Кетопрофен: сравнительный анализ фармакокинетики у человека и животных (обзор)

ВВЕДЕНИЕ. Кетопрофен — представитель группы нестероидных противовоспалительных препаратов, обладающий анальгетической, противовоспалительной и жаропонижающей активностью. Фармакокинетика кетопрофена сравнительно хорошо охарактеризована на различных моделях in vivo. Поскольку потенциал создания лекарственных форм кетопрофена не исчерпан и изучение фармакокинетики способствует качественной фармацевтической разработке, актуальна сравнительная оценка соответствующих данных у животных и человека.

ЦЕЛЬ. Выявление релевантных видов животных для доклинических исследований различных лекарственных форм кетопрофена путем обобщения данных о биоаналитических методиках для оценки фармакокинетики препарата и сравнения фармакокинетических параметров на разных тест-системах.

ОБСУЖДЕНИЕ. Для анализа кетопрофена в биоматериале наиболее часто используют метод обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым или масс-спектрометрическим детектированием и элюенты на основе ацетонитрила или метанола и различных буферных растворов. Фармакокинетика кетопрофена изучена на животных разного филогенетического типа и на людях с использованием различных лекарственных форм (растворы для инъекций, таблетки, пастообразные формы и др.) и соответствующих им путей введения (внутривенное, внутримышечное, пероральное, трансдермальное). Отмечена высокая биодоступность препарата при разных путях введения. Сопоставимый диапазон максимальных концентраций (C_max) при близких дозах и схожие значения временны́х фармакокинетических параметров (времени достижения максимальной концентрации, T_max, периода полувыведения, T_1/2, и среднего времени удержания препарата в организме, MRT) при трех основных путях введения (пероральном, внутривенном и внутримышечном) у человека с соответствующими параметрами у крыс, кошек и собак позволили предположить релевантность этих тест-систем при изучении фармакокинетики препаратов кетопрофена.

ВЫВОДЫ. Результаты проведенного анализа позволили предположить, что релевантными тест-системами при изучении фармакокинетики кетопрофена, по крайней мере при пероральном, внутривенном и внутримышечном путях введения, могут быть грызуны и крупные животные (кошки, собаки). На примере кетопрофена показана целесообразность сбора и обобщения разнородных фармакокинетических данных, а также сложность их сопоставления в связи с вариабельностью тест-систем, объектов исследования, дозировок и путей введения.

1. Вдовиченко ВП, Коршак ТА, Борознова ЭС и др. Кетопрофен: в поисках НПВС первого выбора. Медицинские новости. 2021;(8):51–3. EDN: FHZWUV

2. Serrano-Rodríguez JM, Serrano JM, Rodríguez JM, et al. Pharmacokinetics of the individual enantiomer S-(+)-ketoprofen after intravenous and oral administration in dogs at two dose levels. Res Vet Sci. 2014;96(3):523–5. https://doi.org/10.1016/j.rvsc.2014.03.021

3. Беляцкая АВ, Краснюк (мл.) ИИ, Краснюк ИИ и др. Кетопрофен: применение и лекарственные формы. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(2):102–7. EDN: XOQJOP

4. Jamali F, Brocks DR. Clinical pharmacokinetics of ketoprofen and its enantiomers. Clin Pharmacokinet.1990;19(3):197–217. https://doi.org/10.2165/00003088-199019030-00004

5. Сарци-Путтини П, Атзени Ф, Ланата Л и др. Боль и кетопрофен: какова его роль в клинической практике? Reumatismo. 2010;62(3):172–88. https://doi.org/10.4081/reumatismo.2010.172

6. Балабанова РМ, Чичасова НВ, Шмидт ЕИ. Имеет ли преимущества кетопрофена лизиновая соль в купировании боли при ревматических заболеваниях. Поликлиника. 2011;(3):128–31. EDN: TWGDCR

7. Верлан НВ. Новые лекарственные формы нестероидных противовоспалительных препаратов — улучшенная эффективность и безопасность. Сибирский медицинский журнал. 2013;119(4):127–8. EDN: QIWQWP

8. Таратухин ЕО. Анальгетическая и противовоспалительная терапия: перспективы применения кетопрофена. Терапия. 2017;(17):21–4. EDN: ZVMSZD

9. Kaushik K, Sudheer P. Formulation and evaluation of niosomal drug delivery system of ketoprofen. RGUHS J Pharm Sci. 2016;5(4):173–80. https://doi.org/10.5530/rjps.2015.4.7

10. Saif AA, Alburyhi MM, Noman M. Ketoprofen-excipient compatibility studies for advanced drug delivery systems development. World J Pharm Pharm Sci. 2025;14(4):92–123. https://doi.org/10.20959/wjpps20254-29603.

