Безопасность первой и второй линий химиотерапии метастатического трижды негативного рака молочной железы: ретроспективное исследование

ВВЕДЕНИЕ

В Российской Федерации рак молочной железы (РМЖ) у женщин лидирует среди онкологических заболеваний (22,5%) и причин смертности (15,9%) [1]. Наиболее агрессивный подтип — трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), составляющий 15–25% всех зарегистрированных случаев РМЖ, характеризуется высоким уровнем метастазирования, молодым возрастом пациентов, резистентностью к гормоно- и химиотерапии [2]. Метастатическая форма ТНРМЖ (мТНРМЖ) представляет собой актуальную проблему ввиду отсутствия стандартизованных терапевтических стратегий, молекулярной гетерогенности опухоли, высокой летальности и низкой выживаемости пациентов [3].

Стандартом первой линии химиотерапии при мТНРМЖ являются антрациклины и таксаны, второй — комбинированные режимы с использованием лекарственных препаратов (ЛП) платины или монотерапия эрибулином. Применение указанных схем химиотерапии ограничено выраженной токсичностью (системной, кардио-, нейро-, дермато- и гастроинтестинальной), приводящей к снижению дозы и/или пропуску курса химиотерапии пациентом [4]. Вследствие этого ухудшается прогноз заболевания: снижение химиотерапевтической дозоинтенсивности на 15% при мТНРМЖ сокращает медиану общей выживаемости до 18,64% [5]. Мониторинг нежелательных реакций (НР) применяемых режимов химиотерапии является ключевым этапом разработки стратегий предупреждения риска прерывания лечения и повышения комплаентности пациентов.

Цель работы — оценить риски возникновения нежелательных реакций и тяжести их последствий при химиотерапии метастатической формы трижды негативного рака молочной железы для обоснования стратегий управления и предупреждения данных нежелательных реакций.

Задачи:

1. Выявить наиболее распространенные схемы химиотерапии мТНРМЖ на примере государственного бюджетного учреждения здравоохранения Астраханской области «Областной клинический онкологический диспансер» (ГБУЗ АО «ОКОД»).
2. Определить основные НР, частоту их возникновения, тяжесть последствий при применении выявленных схем химиотерапии на основе анализа научных публикаций.
3. Создать матрицу рисков для анализируемых режимов химиотерапии мТНРМЖ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование включало в себя 3 этапа.

Этап 1. Для изучения структуры назначения химиотерапевтических линий пациентам с мТНРМЖ был проведен ретроспективный анализ первичной медицинской документации 120 пациентов с РМЖ, проходивших лечение в ГБУЗ АО «ОКОД» в 2023–2024 гг.

Критерии включения: женский пол; 4 стадия опухолевого процесса, наличие метастаз в лимфатических узлах и отдаленных метастаз (>N0, >M0); отсутствие в новообразовании рецепторов эстрогена, прогестерона и эпидермального фактора роста 2 типа (HER 2); возраст >18 лет. Критерии невключения: мужской пол, 1–3 стадии опухолевого процесса, отсутствие метастаз в лимфатических узлах и отдаленного метастазирования (N0, M0); наличие в новообразовании рецепторов эстрогена, прогестерона и HER 2; возраст <18 лет.

Этап 2. Для определения основных НР, частоты их возникновения, тяжести последствий при применении установленных терапевтических стратегий использовали метод контент-анализа научных публикаций (всего — 30). Поиск литературы осуществляли в базах данных PubMed, eLIBRARY.RU за период 2005–2025 гг. по ключевым словам: трижды негативный рак молочной железы / triple-negative breast cancer, метастатическая форма / metastatic form, антрациклины / anthracyclines, циклофосфамид /cyclophosphamide, таксаны / taxanes, лекарственные препараты платины / platinum drugs, эрибулин / eribulin, нежелательные реакции / adverse drug reactions, резистентность / resistance. Также проанализированы нормативные акты, российские национальные стандарты медицинской помощи взрослым при РМЖ¹, клинические рекомендации по терапии РМЖ у взрослых².

