Лекарственное обеспечение пациентов с меланомой кожи в амбулаторных условиях: региональный опыт

ВВЕДЕНИЕ

Меланома кожи (МК), характеризующаяся агрессивным течением и высокой летальностью, представляет серьезную клиническую проблему [1–3]. По данным на 2024 г., распространенность МК в России составила 79,5 случая на 100 тыс. населения; за последние 10 лет (2014–2024 гг.) наблюдается стойкий рост уровня распространенности данного заболевания: с 54,7 в 2014 г. до 79,5 в 2024 г. на 100 тыс. населения. МК входит в перечень 10 онкологических заболеваний по индексу накопления контингента пациентов со злокачественными новообразованиями. МК, выявленная на III–IV стадиях, до сих пор имеет высокую долю; так, в 2024 г. она составила 17,9%¹. Для распространенных форм МК (IV стадия), в соответствии с современными клиническими рекомендациями², приоритетным направлением лечения является фармакотерапия, в то же время пациентам с регионарными формами МК (IIB–III стадии) также рекомендовано проведение адъювантной и неоадъювантной лекарственной терапии [3].

Усложнение подходов к лекарственной терапии — использование многокомпонентных комбинированных схем фармакотерапии [4–7] с применением иммунотерапевтических и таргетных препаратов — позволило улучшить показатели общей и безрецидивной выживаемости пациентов [8][9]. Однако применение данных препаратов зачастую связано с высоким уровнем экономических затрат. По оценкам российских исследователей, МК входит в перечень 5 самых высокозатратных онкологических заболеваний [10][11].

В последние годы количество публикаций, посвященных изучению клинико-экономических аспектов применения различных лекарственных препаратов при МК, увеличилось [12]. Но авторы, как правило, рассматривают в рамках своей работы не более двух-трех схем фармакотерапии и ограничиваются применением классических методов фармакоэкономического моделирования (модель Маркова, древо решений) без оценки данных реальной клинической практики.

Московская область является третьим регионом (после Москвы и Санкт-Петербурга) по количеству взятых на учет пациентов с впервые установленным диагнозом МК и по количеству пациентов, находящихся на учете в онкологических учреждениях, в том числе более 5 лет. При этом для Московской области характерна высокая доля пациентов, которым проводится комбинированное или комплексное (кроме химиолучевого) лечение с применением лекарственных препаратов — 33,5% (например, в Москве и Санкт-Петербурге данный показатель составляет 7,8 и 5,4% соответственно)³. Это указывает на целесообразность проведения фармакоэпидемиологического анализа лекарственной терапии у пациентов с МК с применением комплексного подхода (оценка не только клинических, но и фармакоэкономических аспектов) для оптимизации фармакотерапии с учетом ограниченности регионального бюджета.

Цель работы — оценить структуру, динамику и затраты на лекарственную терапию пациентов с меланомой кожи в Московской области за 2020–2022 гг. на основании фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического анализа данных льготного лекарственного обеспечения для выявления его ключевых тенденций на региональном уровне.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования и источник данных. Настоящее исследование является продолжением комплексной фармакоэпидемиологической и фармакоэкономической оценки лекарственного обеспечения пациентов с МК в государственных медицинских учреждениях Московской области в 2020–2022 гг., ранее были опубликованы результаты анализа оказания специализированной медицинской помощи в стационарных условиях, было рассмотрено 10 609 случаев [13].

Проведен ретроспективный фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический анализ данных льготного лекарственного обеспечения пациентов с диагнозом согласно Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) C43.0—C43.9 (злокачественная МК) на территории Московской области за период 2020–2022 гг. Исследование было одобрено на заседании Локального этического комитета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) (выписка из протокола № 34-20 от 09.12.2020).

В рамках исследования были проанализированы деперсонализированные первичные данные 1522 медицинских карт амбулаторных пациентов. Данные получены из Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС): 465 пациентов в 2020 г., 526 пациентов в 2021 г., 531 пациент в 2022 г.

Группы лекарственных препаратов. Анализировали следующие характеристики лекарственных препаратов: международное непатентованное наименование (МНН), лекарственная форма, дозировка, количество отпущенных упаковок и суммарные затраты. Для каждого МНН определена терапевтическая группа. Выделены препараты, используемые непосредственно для лечения МК, препараты для сопутствующей терапии и препараты, используемые для лечения других онкологических заболеваний.

