Недостаточная полнота данных спонтанного репортирования — барьер для оценки безопасности: ретроспективное исследование на примере фармакотерапии остеопороза

ВВЕДЕНИЕ

Нежелательные реакции (НР) при применении лекарственных препаратов (ЛП) в 10–30% случаев приводят к госпитализации пациентов [1], что оказывает весомую нагрузку на систему здравоохранения. Длительная фармакотерапия хронических заболеваний, таких как остеопороз, сопряжена с высоким риском развития НР [2] (частота возникновения кумулятивных НР при длительном применении ЛП составляет 26,9% [3]), что определяет необходимость постоянного пострегистрационного мониторинга их безопасности. Высокая распространенность данного заболевания в мире [4] обусловливает высокую значимость применения эффективных инструментов фармаконадзора. В Российской Федерации основным источником данных о безопасности ЛП в реальной клинической практике остаются спонтанные сообщения [5]: нестимулированный сбор информации о подозреваемой НР ЛП от репортера — специалиста здравоохранения, пациента или потребителя¹. Анализ спонтанных сообщений позволяет выявить ранее неизвестные риски применения ЛП [6] и оптимизировать фармакотерапию с использованием персонализированного подхода к лечению пациентов [7]. Однако аналитическая ценность информации, содержащейся в спонтанных сообщениях о НР, напрямую зависит от полноты заполнения и логической согласованности данных полей карты-извещения о НР [7][8]. Несмотря на накопленный опыт анализа спонтанных сообщений, вопрос о минимально необходимом объеме информации для валидной оценки причинно-следственной связи (ПСС) и управления рисками остается дискуссионным как в российской [9][10], так и в международной практике фармаконадзора [11] и нуждается в дополнительном изучении.

Цель работы — оценить полноту заполнения ключевых полей карт-извещений о нежелательных реакциях лекарственных препаратов, применяющихся для лечения остеопороза, в российской системе фармаконадзора и определить влияние недостающих сведений на возможность проведения анализа причинно-следственной связи и оценки безопасности терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Настоящее исследование представляет собой ретроспективный анализ данных спонтанных сообщений о ЛП, применяемых при фармакотерапии остеопороза и зарегистрированных в автоматизированной информационной системе Росздравнадзора «Фармаконадзор» (далее — АИС Росздравнадзора) в период с 01.01.2009 до 01.09.2019 в версии 1.0 и в период с 01.09.2019 по 31.12.2024 в версии 2.0. Исследование проведено на деперсонализированных данных, одобрение этического комитета не требуется.

Критерием включения спонтанного сообщения в анализ явилось наличие в поле карты-извещения «ЛП, предположительно вызвавшие НР» ЛП из следующих групп по анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификации: A12AX. Препараты кальция в комбинации с витамином D и/или другими препаратами (кальция карбонат + колекальциферол); M05BA04. Алендроновая кислота; M05BA06. Ибандроновая кислота; M05BA07. Ризедроновая кислота; M05BA08. Золедроновая кислота; M05BX04. Деносумаб; H05AA02. Терипаратид; M05BX03. Стронция ранелат. Все указанные ЛП включены в клинические рекомендации Минздрава России по лечению остеопороза и патологических переломов, осложняющих остеопороз, действующие в период проведения исследования².

