ВВЕДЕНИЕ. Фармаконадзор обеспечивает безопасность препаратов благодаря постоянному мониторингу, и все же осведомленность фармацевтических работников остается недостаточной. Широко применяемый антацид ранитидин был изъят из обращения во всем мире в 2020 г. из-за примеси N-нитрозодиметиламина (НДМА), потенциального канцерогена. Несмотря на официальное изъятие ранитидина из обращения, сохраняется вероятность его необоснованного применения в практике. В этих условиях актуальной задачей становится оценка уровня профессиональной осведомленности фармацевтических работников.

ЦЕЛЬ. Выявление проблем системы фармаконадзора аптечных организаций Ливии и направлений ее совершенствования на примере оценки осведомленности работников аптек о безопасности ранитидина и причинах его изъятия из обращения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Поперечное исследование проводили с января по март 2023 г. среди 130 сотрудников аптек г. Гарьян (Ливия). Использовали структурированный опросник, имеющий три раздела: 1) демографические данные (возраст, пол, специализация, стаж); 2) базовые знания о фармаконадзоре (6 вопросов с ответами «Да/Нет»); 3) осведомленность об изъятии ранитидина из обращения (6 вопросов «Да/Нет»). Данные анализировали с помощью описательной статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Результаты проведенного опроса показали, что почти треть участников (36,2%) не знакомы с термином «фармаконадзор», более двух третей (63,8%) не знали о существовании Центра фармаконадзора в Ливии. Это противоречит ответам респондентов о фармаконадзорных мероприятиях: 78,5% указали, что проходили обучение по фармаконадзору, 81,5% знали о специальных бланках отчетности, которые нужно заполнять при выявлении побочного действия лекарственных препаратов, а 16,2% ранее готовили такие отчеты. О случаях отзыва лекарственных препаратов из-за связанных с ними рисков были осведомлены 55,4% участников. В то же время 79,2% респондентов указали, что ранитидин можно приобрести в аптеке, 30,8% неверно относили ранитидин, блокатор Н2-гистаминовых рецепторов, к антигистаминным препаратам. Источником канцерогенных примесей в препарате 61,5% респондентов считали загрязнения при производстве, и только 36,1% ответили, что примеси также могут образоваться вследствие неправильного хранения.

ВЫВОДЫ. Выявленные критические пробелы в знаниях о системе фармаконадзора и безопасности ранитидина обусловливают необходимость целенаправленного обучения сотрудников ливийских аптек и более активного законодательного урегулирования процедуры изъятия лекарственных препаратов из обращения.

ВВЕДЕНИЕ. На фоне расширения практики применения антидепрессантов по широкому кругу показаний, в том числе вне зарегистрированных показаний, а также в уязвимых группах пациентов, важно обобщить имеющиеся данные о безопасности этих лекарственных препаратов (ЛП).

ЦЕЛЬ. Оценить профиль безопасности антидепрессантов, рекомендованных в Российской Федерации для лечения пациентов с невротическими расстройствами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Изучены спонтанные сообщения, поступившие в базу данных «Фармаконадзор» Автоматизированной информационной системы Росздравнадзора в период 2019–2024 гг. для ЛП с международными непатентованными наименованиями: флувоксамин, циталопрам/эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин, венлафаксин, дулоксетин, вортиоксетин, амитриптилин, кломипрамин, миртазапин, имипрамин. Для каждого международного непатентованного названия рассчитаны отношения шансов репортирования (ROR), коэффициент пропорциональности репортирования (PRR) в отношении статистически значимой диспропорциональности.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Наиболее часто сообщалось о нежелательных реакциях при применении амитриптилина (n=470), наиболее редко — имипрамина (n=2). Для большинства изученных ЛП общее количество спонтанных сообщений за 5 лет наблюдения не превышало 100. Статистически значимая связь между применением ЛП и развитием НР продемонстрирована для атипичного антидепрессанта вортиоксетина: психические, эндокринные нарушения, нарушения со стороны сердца и репродуктивной системы. Для второго ЛП данной группы агомелатина подтверждена связь с лабораторными и инструментальными нарушениями. В группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) статистически значимыми были связи: флуоксетин — желудочно-кишечные нарушения; флувоксамин — нарушения со стороны органа зрения; пароксетин — нарушения системно-органного класса «травмы, отравления и осложнения процедур»; сертралин — эндокринные нарушения. Применение ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) венлафаксина и дулоксетина статистически значимо связано с нарушениями со стороны иммунной системы. Прием трициклического антидепрессанта амитриптилина ассоциирован с нарушениями со стороны нервной системы. Кроме того, выявлена высокая активность репортирования единичными медицинскими организациями и фармацевтическими компаниями о некоторых ЛП (атипичные антидепрессанты, СИОЗС, ИОЗСН) и нежелательных реакциях (СИОЗС — окулогирный криз).