11. Bimbrawh S, Chopra S, Ansari MJ, et al. Biocompatible phospholipid-based nanovesicular drug delivery system of ketoprofen: Systematic development, optimization, and preclinical evaluation. Biotechnol Appl Biochem. 2023;70(1):51–67. https://doi.org/10.1002/bab.2328

12. Косман ВМ, Карлина МВ, Макарова МН. Опыт разработки биоаналитических методик методом ВЭЖХ с УФ-детектированием. Фармация. 2020;69(3):23–35. https://doi.org/10.29296/25419218-2020-03-04

13. Ali A, Afzal S, Ashraf M, et al. Pharmacokinetic study of ketoprofen in healthy sheep under local conditions of Pakistan. J Anim Plant Sci. 2012;22(3):588–92.

14. Anwer M, Rasheed M, Ashraf M. Pharmacokinetics of ketoprofen in healthy donkeys in Pakistan. J Anim Plant Sci. 2012;22(4):966–9.

15. Lorier M, Magallanes L, Ibarra M, et al. Stereoselective pharmacokinetics of ketoprofen after oral administration of modified-release formulations in caucasian healthy subjects. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2016;41(6):787–93. https://doi.org/10.1007/s13318-015-0313-2

16. Kokki H, Tuomilehto H, Karvinen M. Pharmacokinetics of ketoprofen following oral and intramuscular administration in young children. Eur J Clin Pharmacol. 2001;57(9):643–7. https://doi.org/10.1007/s002280100339

17. Navarre CB, Ravis WR, Campbell J, et al. Stereoselective pharmacokinetics of ketoprofen in llamas following intravenous administration. J Vet Pharmacol Ther. 2001;24(3):223–6. https://doi.org/10.1046/j.1365-2885.2001.00321.x

18. Al Katheeri NA, Wasfi IA, Lambert M, et al. Pharmacokinetics of ketoprofen enantiomers after intravenous administration of racemate in camels: Effect of gender. J Vet Pharmacol Ther. 2000;23(3):137–43. https://doi.org/10.1046/j.1365-2885.2000.00264.x

19. Radwan MA. Zidovudine, diclofenac and ketoprofen pharmacokinetic interactions in rats. J Pharm Pharmacol. 2000;52(6):665–9. https://doi.org/10.1211/0022357001774507

20. Pelligand L, King JN, Hormazabal V, et al. Differential pharmacokinetics and pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling of robenacoxib and ketoprofen in a feline model of inflammation. J Vet Pharmacol Ther. 2014;37(4):354–66. https://doi.org/10.1111/jvp.12107

21. Fosse TK, Horsberg TE, Haga HA, et al. Enantioselective pharmacokinetics of ketoprofen in piglets: The significance of neonatal age. J Vet Pharmacol Ther. 2011;34(2):153–9. https://doi.org/10.1111/j.1365-2885.2010.01205.x

22. Nixon E, Almond GW, Baynes RE, Messenger KM. Comparative plasma and interstitial fluid pharmacokinetics of meloxicam, flunixin, and ketoprofen in neonatal piglets. Front Vet Sci. 2020;7:82. https://doi.org/10.3389/fvets.2020.00082

23. So JW, Park HH, Lee SS, et al. Effect of microneedle on the pharmacokinetics of ketoprofen from its transdermal formulations. Drug Deliv. 2009;16(1):52–6. https://doi.org/10.1080/10717540802518082

24. Tuttle AD, Papich M, Lewbart GA, et al. Pharmacokinetics of ketoprofen in the green iguana (Iguana iguana) following single intravenous and intramuscular injections. J Zoo Wildl Med. 2006;37(4):567–70. https://doi.org/10.1638/06-029.1

25. Карлина МВ, Косман ВМ, Пожарицкая ОН и др. Экспериментальное исследование фармакокинетики наносистемы кетопрофена для ингаляционного введения. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016;79(7):21–4. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2016-79-7-21-24

26. Qiu HX, Liu J, Kong H, et al. Isobolographic analysis of the antinociceptive interactions between ketoprofen and paracetamol. Eur J Pharmacol. 2007;557(2–3):141–6. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.017

27. Ravuri HG, Satake N, Balmanno A, et al. Pharmacokinetic evaluation of a novel transdermal ketoprofen formulation in healthy dogs. Pharmaceutics. 2022;14(3):646. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14030646