Этап 3. Построена матрица рисков по методике, описанной в ГОСТ-Р 58771-2019 «Менеджмент риска. Технологии оценки риска». Установленные риски ранжированы: 1) по вероятности возникновения: весьма вероятные (4 балла), вероятные (3 балла), маловероятные (2 балла), слабо вероятные (1 балл); 2) по тяжести последствий НР: критическая (4 балла), существенная (3 балла) значительная (2 балла), незначительная (1 балл). Для каждого режима терапии установлен показатель Т, который представляет собой границу интервала классификации уровня вероятности развития патологии по данным литературы. В работе применены вариабельные значения T для каждого вида токсичности для стандартизации оценки рисков стратегий химиотерапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Этап 1

По результатам анализа первичной документации 120 женщин с РМЖ выделена группа 20 человек (16,6%) с мТНРМЖ, из них 13 (64,3%) — с впервые установленным диагнозом, 7 (35,7%) — с прогрессированием рака. Пациенты данной когорты распределены между двумя линиями и четырьмя схемами терапии (табл. 1).

В исследуемой выборке в первой линии терапии преобладала стратегия «антрациклин — циклофосфамид» по сравнению с монотерапией доцетакселом — 45% (9 пациентов) против 25% (5 пациентов), соответственно. Во второй линии терапии различий не выявлено, и для стратегии «паклитаксел 80 мг/м² внутривенно (в/в) + карбоплатин AUC2 в/в 1 раз/нед.» до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности и для терапии эрибулином 1,4 мг/м² в/в в 1 и 8 дни каждые 3 нед. частота назначения составила 15% (3 пациента).

При исследуемом типе РМЖ в клинических рекомендациях³, помимо применявшихся в ГБУЗ АО «ОКОД», приведены следующие химиотерапевтические стратегии: паклитаксел + альбумин 260 мг/м в/в в 1 день каждые 3 нед. до прогрессирования или неприемлемой токсичности; паклитаксел 90 мг/м в/в в 1, 8, 15 дни + бевацизумаб 10 мг/кг в/в в 1 и 15 дни каждые 28 дней или 15 мг/кг каждые 21 день до прогрессирования или неприемлемой токсичности; доцетаксел 75 мг/м в/в в 1 день каждые 3 нед. + бевацизумаб 15 мг/кг в/в в 1 день каждые 3 нед. до прогрессирования или неприемлемой токсичности; (паклитаксел + альбумин) 100 мг/м в/в в 1, 8, 15 дни + атезолизумаб 840 мг в/в в 1 и 15 дни каждые 4 нед., или 1200 мг в/в в 1 день каждые 3 нед., или 1680 мг в/в в 1 день каждые 4 нед. и др.

Этап 2

Нейтропения

Одной из наиболее распространенных НР, индуцированных химиотерапией, является нейтропения, представляющая угрожающее жизни пациента состояние, характеризующаяся лихорадкой (повышением температуры тела пациента до 38,3 °С в течение нескольких часов) на фоне снижения количества нейтрофилов <500 клеток/мкл. Нейтропения 3 и 4 степеней носит название фебрильной нейтропении и непосредственно связана с ЛП, применяемыми для химиотерапии пациентов, а также с индивидуальными факторами риска [12]. Частота возникновения фебрильной нейтропении в зависимости от применяемых схем лекарственной терапии метастатической формы трижды негативного рака молочной железы представлена в таблице S1 (опубликована на сайте журнала⁴).

Анализируемые химиотерапевтические схемы классифицировали в зависимости от вероятности возникновения фебрильной нейтропении на 3 группы риска (в долях единицы): низкий риск (1 балл) — 0,0<T≤0,10; промежуточный риск (2 балла) — 0,1<T≤0,2; высокий риск (3 балла) — T>0,20 (табл. 2).

В результате проведенного исследования установлено, что все 4 режима лекарственной терапии мТНРМЖ, применявшиеся в ГБУЗ АО «ОКОД», относятся к категории высокого риска и требуют первичной профилактики фебрильной нейтропении и стационарного наблюдения пациентов.

Сердечно-сосудистые осложнения

Не менее серьезной НР химиотерапии является кардиотоксичность, проявляющаяся нарушениями ритма сердца, сократимости миокарда, артериальной гипо- или гипертонией, ишемией миокарда, легочной гипертензией, поражением клапанов сердца. К основным факторам риска относятся: режим применяемой химиотерапии и дозоинтенсивность, индивидуальные особенности пациента, предшествующая терапия антрациклинами (табл. S2, S3, опубликованы на сайте журнала⁵) [13–16].