ВЫВОДЫ. В период с 2019 по 2024 г. количество спонтанных сообщений о случаях развития нежелательных реакций на фоне применения антидепрессантов ежегодно возрастало, но общий уровень репортирования остался низким. Малое количество спонтанных сообщений, не соответствующее реальному уровню потребления ЛП, а также выявленная неравномерность поступления спонтанных сообщений с превалированием данных по отдельным ЛП и нежелательным реакциям не позволяют оценить профиль безопасности всех групп антидепрессантов. Для уточнения профиля безопасности рассмотренных ЛП целесообразно проведение дальнейших исследований с использованием данных реальной клинической практики.  

ВВЕДЕНИЕ. В первой части статьи был рассмотрен антипсихотик-индуцированный метаболический синдром (АИМетС) как распространенная нежелательная реакция при фармакотерапии психических расстройств и болезней зависимости. Показаны подходы к спектру и оценке основных и дополнительных клинических и лабораторных маркеров метаболического синдрома (МетС) у пациентов с расстройствами шизофренического спектра в целом и АИМетС в частности. Изменение уровня экспрессии циркулирующих микроРНК в крови может рассматриваться как одна из перспективных методологий прогнозирования и диагностики АИМетС.

ЦЕЛЬ. Рассмотреть роль циркулирующих микроРНК как эпигенетических биомаркеров развития основных звеньев патогенеза АИМетС.

ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен анализ и систематизация результатов фундаментальных и клинических исследований роли циркулирующих микроРНК, влияющих на основные звенья патогенеза и прогрессирования АИМетС, опубликованных в период 2012–2024 гг. Проанализированы результаты исследований, отражающих роль микроРНК в ключевых звеньях патогенеза МетС и АИМетС: окислительном стрессе, системном воспалении, регуляции адипогенеза и развитии центрального ожирения, липидного метаболизма, гомеостаза холестерина липопротеинов высокой/низкой плотности, атерогенеза, жировом гепатозе, а также регуляции чувствительности к инсулину, его экспрессии, метаболизма глюкозы, аппетита, экспрессии нейропептида Y, орексина тиреоидных гормонов, паратиреоидного гормона, чувствительности к лептину. Показано, что персонализированная оценка безопасности фармакотерапии может зависеть от паттерна циркулирующих микроРНК, которые индуцируют или ингибируют основные звенья патогенеза АИМетС. Различия в результатах проанализированных исследований микроРНК могут быть обусловлены тем, что фундаментальные (преимущественно) и клинические исследования имели вариабельный дизайн, а также тем, что в них не учитывались другие модифицируемые и немодифицируемые факторы риска АИМетС. Предложена градация микроРНК по степени риска развития АИМетС.

ВЫВОДЫ. Этот обзор демонстрирует, что чувствительность и специфичность эпигенетических биомаркеров АИМетС могут варьировать в широком диапазоне в зависимости от характера их влияния (предиктивного или протективного) на один или несколько основных звеньев патогенеза рассматриваемой распространенной нежелательной реакции психофармакотерапии. Наиболее изученными являются микроРНК — предиктивные биомаркеры окислительного стресса (miR-1, miR-21, miR-23b, miR-27a) и системного воспаления (miR-21, miR-23a, miR-27a) у пациентов с высоким риском развития МетС и АИМетС. Перспективными эпигенетическими биомаркерами АИМетС являются микроРНК, влияющие на уровень экспрессии нейропептидов и чувствительность к ним, включая нейропептид Y (miR-let7b, miR-29b, miR-33 и др.), лептин (miR-let7a, miR-9, miR-30e и др.) и орексин (miR-137, miR-637, miR-654 и др.).

ВВЕДЕНИЕ. Ламотриджин (ЛТД) — один из наиболее часто назначаемых противоэпилептических препаратов второго поколения. Препарат имеет низкий тератогенный потенциал, однако обладает генетически и метаболически детерминированными нейротоксическим, гепатотоксическим, дерматотоксическим эффектами и в некоторых случаях может вызвать полиорганную недостаточность. Понимание механизмов действия ЛТД с учетом фармакогеномики и фармакометаболомики, определяющих особенности его метаболизма, транспорта и элиминации у конкретного пациента позволит обеспечить индивидуализацию терапии и повысить ее безопасность.

ЦЕЛЬ. Разработка подхода к терапии ламотриджином эпилепсии и других неврологических и психических заболеваний с учетом фармакогеномики и фармакометаболомики для снижения риска нейротоксичности препарата.

ОБСУЖДЕНИЕ. Метаболизм ЛТД осуществляется в печени глюкуронидацией (основной путь) и Р-окислением (второстепенный путь). В результате образуются как нейтральные, так и токсические (реактивные) метаболиты ЛТД, которые могут длительно циркулировать в крови, проникать через поврежденный гематоэнцефалический барьер у пациентов с терапевтически резистентными эпилептическими приступами и оказывать нейротоксический эффект, запуская или поддерживая механизмы нейродегенерации: нарушение нейротрансмиссии, синаптической пластичности, апоптоз нейронов. Большое значение в нейротоксичности ЛТД играют транспортные белки, участвующие в эффлюксе (выведении) токсических метаболитов из головного мозга в системный кровоток, а также из гепатоцитов в желудочно-кишечный тракт с желчью и через почки с мочой. Генетически детерминированное замедление эффлюкса препарата через гематоэнцефалический барьер (фармакогеномика) повышает нейротоксический потенциал ЛТД.