28. Medina-Lopez R, Vara-Gama N, Soria-Arteche O, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of (S)-ketoprofen co-administered with caffeine: A preclinical study in arthritic rats. Pharmaceutics. 2018;10(1):20. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics10010020

29. Lees P, Taylor PM, Landoni FM, et al. Ketoprofen in the cat: Pharmacodynamics and chiral pharmacokinetics. Vet J. 2003;165(1):21–35. https://doi.org/10.1016/s1090-0233(02)00168-5

30. Knych HK, Arthur RM, Steinmetz S, McKemie DS. Pharmacokinetics of ketoprofen enantiomers following intravenous and oral administration to exercised Thoroughbred horses. Vet J. 2016;207:196–8. https://doi.org/10.1016/j.tvjl.2015.09.018

31. Kokki H, Le Liboux A, Jekunen A, et al. Pharmacokinetics of ketoprofen syrup in small children. J Clin Pharmacol. 2000;40(4):354–9. https://doi.org/10.1177/00912700022009053

32. Porażka J, Karbownik A, Murawa D, et al. The pharmacokinetics of oral ketoprofen in patients after gastric resection. Pharmacol Rep. 2017;69(2):296–9. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2016.11.010

33. Satterwhite J, Boudinot F. Pharmacokinetics of ketoprofen in rats: effect of age and dose. Biopharm Drug Dispos.1992;13(3):197–212. https://doi.org/10.1002/bdd.2510130306

34. Greene W, Mylniczenko ND, Storms T, et al. Pharmacokinetics of ketoprofen in nile tilapia (Oreochromis niloticus) and rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Front Vet Sci. 2020;7:585324. https://doi.org/10.3389/fvets.2020.585324

35. Porażka J, Szałek E, Żółtaszek W, et al. Influence of obesity on pharmacokinetics and analgesic effect of ketoprofen administered intravenously to patients after laparoscopic cholecystectomy. Pharmacol Rep. 2020;72(3):763–8. https://doi.org/10.1007/s43440-019-00042-9

36. De Koster J, Boucher JF, Tena JK, et al. Co-formulation of ketoprofen with tulathromycin alters pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of ketoprofen in cattle. J Vet Pharmacol Ther. 2022;45(1):69–82. https://doi.org/10.1111/jvp.12999

37. Williams RL, Upton RA. The clinical pharmacology of ketoprofen. J Clin Pharmacol. 1988;28(s1):S13–22. https://doi.org/10.1002/j.1552-4604.1988.tb05971.x

38. Debruyne D, de Ligny B, Ryckelynck J, et al. Clinical pharmacokinetics of ketoprofen after single intravenous administration as a bolus or infusion. Clin Pharmacokinet. 1987;12(3):214–21. https://doi.org/10.2165/00003088-198712030-00003

39. Hurault de Ligny B, Debruyne D, Ryckelynck JP, et al. Pharmacokinetics of intravenous ketoprofen. Therapeutic value in renal colic. Nephrologie. 1989;10(1):23–6 [In French]. PMID: 2716941.

40. Wong C, Wang DP. Pharmacokinetics of ketoprofen after intravenous and intramuscular administrations to rabbits. Drug Dev Ind Pharm. 1994;20(6):1075–83. https://doi.org/10.3109/03639049409038352

41. Wang S, Zhong H, Liu S, et al. Studies on pharmacokinetics of ketoprofen injection in rats. Lat Am J Pharm. 2015;4(7):1311–31.

42. Kokki H, Karvinen M, Jekunen A. Pharmacokinetics of a 24-hour intravenous ketoprofen infusion in children. Acta Anaesthesiol Scand. 2002;46(2):194–8. https://doi.org/10.1034/j.1399-6576.2002.460213.x

43. Енгалычева ГН, Сюбаев РД. Выбор релевантных видов животных для проведения доклинических исследований безопасности лекарственных средств: обзор. Безопасность и риск фармакотерапии. 2025;13(1):31–43. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-460

44. Мирошников МВ, Султанова КТ, Макарова МН, Макаров ВГ. Сравнительный обзор активности ферментов системы цитохрома P450 человека и лабораторных животных. Прогностическая ценность доклинических моделей in vivo. Трансляционная медицина. 2022;9(5):44–77. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2022-9-5-44-77

45. Морозова ТЕ, Шацкий ДА, Ших НВ и др. Фармакогенетические аспекты послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных кардиохирургического профиля. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2021;17(5):719–23. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2021-10-11