Исследуемые химиотерапевтические схемы классифицировали в зависимости от вероятности возникновения сердечно-сосудистых осложнений на 4 группы риска (в долях единицы): нулевой риск (1 балл) — 0,00 — монотерапия эрибулином; низкий риск (2 балла) — 0,01<T≤0,05; промежуточный риск (3 балла) — 0,06<T≤0,10 — режимы «паклитаксел + карбоплатин» и монотерапия доцетакселом; высокий риск (4 балла) — T>0,2 — доксорубицин + циклофосфамид (табл. 3) [15][16].

Нейротоксичность

Нейротоксичность является распространенным осложнением химиотерапии, проявляющимся преимущественно периферической — до 40%, реже центральной нейропатией — до 5%. Среди цитостатических ЛП наибольшей нейротоксичностью обладают антрациклины, таксаны, ЛП платины, алкалоиды барвинка; таргетных — ингибиторы протеинтирозинкиназы, BRAF-ингибиторы (табл. S4, опубликована на сайте журнала⁶) [17–25].

Исследуемые химиотерапевтические схемы классифицировали в зависимости от вероятности возникновения периферической нейропатии на 4 группы риска (в долях единицы): к схемам, имеющим низкий риск (2 балла) — 0,05<T≤0,20 — отнесен режим монотерапии эрибулином; промежуточный риск — 0,2<T≤0,5 (3 балла) — монотерапии доцетакселом; высокий риск — T>0,5 (4 балла) — доксорубицин + циклофосфамид, паклитаксел + карбоплатин.

Резистентность к химиотерапии

Резистентность к терапии мТНРМЖ определяется как прогрессирование болезни в течение 3 мес. с момента введения последней дозы цитостатиков или во время получения химиотерапии, что может быть обусловлено механизмом действия противоопухолевых ЛП, индивидуальными особенностями пациента, генетической гетерогенностью опухоли, нарушением регуляции клеточного цикла и апоптозом (табл. S5, опубликована на сайте журнала⁷) [26, 27].

Применение культур опухолевых клеток является одним из эффективных способов изучения механизмов резистентности к ЛП. Ввиду отсутствия исследований лекарственной устойчивости in vitro для мТНРМЖ и РМЖ, сходного строения опухолевых клеток, неспецифичности исследуемых режимов для определения частоты развития резистентности нами были проанализированы результаты исследования T.A. d’Amato и соавт. [28]. Анализ клеточной пролиферации и резистентности к химиотерапии 3042 культивированных образцов немелкоклеточного рака легкого выявил высокую устойчивость к карбоплатину у 68% (1056/1565) культур немелкоклеточного рака легкого, цисплатину — у 63% (1409/2227), доксорубицину — у 75% (1101/1471), этопозиду — у 63% (1581/2505), гемцитабину — у 72% (549/823), винорелбину — у 42% (603/1444), доцетакселу — у 52% (273/521), паклитакселу — у 40% (689/1706), топотекану — у 31% (280/896) [28].

Лекарственная устойчивость также определяется как прогрессирование заболевания в период проведения химиотерапии. В исследовании, проведенном на базе Красноярского краевого клинического онкологического диспансера им. А.И. Крыжановского 40 пациенток с метастатической формой РМЖ получали монотерапию эрибулином в дозе 1,4 мг/м² на 1 и 8 дни 21-дневного цикла. Средний возраст пациенток составлял 57,1 года (от 34 до 72 лет), исходные стадии опухолевого процесса: II — 22 (55%), III — 16 (40%), IV — 2 (5%). Все пациентки получили в среднем 3 линии предшествующей лекарственной терапии: режимы таксанов — 60%, антрациклинов — 100%, ЛП платины — 35%, антиметаболитов — 50%. Прогрессирование заболевания отмечено у 82,5% пациенток, зарегистрирован один летальный случай [29].