Версии АИС Росздравнадзора имеют различное наполнение и перечень полей, что обусловлено приведением версии 2.0 в соответствие с требованиями ICH E2B³. В системе версии 1.0 анализировали наличие и полноту данных по 43 доступным полям карты-извещения, сгруппированным в 10 основных разделов: 1) тип сообщения (3 поля); 2) идентификация ЛП (6 полей); 3) характеристика НР (9 полей); 4) идентификация пациента (8 полей); 5) характеристика терапии (7 полей); 6) предпринятые меры (4 поля); 7) исходы (1 поле); 8) сопутствующая терапия (1 поле); 9) идентификация репортера (3 поля), 10) другая значимая информация (1 поле). В системе версии 2.0 анализировали сведения по 32 доступным полям карты-извещения, сгруппированным в 7 разделов: 1) тип сообщения (5 полей); 2) идентификация ЛП (7 полей); 3) характеристика НР (5 полей); 4) идентификация пациента (3 поля); 5) характеристика терапии (4 поля); 6) исходы (1 поле); 7) идентификация репортера (7 полей). Анализировали все доступные поля в картах-извещениях, исключая из представления результатов исследования полностью заполненные поля: «Номер сообщения», «Тип сообщения», «Торговое наименование ЛП», «Описание НР», «Отправитель» (включая вспомогательную информацию — «Лечебное учреждение», «Регион отправителя», «ИНН отправителя», «Тип отправителя»), «Серьезная НР», «vigiGrade», «Вес (кг)», «Наличие беременности» и «Срок беременности». Поля, которые содержат идентичную информацию («Дата» и «Дата получения информации», «ПСС (Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств)» и «ПСС») были объединены. Поле «Страна производителя» не учитывалось, поскольку при отсутствии заполненного поля «Производитель» автоматически отсутствовала информация по данному критерию. Поле «Значимая дополнительная информация» не учитывалось, поскольку, по мнению авторов настоящего исследования, расширенные сведения не являются обязательными к заполнению репортерами, по такому же критерию исключены поля «Номер регистрационного удостоверения» и «Дата регистрационного удостоверения». Ключевыми считали поля, необходимые для проведения оценки ПСС в соответствии с методическими рекомендациями Росздравнадзора⁴: дата начала и разрешения НР для оценки связи НР со временем приема препарата, результат отмены и повторного назначения ЛП, предпринятые меры и сопутствующая лекарственная терапия для оценки альтернативных причин возникновения НР.

В анализе учитывали наличие любых сведений в поле карты-извещения (в том числе формулировки «неизвестно», «не указано», «нет» или англ. null flavors). Отсутствием сведений считали только полностью незаполненное поле карты-извещения. В случаях, когда в графе «Предпринятые меры» репортер сообщал о факте проведения лекарственной терапии, но не указывал наименования ЛП для коррекции НР или сопутствующей терапии, рассчитывали долю сведений о коррекции НР. Сведения о сопутствующей терапии в данном исследовании анализу не подвергали.

Динамику заполнения анализировали отдельно для версий 1.0 и 2.0 АИС Росздравнадзора. Затем проводили сравнительный анализ полученных данных для сопоставления частоты внесения репортерами информации в разделы карты-извещения.

Статистический анализ. Данные обрабатывали при помощи программы Microsoft Excel 2021 для Windows. Долю отсутствующих сведений (%) по каждому полю карты и 95% доверительный интервал (ДИ) рассчитывали отдельно для каждой версии АИС Росздравнадзора.

Валидацию результатов сравнительного анализа осуществляли при помощи теста хи-квадрат (χ²) по методу Клоппера–Пирсона для проверки гипотезы о равенстве долей отсутствующих сведений (чем выше χ², тем больше различия между выборками), расчета 95% ДИ. Статистически значимыми считали различия при уровне p<0,05. Для проведения статистического анализа применяли программу IBM SPSS Statistics, версия 30.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В АИС Росздравнадзора версии 1.0 поступило 1392 спонтанных сообщения о НР при применении ЛП кальция карбонат + колекальциферол, алендроновая кислота, ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, золедроновая кислота, деносумаб, терипаратид, стронция ранелат (табл. 1).

При анализе спонтанных сообщений в АИС Росздравнадзора версии 1.0 исследователи имели доступ к 43 полям карты-извещения. Сведения были частично или полностью не заполнены в 27 из них (62,8%, 95% ДИ: 47,86–75,64%). Доля незаполненных полей варьировала от минимальной — 1,1% («Код АТХ») до максимальной — 74,0% («Дата разрешения НР»). Практически всегда в карте-извещении была указана информация о производителе ЛП (доля пропусков 6,5%), дате получения сообщения (12,9%), коде АТХ (1,1%), поле (1,7%) и возрасте (18,5%) пациента. Часто отсутствовали сведения, характеризующие развитие НР: дата окончания терапии (45,6%), дата разрешения НР (74,0%), доза ЛП, вызвавшая НР (61,1%), оценка степени достоверности ПСС «НР–ЛП» (48,3%).