За выбранный временной промежуток был определен полный перечень МНН, используемых для лекарственной терапии МК в рамках льготного лекарственного обеспечения в соответствии с российскими клиническими рекомендациями⁴. Выделены 3 основные группы: иммунотерапия (интерферон альфа-2a/альфа-2b, ниволумаб), таргетная терапия (вемурафениб, дабрафениб, иматиниб, кобиметиниб, ленватиниб, траметиниб), химиотерапия (дакарбазин, ломустин, мелфалан, темозоломид). В перечень препаратов вошли как таблетированные, так и инъекционные формы.

Сопутствующая терапия включала в себя: аналоги эритропоэтина, гемопоэтические факторы роста, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, нейролептики, антиконвульсанты, гипотензивные, диуретики, антиаритмические, антикоагулянты, гипогликемические, гиполипидемические, антибиотики, противогрибковые средства, глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, антигистаминные препараты, бронхолитики, ингибиторы протоновой помпы, антациды, гепатопротективные средства, препараты витаминов, пробиотики.

Среди препаратов для лечения других онкологических заболеваний были выделены 25 МНН, назначаемых для лечения рака предстательной железы, рака легкого, рака молочной железы, онкогематологических заболеваний и др., то есть такие пациенты имели сочетанную онкологическую патологию.

Показатели. Для детального анализа были выбраны только препараты, используемые непосредственно для лечения МК; для данных МНН анализировали по годам количество пациентов, количество отпущенных упаковок, суммарные затраты, среднее количество упаковок на 1 пациента и средние затраты на 1 пациента. Были проанализированы общие затраты на льготное лекарственное обеспечение пациентов с МК в амбулаторных условиях (с учетом затрат на сопутствующую терапию и лечение других онкологических заболеваний) и их структура для выбранных МНН. Дополнительно проводили анализ динамики количества пациентов, упаковок препаратов и суммарных затрат за трехлетний период.

Учитывая, что исследование основано на анализе сплошного массива данных (полная совокупность пациентов, соответствующих критериям, за указанный период), а не на выборочной совокупности, применение методов проверки статистических гипотез (таких как расчет p-value) не является корректным⁵. Оценка частоты и структуры льготного лекарственного обеспечения пациентов с МК проведена с использованием метода частотного анализа с расчетом абсолютных (n) и относительных показателей (%). Для описания возраста пациентов использовались медиана (Me) и диапазон (min–max) в связи с ожидаемой асимметрией распределения. Для анализа динамики затрат и объемов назначений рассчитывались цепные темпы роста. Полученные результаты обрабатывали с использованием пакета MS Excel 2019 (Microsoft, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В ходе ретроспективного фармакоэпидемиологического анализа данных льготного лекарственного обеспечения на территории Московской области за период 2020–2022 гг. были рассмотрены данные 1522 пациентов (табл. 1).

Количество пациентов с МК с 2020 по 2022 гг. увеличилось на 14% (с 465 до 531 чел.) с постепенным изменением структуры: доля мужчин снизилась с 44,3% в 2020 г. до 39,9% в 2022 г. Медиана возраста пациентов составила 64 года.

Наиболее распространенными локализациями МК в 2020, 2021 и 2022 гг. были туловище (код МКБ-10 С43.5) — 34,0, 36,3 и 34,2% пациентов соответственно, а также нижняя конечность, включая область тазобедренного сустава, (код МКБ-10 С43.7) — 21,9, 20,7 и 21,5% соответственно. Выявлена относительная стабильность структуры пациентов с различными локализациями МК за указанный период, при этом наибольший рост был отмечен для локализации «верхняя конечность», включая область плечевого сустава, (код МКБ-10 C43.6) — увеличение с 10,3% в 2020 г. до 13,2% в 2022 г. Сохранялась довольно высокая доля случаев МК с неуточненной локализацией (код МКБ-10 С43.9) — 6,2% в 2020 г., 7,2% в 2021 г., 7,7% в 2022 г.

Лекарственную терапию по поводу основного заболевания получали 2/3 пациентов, их доля сохранялась на относительно стабильном уровне (66,5% в 2020 г., 64,4% в 2021 г., 66,7% в 2022 г.). В большинстве случаев остальные пациенты получали сопутствующую терапию.