По вероятности возникновения лекарственной устойчивости схемы химиотерапии мТНРМЖ разделены на 5 групп: нулевой риск — T≤0,05 (0 баллов); низкий риск — 0,05<T≤0,2 (1 балл); промежуточный риск — 0,2<T≤0,5 (2 балла); высокий риск — 0,5<T≤0,8 (3 балла); очень высокий риск — 0,8<T≤1,0 (4 балла). В результате проведенного анализа 3 схемы химиотерапии, используемые в ГБУЗ АО «ОКОД» (доксорубицин + циклофосфамид, паклитаксел + карбоплатин, монотерапия доцетакселом), отнесены к схемам высокого риска, одна схема (монотерапия эрибулином) — очень высокого риска.

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта

К НР, индуцированным лекарственной терапией онкологических заболеваний, также относятся нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота и рвота. Каждый ЛП, применяемый для химиотерапии, обладает собственным эметогенным потенциалом — риском развития рвоты пациентов; уровень эметогенности противоопухолевых лекарственных средств указан в таблице S6 (опубликована на сайте журнала⁸) [30].

По эметогенному потенциалу схемы химиотерапии подразделены на 4 группы риска: нулевой риск — ≤0,10 (1 балл); низкий риск — 0,10<T≤0,30 (2 балла); промежуточный риск — 0,3<T≤0,9 (3 балла); высокий риск — 0,9≤T (4 балла). Из представленных в ГБУЗ АО «ОКОД» схем химиотерапии мТНРМЖ две отнесены к схемам низкого риска (монотерапия доцетакселом, монотерапия эрибулином), одна — промежуточного риска (паклитаксел + карбоплатин), одна — высокого риска (доксорубицин + циклофосфамид).

Этап 3

Для анализа тяжести последствий НР при химиотерапии мТНРМЖ все НР были распределены на следующие группы рисков: № 1 — риск развития фебрильной нейтропении, № 2 — хронической сердечной недостаточности, № 3 — ишемии миокарда, № 4 — периферической нейропатии, № 5 — резистентности, № 6 — тошноты и рвоты.

По тяжести последствий выделены 4 категории (ГОСТ Р 58771-2019): 1) критический риск (4 балла) — угрожающее для жизни пациента состояние, к этой категории отнесены группы риска № 1 и 3; 2) существенный риск (3 балла) — осложнение может привести к инвалидизации, к этой категории отнесены группы риска № 2 и 4; 3) значительный риск (2 балла) — НР укорачивает медиану выживаемости пациента без рецидива не менее чем на 50%; к этой категории отнесена группа риска № 5; 4) незначительный риск (1 балл) — НР ухудшает качество жизни пациента, при этом не представляя угрозу для жизни, не становясь причиной инвалидизации и не укорачивая медиану выживаемости пациента без рецидива; к этой категории отнесена группа риска № 6.

По вероятности возникновения НР группы рисков были распределены на следующие категории: весьма вероятные (4 балла), вероятные (3 балла), маловероятные (2 балла), слабо вероятные (1 балл). Для каждой из химиотерапевтических схем, применяемых в ГБУЗ АО «ОКОД», нами была составлена матрица рисков (рис. 1 и 2).

Проведенный анализ показал, что параметры исследуемых рисков существенно разнятся в зависимости от линий химиотерапии: комбинированный режим первой линии терапии «антрациклин — циклофосфамид» отличается высокой частотой возникновения НР, применение стратегии «паклитаксел + карбоплатин» в качестве второй линии сопровождается высоким риском развития периферической нейропатии. Монорежимы доцетаксела и эрибулина обладают более безопасным профилем, при этом стратегия эрибулина ассоциирована с повышенным риском развития лекарственной устойчивости. Гематологическая токсичность (фебрильная нейтропения) характерна для всех назначаемых схем химиотерапии.

Одним из направлений будущих исследований является разработка стратегий управления группами рисков высокой и средней категории для пациентов с мТНРМЖ, включающих: оптимизацию лекарственного лечения с применением профилактических схем; внедрение инновационных стратегий; применение персонализированного подхода.

Ограничением исследования является использование данных литературы по безопасности и эффективности анализируемых схем лекарственной терапии для расчета частоты возникновения и степени тяжести НР. Поскольку данные постоянно актуализируются, необходимо проводить мониторинг для корректного использования в реальной клинической практике. Кроме того, первый этап исследования проведен на малой выборке, и матрица риска составлена для ограниченного числа схем.