Статистический анализ данных показал, что ширина ДИ находится в интервале от 3 до 6%, что свидетельствует о высокой точности проведенной оценки. В то же время для полей с высокой долей отсутствующих сведений ДИ более широкий, что отражает неопределенность оценки для таких параметров, как дата окончания терапии, дата разрешения НР, доза ЛП, вызвавшая НР, оценка степени достоверности ПСС «НР–ЛП». Для полей с низкой долей пропусков, таких как код АТХ и пол пациента, ширина ДИ колеблется от 1,12 до 1,36%, а для полей с высокой долей пропусков (ПСС, разовая доза, дата начала НР) ширина ДИ составляет 5,12–5,25%.

В АИС Росздравнадзора версии 2.0 за соответствующий временной промежуток были обнаружены 410 спонтанных сообщений, ассоциированных с применением выбранных для исследования ЛП (табл. 2).

При анализе спонтанных сообщений в АИС Росздравнадзора версии 2.0 установлено, что объем отсутствующих данных в картах-извещениях варьировал в широком диапазоне: от 2,4% для сведений в разделе «Пол» до 65,9% в разделе «Дата разрешения НР». Это свидетельствует о существенной разнородности сведений, содержащихся в спонтанных сообщениях.

Сравнение доли отсутствующих сведений в разных версиях АИС Росздравнадзора позволило косвенно проанализировать динамику изменения заполнения спонтанных сообщений о НР (табл. 3).

В спонтанных сообщениях, поступивших в АИС Росздравнадзора версии 2.0, как и в версии 1.0, основные сведения о пациентах, такие как пол (2,4%) и возраст (15,4%), были указаны в большинстве случаев. При этом поля карты-извещения, описывающие хронологию событий и характеристики НР, репортеры заполняли реже, например дата окончания терапии отсутствовала в 59,8% случаев, а дата начала терапии — в 43,2%, что затрудняет дальнейшую оценку ПСС «НР–ЛП» и степени ее достоверности. Данные о производителе ЛП не были указаны в 49,5% случаев, однако изготовителя можно было идентифицировать по указанному торговому наименованию ЛП. ДИ был закономерно узким при низкой доле отсутствующих сведений (для информации о поле пациента ширина ДИ составила 2,98%) и широким при их высокой доле — ДИ от 8,42 до 9,67%.

Сведения, описывающие детали развившейся НР, такие как «Исход», «Критерий серьезности», «Дата получения информации», были указаны во всех картах-извещениях АИС Росздравнадзора версии 2.0. «Дата начала НР» стала указываться чаще (доля отсутствующих сведений 36,8 против 49,5% в версии 1.0). В то же время отмечено существенное увеличение случаев отсутствия сведений в разделах «Номер серии», «Производитель» и «Показание». Заполнение полей карты-извещения «Пол» и «Возраст» статистически значимо не изменилось и осталось на высоком уровне (доля отсутствующих сведений 2,44 и 15,37% соответственно), что говорит о качественном сборе информации о гендерно-возрастных характеристиках пациентов.

Значимых различий доли отсутствующих данных в зависимости как от конкретного ЛП для лечения остеопороза (p>0,05), так и по всем полям карт-извещений версий 1.0 и 2.0 АИС Росздравнадзора (p>0,05) выявлено не было. Карты-извещения, все поля которых были заполнены, выявлялись в обеих версиях АИС Росздравнадзора редко (доля отсутствующих сведений 2,01% для версии 1.0 и 1,95% случаев для версии 2.0), а присутствие только одного какого-либо незаполненного поля наблюдалось чаще — от 0 до 40% случаев для разных ЛП.

ОБСУЖДЕНИЕ

Выявленная неполнота заполнения ключевых полей спонтанных сообщений ухудшает возможность дальнейшей интерпретации случая развития НР и снижает ценность обнаруженного сигнала. В проведенном анализе данных АИС Росздравнадзора версии 1.0 часто сведения были неполными при описании хронологии НР (доля пропусков для полей «Дата начала терапии» — 45,7%, «Дата начала НР» — 49,5%, «Дата окончания терапии» — 70,0%, «Дата разрешения НР» — 74,0%). Данные поля карты-извещения определяют возможность расчета времени, прошедшего от начала терапии до начала НР, и наличие пропусков информации значительно уменьшает возможность проведения анализа на наличие ПСС [12]. При этом доля пропусков для полей, идентифицирующих ЛП («Производитель» — 6,5%, «Номер серии» — 25,0%), была более низкой по сравнению с данными мировой практики (доля пропусков серии от 42 до 62% в Великобритании) [13], что может являться важным аспектом при дальнейшем анализе рисков безопасности ЛП.