Лекарственную терапию по поводу других злокачественных новообразований получали 5,2% пациентов в 2020 г., 5,7% в 2021 г. и 3,4% в 2022 г. К 2022 г. доля таких пациентов снизилась до 3,4%, что является положительной тенденцией.

Суммарные затраты на лекарственное обеспечение пациентов с МК в амбулаторных условиях составили в 2020 г. 407 572 185,32 руб., в 2021 г. 511 702 874,08 руб., в 2022 г. 616 259 327,34 руб., то есть при увеличении количества пациентов на 14% затраты выросли в 1,5 раза. В структуре общих затрат на долю лекарственной терапии по поводу МК приходилось в среднем 98% на всем анализируемом периоде. Таким образом, на 1/3 пациентов с МК, получавших сопутствующую терапию, приходилось всего около 2% затрат. Подробные сведения о затратах в разрезе различных МНН представлены в таблице 2.

В отношении количества пациентов, получающих различные МНН, может наблюдаться отличие от данных, приведенных в таблице 1, так как в таблице 2 приведены данные для конкретных МНН (суммарное количество пациентов в 2020 г. 541 чел., в 2021 г. 650 чел. и в 2022 г. 671 чел.). Это связано с тем, что один пациент мог получать несколько лекарственных препаратов в виде комбинации (например, дабрафениб+траметиниб, вемурафениб+кобиметиниб), и в течение 1 года схема терапии могла быть изменена по каким-либо причинам. Данный аспект не рассматривался в ходе настоящего исследования.

За период 2020–2022 гг. по количеству пациентов и отпущенных упаковок, а также по уровню затрат наибольшие значения были отмечены для следующих комбинаций лекарственных препаратов: дабрафениб+траметиниб и вемурафениб+кобиметиниб. Эту группу препаратов назначали ежегодно в среднем 85% всех пациентов, что составило почти 99% от всех затрат на льготное лекарственное обеспечение препаратами для лечения МК.

В 2020 г. наибольшее количество пациентов получало траметиниб (133 чел.), дабрафениб (131 чел.) и вемурафениб (93 чел.). Наибольшее количество упаковок на 1 пациента было отмечено для препаратов интерферон альфа 2a/2b — 19,2, затем дакарбазин и вемурафениб (16,0 и 15,5 соответственно); для препаратов дабрафениб и траметиниб значения были близкими (5,3 и 5,1 соответственно). В 2021 г. дабрафениб получали 207 пациентов, траметиниб — 193 и вемурафениб — 79. Наибольшее количество упаковок на 1 пациента было отмечено для дакарбазина (21,5), вемурафениба (15,4) и интерферона альфа 2b (8,2). В 2022 г. сохранилось то же распределение МНН препаратов по количеству пациентов, что и в 2021 г., однако увеличилось количество пациентов, получавших дабрафениб и траметиниб (+91 и +88% в 2020 г. и 2022 г. соответственно), тогда как количество пациентов, получавших вемурафениб и кобиметиниб, снизилось (–38 и –35% соответственно). В 2022 г. немного изменилось распределение, особенно в отношении препаратов химиотерапии, по показателю количества упаковок на одного пациента; так, наибольшее количество отмечено для вемурафениба (14,2), темозоломида (12,2) и интерферона альфа 2b (8,8).

Оценка динамики назначения препаратов выявила отсутствие пациентов, получающих дакарбазин в 2022 г., при наличии роста за предыдущий период (в 2021 г. увеличение в 5,6 раз по сравнению с 2020 г.). В целом доля пациентов, получающих препараты химиотерапии, была невысокой (4,3% в 2020 г., 8,5% в 2021 г. и 1,6% в 2022 г.) с общей тенденцией к уменьшению.

Начиная с 2021 г. отмечался рост количества пациентов, получающих ленватиниб, в 6,5 раза (с 2 до 13 пациентов).

В 2020 г. 8 пациентов получали препарат ниволумаб (среднее количество упаковок — 11,8, средний уровень затрат 805 806,16 руб. на 1 пациента). В 2021 и 2022 г. ниволумаб и другие препараты иммунотерапии (за исключением интерферона альфа 2a/2b) в амбулаторных условиях не назначались.