ВЫВОДЫ

1. В результате исследования было установлено, что в реальной клинической практике при мТНРМЖ наиболее часто применяется режим двух линий лекарственной терапии «антрациклин — циклофосфамид» (доксорубицин 60 мг/м² в/в в 1 день + циклофосфамид 600 мг/м² в/в в 1 день каждые 3 нед.), реже назначаются режимы: паклитаксел 80 мг/м² в/в + карбоплатин AUC2, монотерапия эрибулином (эрибулин 1,4 мг/м² в/в в 1 и 8 дни каждые 3 нед.).
2. Выявлены наиболее частые НР при применении анализируемых режимов химиотерапии: 1) режим «антрациклин — циклофосфамид»: фебрильная нейтропения → резистентность к лекарственной терапии → периферическая нейропатия → сердечно-сосудистые осложнения; 2) монотерапия доцетакселом: фебрильная нейтропения → резистентность → периферическая нейропатия → тошнота и рвота → сердечно-сосудистые осложнения; 3) паклитаксел + карбоплатин AUC2: резистентность к лекарственной терапии → периферическая нейропатия → фебрильная нейтропения → тошнота и рвота → сердечно-сосудистые осложнения; 4) монотерапия эрибулином: резистентность к лекарственной терапии → фебрильная нейтропения → периферическая нейропатия → тошнота и рвота.
3. По тяжести последствий при химиотерапии мТНРМЖ все НР были распределены на следующие группы рисков: риск развития фебрильной нейтропении, хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, периферической нейропатии, резистентности, тошноты и рвоты. Проведенный анализ показал, что параметры исследуемых рисков существенно разнятся в зависимости от линий химиотерапии. Наиболее широко назначаемая стратегия первой линии терапии «антрациклин — циклофосфамид» ассоциирована с высокой частотой возникновения НР, применение ЛП платины (паклитаксел + карбоплатин) в качестве второй линии сопровождается риском развития периферической нейропатии. Стратегии монотерапии доцетаксела и эрибулина обладают более безопасным профилем, при этом монорежим эрибулина ассоциирован с повышенным риском развития лекарственной устойчивости. Гематологическая токсичность (фебрильная нейтропения) характерна для всех назначаемых 4 схем химиотерапии (суммарный риск тяжести и вероятности составил 8 баллов во всех схемах).
4. Наиболее безопасная химиотерапевтическая стратегия — монорежим доцетаксела. Данная терапия превосходит режим «антрациклин — циклофосфамид» по совокупности показателей: частота развития фебрильной нейтропении (75 vs 81%), сердечно-сосудистых осложнений (8 vs 21%), периферической нейропатии (41 vs 65%), резистентности к лекарственной терапии (52 vs 75%), тошноты и рвоты (10 vs 90%). При терапии доцетакселом риск развития периферической нейропатии и лекарственной устойчивости ниже, чем при комбинированной химиотерапевтической схеме «паклитаксел + карбоплатин» и монотерапии эрибулином.

Дополнительная информация. Таблицы S1–S6 размещены на сайте журнала «Безопасность и риск фармакотерапии».

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-14-1-66-77-tabl

Additional information. Tables S1–S6 are published on the website of Safety and Risk of Pharmacotherapy.

https://doi.org/10.30895/2312-7821-2026-14-1-66-77-tabl

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Шаталова О.В. — концепция исследования, критический пересмотр текста рукописи; Ганичева Л.М. — утверждение окончательной версии рукописи для публикации; Борискина М.А. — сбор данных литературы, написание текста рукописи.

Соответствие принципам этики. Авторы заявляют, что одобрение комитетом по этике не требовалось, поскольку были проанализированы обезличенные данные медицинских карт (архивные материалы), и в исследовании непосредственно не участвовали люди.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Olga V. Shatalova conceptualised the study and critically revised the manuscript. Ludmila M. Ganicheva approved the final version of the manuscript. Maria A. Boriskina collected literary data and drafted the manuscript.

Ethics approval. According to the authors, the analysis was based on previously published anonymised data (archived medical records), and the study did not involve direct participation of human subjects. Hence, this study was exempt from ethics approval.