В АИС Росздравнадзора версии 2.0 ряд полей были заполнены во всех изученных спонтанных сообщениях: дата получения информации, код АТХ ЛП, исход, критерий серьезности. Это может быть объяснено изменениями, внедренными в базе данных АИС Росздравнадзора 2.0, при гармонизации с международными стандартами ICH E2B: поля могли стать обязательными к заполнению или автозаполняемыми при регистрации сообщения. По хронологическим параметрам НР доля пропусков полей карт-извещений все так же остается высокой, хотя и с небольшой тенденцией к улучшению. Неполнота сведений по датам проведения терапии подозреваемым ЛП является распространенной проблемой: в работе по стандартизации FAERS (Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System) продемонстрировано отсутствие даты начала терапии подозреваемым ЛП в 42% случаев, окончания терапии — в 46% случаев [14]. При этом поля, позволяющие идентифицировать производителя, стали заполняться хуже (доля пропусков для «Производитель» — 49,5%, «Номер серии» — 31,5%), однако полученные данные согласуются с отсутствием требований к обязательному заполнению подобных параметров с целью ограничения возможностей проведения деанонимизации спонтанного сообщения [15].

В исследовании M.G. Defedo и соавт. (2025) при изучении спонтанных сообщений о НР, содержащихся в базах данных Канады (4289 карт-извещений), США (269 763 карты-извещения), Великобритании (13 624 карты-извещения) и Дании (2403 карты-извещения), отмечено систематическое непредставление репортерами сведений о пути введения и дозе ЛП, дате возникновения НР, показаниях к применению, при этом данные по первичному источнику информации, полу пациента и стране сообщения о возникшей НР содержатся в различных базах данных о НР [11]. О частичном отсутствии сведений о пациенте, таких как масса тела, аллергологический анамнез, результаты лабораторных исследований, сообщают Е.О. Кочкина и соавт. (2025) при анализе спонтанных сообщений, зарегистрированных в Иркутской области, — подобный недостаток обнаружен в 3,1% случаев [10].

В международной практике используются различные методы оценки полноты информации о НР ЛП, например, VigiGrade — автоматизированный инструмент Всемирной организации здравоохранения, интегрированный в базу данных VigiBase. В Малайзии с помощью данного инструмента проанализировали влияние изменения системы фармаконадзора на полноту заполнения данных в спонтанных сообщениях о НР и выявили, что существует ряд аспектов, положительно влияющих на высокую сообщаемость подаваемых сведений о НР, такие как широкий штат сотрудников центров фармаконадзора, поступление сообщений от государственных медицинских организаций и от фармацевтических работников, продолжительность НР от 1 до 6 дней, продолжительность приема ЛП менее 1 недели [16]. Исследователи из Германии D. Dubrall и соавт. (2025) обнаружили, что возраст пациента можно рассматривать как фактор, влияющий на полноту предоставленной репортером информации в спонтанном сообщении: для детей и пожилых людей указывалось гораздо меньше сведений [17]. Авторы предположили, что пациенты этих популяций испытывали затруднения при описании симптомов НР. Другими причинами недостатка сведений могли быть отсутствие у репортера полной информации о принимаемых пациентами ЛП, что, в свою очередь, затрудняло и дальнейшую оценку наличия ПСС «НР–ЛП» [17]. Полученные нами данные в целом согласуются с результатами международных исследований, демонстрируя глобальную проблему неполноты данных о хронологических рамках НР и производителе ЛП.

Международными ассоциациями разрабатываются алгоритмы, позволяющие исследователям систематически анализировать отсутствующие сведения и сообщать о потенциальном влиянии на результаты исследований безопасности ЛП, например инициатива STRATOS, направленная на разработку и предоставление точных руководящих документов для проведения анализа в наблюдательных исследованиях. Разработана блок-схема выбора подходящего метода обработки пропущенных данных, а также ряд сопутствующих вопросов, которые специалист должен задавать в ходе проведения анализа спонтанных сообщений [18].