В динамике затраты на применение комбинации препаратов дабрафениб и траметиниб с 2020 до 2022 г. увеличились в 2 раза, тогда как затраты на обеспечение пациентов препаратами вемурафениб и кобиметиниб сопоставимо (в 2 раза) снизились. Наиболее высокий уровень средних затрат на 1 пациента среди ингибиторов протеинкиназы BRAF (человеческий ген (протоонкоген), который кодирует серин-треониновую протеинкиназу BRAF) у дабрафениба (1 331 327,30 руб. в 2020 г., 1 362 221,98 руб. в 2021 г. и 1 507 723,85 руб. в 2022 г.), разрыв с основным компаратором вемурафенибом в 2022 г. составил 2,2 раза. Для ингибиторов протеинкиназы MEK (внутриклеточная сигнальная молекула, протеинкиназа, также известная как MAPK/ERK-киназа) наблюдалась обратная ситуация: средний уровень затрат на 1 пациента был выше для препарата кобиметиниб (858 256,90 руб. в 2020 г., 791 495,62 руб. в 2021 г. и 789 440,05 руб. в 2022 г.), разрыв с траметинибом в 2022 г. составил 1,3 раза.

В отношении других препаратов при анализе общей динамики изменения суммарных затрат на различные МНН отметим, что за период 2020–2022 гг. наибольший рост был характерен для ленватиниба — в 6,4 раза, хотя препарат назначался только в 2021–2022 гг., при этом средний уровень затрат на 1 пациента остался практически без изменений. Помимо этого препарата увеличение уровня затрат отмечено только для ломустина — на 23% (с 12 330,60 руб. в 2020 г. до 15 210,80 руб. в 2022 г. при снижении до 4210,80 руб. в 2021 г.). Для остальных препаратов отмечалось снижение общего уровня затрат, самое высокое для темозоломида и интерферона альфа 2a/2b (–77 и –74% при сравнении 2020 г. с 2022 г.).

Рост уровня средних затрат на одного пациента был отмечен только для лекарственных препаратов ломустин, дабрафениб и траметиниб (на 23, 13 и 17% соответственно при сравнении 2020 и 2022 г.) без учета дакарбазина, который применялся только в 2020–2021 гг. Для всех остальных препаратов отмечалось снижение: от –1% для ленватиниба до –58% для темозоломида. В рамках оценки динамики для препаратов вемурафениб и кобиметиниб обращает на себя внимание, что для вемурафениба было характерно более значительное снижение средних затрат на одного пациента: –27 vs –8%.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время специфическое лечение по поводу МК пациенты могут получать как в стационарных условиях (результаты данного анализа были опубликованы нами ранее [13]), так и в амбулаторных. В абсолютных значениях большее количество пациентов получает данный вид медицинской помощи в стационарных условиях с применением препаратов для иммунотерапии.

Согласно ранее опубликованным нами данным, количество пациентов с МК, проходивших стационарное лечение за период 2020–2022 гг., снизилось на 29% при снижении общих затрат на 34% [13], в то время как в амбулаторном сегменте наблюдалось увеличение количества пациентов, получавших лекарственную терапию, всего на 14% при росте уровня затрат в 1,5 раза.

Наблюдаемый рост применения таргетных препаратов на амбулаторном этапе оправдан с точки зрения клинической эффективности и безопасности, однако полученные данные об уровне затрат при использовании этих препаратов указывают на необходимость тщательной оценки критериев назначения и эффективности терапии в динамике. Ранее было отмечено, что при оказании специализированной медицинской помощи в стационарных условиях в 2020 и 2021 гг. среди самых востребованных схем также были отмечены таргетные препараты, например комбинация дабрафениб+траметиниб с резким снижением частоты применения в 2022 г. (в 2,4 раза) [13]. В абсолютных значениях количество пациентов, получающих препараты ингибиторов протеинкиназ BRAF и MEK в стационарных и амбулаторных условиях, несопоставимо. С учетом лекарственной формы этой группы препаратов (таблетки) превалирование количества пациентов, получающих данный вид лекарственной терапии в амбулаторных условиях, выглядит рациональным подходом к оптимизации оказания медицинской помощи и снижению нагрузки на медицинские учреждения.

Разработка фармакоэкономически обоснованных принципов для назначения лекарственной терапии пациентам с МК на уровне Московской области в последующем может не только повысить доступность высокоэффективных и инновационных методов лечения для населения региона, но и будет способствовать рациональному использованию бюджетных средств.

