, более низкий уровень pH в двенадцатиперстной кишке у мужчин способствовал более эффективной абсорбции кетопрофена после еды, а у женщин, несмотря на высокую пероральную биодоступность кетопрофена, 15–20% дозы препарата не всасывалось из-за повышенного pH [15]. Отметим, что данные этих двух исследований противоречивы: в первом случае на примере лабораторных животных и внутривенного пути введения отмечены более высокие концентрации у самок, во втором — при пероральном введении у человека — у представителей мужского пола. Однако в целом эти факты указывают на вероятность гендерных различий в эффекте применения кетопрофена, что, возможно, необходимо учитывать в клинической практике.

Лекарственное взаимодействие

Многие исследователи изучали взаимодействие кетопрофена с другими действующими веществами. Например, в работе R. Medina-López и соавт. [28] рассмотрена фармакокинетика кетопрофена при совместном введении c кофеином. Комбинированный препарат кетопрофена и кофеина при пероральном введении показал преимущественное увеличение эффективности по сравнению с кетопрофеном, введенным отдельно. Данные исследования [28] не включены в сравнительное рассмотрение материалов по пероральному введению кетопрофена (табл. 3), поскольку крыс за 3 ч до введения кетопрофена наркотизировали, что могло повлиять на абсолютные значения фармакокинетических параметров.

J. De Koster и соавт. [36] в исследовании фармакокинетического взаимодействия кетопрофена с тулатромицином установили, что кетопрофен в составе комбинированного препарата имел более продолжительный T_1/2 и более низкую C_max по сравнению с монопрепаратами. Такое изменение в фармакокинетическом профиле приводило к увеличению площади под кривой «концентрация–время» от момента введения препарата до бесконечности (AUC_0-∞) для кетопрофена в составе комбинированного препарата. При изучении взаимодействия между кетопрофеном и парацетамолом H.-X. Qiu и соавт. [26] не было выявлено значительных различий T_max, C_max, AUC_0-∞ при использовании кетопрофена в дозе 12 мг/кг как в виде монопрепарата, так и в комбинации в дозе 36 мг/кг. Эти данные свидетельствуют о том, что совместное применение кетопрофена и парацетамола не приводит к изменению биодоступности кетопрофена.

Влияние совместно применяемых препаратов на пути биотрансформации может изменить их поведение в организме. Биотрансформация кетопрофена протекает двумя основными путями: гидроксилированием, а также соединением с глюкуроновой кислотой. 1-я фаза метаболизма осуществляется с вовлечением микросомальных ферментов печени, ключевую роль среди которых занимает цитохром Р450. Но роль конкретных изоферментов цитохрома Р450 в метаболизме кетопрофена до конца не определена. Известно, что препараты группы НПВП метаболизируются с вовлечением изофермента CYP2C9 [41]. Активность изоферментов цитохрома Р450 во многом зависит от однонуклеотидных полиморфизмов генов, кодирующих одноименные изоферменты, что может оказывать влияние на эффективность и безопасность НПВП [45]. Однако основным путем метаболизма считают образование глюкуронидов, являющихся неактивными метаболитами, в виде которых кетопрофен выводится из организма с мочой⁴. Таким образом, при применении кетопрофена в составе комплексной терапии возможно изменение его фармакокинетических параметров, что необходимо анализировать и принимать во внимание в клинической практике для обеспечения безопасности фармакотерапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ доступной информации позволил предположить, что релевантными тест-системами при изучении фармакокинетики кетопрофена, по крайней мере при пероральном, внутривенном и внутримышечном путях введения, могут быть грызуны и крупные животные (кошки, собаки).

Таким образом, на примере достаточно хорошо изученного соединения группы НПВП кетопрофена показана оправданность сбора и обобщения разнородных фармакокинетических данных, а также подтверждена сложность их сопоставления в связи с вариабельностью тест-систем, объектов исследования, дозировок и путей введения. В целом информация такого рода способствует разностороннему рассмотрению и более глубокому пониманию различных аспектов всасывания, распределения, выведения лекарственных веществ в организме человека и животных, совершенствованию доклинических и клинических исследований и дальнейшего клинического применения различных лекарственных средств.

Дополнительная информация. Таблица 1 размещена на сайте журнала «Безопасность и риск фармакотерапии».

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-497-tabl

Additional information. Table 1 is published on the website of Safety and Risk of Pharmacotherapy.

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-497-tabl

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Е.М. Петрова — сбор и обработка данных, подготовка текста рукописи и таблиц; В.М. Косман — концепция работы, написание и доработка текста рукописи; М.В. Карлина — обсуждение результатов, критический анализ текста рукописи; М.Н. Макарова, В.Г. Макаров — участие в формулировке выводов, утверждение окончательной версии рукописи для публикации.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Elizaveta M. Petrova collected analysed data prepared the manuscript text and tables. Vera M. Kosman conceptualised the study, drafted and revised the text. Marina V. Karlina discussed the results and overviewed the manuscript text. Marina N. Makarova, Valery G. Makarov participated in formulating the conclusions and approved the final manuscript version for publication.