На качество и полноту сведений в спонтанных сообщениях может оказывать негативное влияние переход на новые версии баз данных, аккумулирующих сведения о возникающих НР, а также ситуации, увеличивающие нагрузку на систему здравоохранения и специалистов по фармаконадзору, такие как пандемия COVID-19 [19].

Обнаруженные нами закономерности указывают на необходимость проведения дальнейших исследований факторов, влияющих на снижение качества заполнения спонтанных сообщений, а также способов анализа отсутствующих сведений в них. Полученные сведения подчеркивают необходимость разработки стандартных протоколов сбора данных для повышения эффективности фармаконадзора и проведения безопасной фармакотерапии пациентов (рис. 1).

Ограничения исследования

Данное исследование имеет ряд методологических ограничений, характерных для анализа данных спонтанного репортирования. Во-первых, отсутствие возможности клинической верификации случаев НР не позволяет исключить влияние значимых факторов, таких как сопутствующая патология или прием других ЛП. Во-вторых, различия в структуре и требованиях к заполнению полей между версиями 1.0 и 2.0 АИС Росздравнадзора хотя и обусловлены гармонизацией с международными стандартами (ICH E2B), могут вносить методологическую неоднородность при проведении сравнительного анализа.

Поправка на множественные сравнения (например, Бонферрони) не применялась. Это повышает риск ошибки I рода, поэтому результаты требуют осторожной интерпретации.

Поскольку исследование охватывает только препараты для лечения остеопороза, полученные результаты не могут быть полностью экстраполированы на другие фармакотерапевтические группы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сравнительный анализ полноты спонтанных сообщений по препаратам для лечения остеопороза в двух версиях 1.0 и 2.0 АИС Росздравнадзора с оценкой динамики изменений выявил недостаточный объем заполнения данных о развитии НР, в частности по принятым мерам, медикаментозной коррекции НР, датам начала и разрешения НР, результатам отмены или повторного применения ЛП. По отдельным видам информации, таким как «Исход» и «Критерии серьезности», в АИС Росздравнадзора версии 2.0 стало поступать больше сведений от репортеров, что является положительным признаком развития системы фармаконадзора, однако обнаружено снижение заполнения сведений карт-извещений по таким полям, как «Номер серии», «Производитель», «Показание».

Для корректной оценки специалистами по фармаконадзору фармацевтических компаний, медицинских организаций и экспертов уполномоченных органов ПСС «НР–ЛП» необходимо внесение репортером информации в критически важные поля карт-извещений: дата начала и разрешения НР, сопутствующая лекарственная терапия, информация о предпринятых мерах, в том числе медикаментозной коррекции НР, результат отмены ЛП, повторное применение ЛП. Полученные данные обосновывают необходимость внедрения унифицированных требований к заполнению репортерами критических полей как ключевого фактора повышения эффективности фармаконадзора и безопасности фармакотерапии.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Бейтуллаев А.М. — анализ данных литературы, статистическая обработка данных, написание текста рукописи; Егорова Е.А. — концепция исследования, анализ первичных данных, написание текста рукописи, формулировка выводов; Матвеев А.В. — концепция исследования, утверждение окончательного варианта рукописи для публикации; Резанова Н.В., Круглов В.А. — сбор данных литературы, редактирование текста рукописи.

Соответствие принципам этики. Авторы заявляют, что одобрение комитетом по этике не требовалось, поскольку проанализированные сведения были основаны на обезличенных данных и в исследовании непосредственно не участвовали люди.

Использование генеративного искусственного интеллекта. Авторы заявляют, что не использовали генеративный ИИ при подготовке рукописи.

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Asan M. Beitullaev analyzed literature data, performed statistical data, and drafted the manuscript. Elena A. Egorova conceptualized the study, analyzed raw data, drafted the manuscript, and formulated the conclusions. Alexander V. Matveev conceptualized the study and approved the final version of the manuscript for publication. Natalia V. Rezanova and Vladimir A. Kruglov collected literature data and edited the manuscript.

Ethics approval. The authors declare that ethics approval was not required because the analyzed information was based on anonymized data and the study did not involve direct participation of human subjects.

Use of generative artificial intelligence. The authors declare that no generative AI was used in preparing this manuscript.