В отечественной литературе встречаются единичные работы, посвященные анализу лекарственного обеспечения пациентов с МК на региональном уровне. Так, в работе О.В. Соколовой и соавт. [14] был проведен анализ экономических аспектов применения различных видов лекарственной терапии при поздних стадиях МК. Однако в данной работе рассматривался только стационарный этап с применением 2 МНН препаратов для химиотерапии и иммунотерапии — дакарбазина и пембролизумаба. В рамках работы И.К. Петрухиной и соавт. 2023 г. [15] были изучены особенности популяционного потребления всей группы противоопухолевых лекарственных препаратов L01 и L02 по анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ), приобретаемых за счет личных средств граждан в розничном секторе фармацевтического рынка России. Важно отметить, что лекарственные препараты, которые используются только в терапии МК (дабрафениб, траметиниб, вемурафениб, кобиметиниб), не входят в топ-10 МНН, закупаемых за личные средства пациентов в Центральном федеральном округе, что указывает на хороший уровень доступа пациентов к льготному лекарственному обеспечению.

Исследование имеет ряд ограничений. Совпадение временного горизонта исследования (2020–2022 гг.) с периодом пандемии COVID-19, что могло оказать влияние на количество пациентов с МК, получающих лекарственную терапию в амбулаторных условиях. Это могло оказать влияние в двух направлениях: как завысить количество пациентов, получающих лекарственную терапию в амбулаторных условиях, в связи с действующими на тот момент ограничительными мероприятиями, так и занизить по причине того, что часть пациентов могла иметь трудности с обращениями в медицинские организации. Для оценки количества пациентов, получающих лекарственную терапию по поводу МК, в будущем следует провести анализ с более длительным горизонтом, включающим как период пандемии COVID-19, так и вне ограничительных мероприятий.

Важным ограничением исследования является характер первичных данных, которые были получены в агрегированном виде, что не позволило провести регрессионный или стратифицированный анализ для оценки влияния клинических и демографических факторов (состояние пациентов, оценка по клиническим шкалам, сопутствующая патология и т.д.) на структуру назначений и затрат. Однако, учитывая репрезентативность данных на уровне всей популяции пациентов региона, полученные описательные результаты являются надежными и значимыми для принятия управленческих решений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фармакоэпидемиологический анализ лекарственной терапии у пациентов с МК в Московской области за 2020–2022 гг. выявил увеличение числа пациентов на 14% за 3 года с постепенным снижением доли мужчин. Среди пациентов 2/3 получали терапию непосредственно по поводу меланомы кожи. Проведенный фармакоэкономический анализ позволил выявить наиболее часто назначаемые лекарственные препараты пациентам с МК на амбулаторном этапе: комбинации препаратов дабрафениб+траметиниб и вемурафениб+кобиметиниб, на которые приходилось в среднем 85% всех пациентов и почти 99% от всех затрат. В динамике за 3 года наблюдался рост затрат вдвое на препараты дабрафениб и траметиниб при сопоставимом снижении в 2 раза затрат на вемурафениб и кобиметиниб.

Результаты работы могут быть использованы для оптимизации фармакотерапии данной группы онкологических пациентов на региональном уровне за счет внедрения в широкую практику оценки подходов к лечению не только с клинической, но и с фармакоэкономической точки зрения.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: К.А. Кокушкин — концепция работы, анализ и интерпретация, результатов исследования, написание и редактирование текста рукописи; В.С. Крысанова — концепция работы, редактирование текста рукописи; Е.В. Макарова — сбор и анализ данных литературы; И.С. Крысанов — концепция работы, формулировка выводов; М.В. Журавлева — критический пересмотр и редактирование текста рукописи, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; А.В. Снеговой — концепция работы, формулировка выводов.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Konstantin A. Kokushkin conceptualised the study, analysed and interpreted the results, drafted and edited the manuscript text. Vera S. Krysanova conceptualised the study and edited the manuscript text. Ekaterina V. Makarova collected and analysed literature data. Ivan S. Krysanov conceptualised the study and prepared the coclusions. Marina V. Zhuravleva critically revised, edited the manuscript, and approved the final manuscript. Anton V. Snegovoy conceptualised the study and formulated the conclusions.

Соответствие принципам этики. Авторы заявляют, что одобрение комитетом по этике не требовалось, поскольку проанализированные сведения были основаны на обезличенных данных и в исследовании непосредственно не участвовали люди.

Ethics approval. According to the authors, the analysis was based on anonymised data, and the study did not involve direct participation of human subjects. Hence, this study is exempt from ethics approval.