ВЫВОДЫ. Для оценки риска ЛТД-индуцированных нежелательных реакций наряду с клинической оценкой состояния пациента целесообразно проводить: 1) терапевтический лекарственный мониторинг (кровь, волосы, слюна, грудное молоко); 2) анализ потенциально токсичных метаболитов (кровь, слюна, волосы); 3) фармакогенетическое тестирование носительства нефункциональных полиморфизмов генов, кодирующих ключевые белки-транспортеры и ферменты, участвующие в метаболизме ЛТД. Внедрение результатов фармакогенетического и фармакометаболического тестирования в клиническую практику эпилептолога позволит снизить риск нейротоксичности ЛТД.

ВВЕДЕНИЕ. Кетопрофен — представитель группы нестероидных противовоспалительных препаратов, обладающий анальгетической, противовоспалительной и жаропонижающей активностью. Фармакокинетика кетопрофена сравнительно хорошо охарактеризована на различных моделях in vivo. Поскольку потенциал создания лекарственных форм кетопрофена не исчерпан и изучение фармакокинетики способствует качественной фармацевтической разработке, актуальна сравнительная оценка соответствующих данных у животных и человека.

ЦЕЛЬ. Выявление релевантных видов животных для доклинических исследований различных лекарственных форм кетопрофена путем обобщения данных о биоаналитических методиках для оценки фармакокинетики препарата и сравнения фармакокинетических параметров на разных тест-системах.

ОБСУЖДЕНИЕ. Для анализа кетопрофена в биоматериале наиболее часто используют метод обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым или масс-спектрометрическим детектированием и элюенты на основе ацетонитрила или метанола и различных буферных растворов. Фармакокинетика кетопрофена изучена на животных разного филогенетического типа и на людях с использованием различных лекарственных форм (растворы для инъекций, таблетки, пастообразные формы и др.) и соответствующих им путей введения (внутривенное, внутримышечное, пероральное, трансдермальное). Отмечена высокая биодоступность препарата при разных путях введения. Сопоставимый диапазон максимальных концентраций (C_max) при близких дозах и схожие значения временны́х фармакокинетических параметров (времени достижения максимальной концентрации, T_max, периода полувыведения, T_1/2, и среднего времени удержания препарата в организме, MRT) при трех основных путях введения (пероральном, внутривенном и внутримышечном) у человека с соответствующими параметрами у крыс, кошек и собак позволили предположить релевантность этих тест-систем при изучении фармакокинетики препаратов кетопрофена.

ВЫВОДЫ. Результаты проведенного анализа позволили предположить, что релевантными тест-системами при изучении фармакокинетики кетопрофена, по крайней мере при пероральном, внутривенном и внутримышечном путях введения, могут быть грызуны и крупные животные (кошки, собаки). На примере кетопрофена показана целесообразность сбора и обобщения разнородных фармакокинетических данных, а также сложность их сопоставления в связи с вариабельностью тест-систем, объектов исследования, дозировок и путей введения.

ВВЕДЕНИЕ. Клозапин эффективен при лечении пациентов с терапевтической резистентностью при шизофрении, но его применение может сопровождаться развитием нежелательных реакций, в частности клозапин-индуцированной сиалореей (КИС). Данные о механизме развития КИС ограниченны. Выделение фармакогенетических предикторов КИС позволит оценить вероятность возникновения осложнений до назначения терапии, а также уточнить отдельные звенья патогенетического механизма данной нежелательной реакции.

ЦЕЛЬ. Выявление фармакогенетических предикторов клозапин-индуцированной сиалореи при помощи систематического анализа данных литературы.

ОБСУЖДЕНИЕ. Поиск исследований проводили независимо два соавтора по базам PubMed, Google Scholar, GeneCads, PharmGKB. В общей сложности было найдено 6 исследований, в которых рассматривалось 17 генов-кандидатов. Ассоциация с КИС была выявлена для генов ADRA2A, DRD4. Полиморфизм rs1800544 гена ADRA2A регулирует экспрессию адренорецептора альфа 2А типа (ADRA2A). При этом α2-адренорецепторы участвуют в регуляции секреции слюны, а антагонистическое действие клозапина на них приводит к возникновению КИС. Носительство полиморфизма 120-bp DRD4 приводит к снижению уровня экспрессии дофаминового рецептора 4-го типа (DRD4). Это, в свою очередь, может вызвать развитие КИС за счет повышения степени блокады рецептора клозапином. Однако полученные данные противоречат результатам ряда других исследований. Возможным объяснением данного несоответствия является анализ различных полиморфизмов в указанных работах. Кроме того, проанализированные исследования имели ряд методологических ограничений.

ВЫВОДЫ. Проведенный систематический обзор литературы позволил определить фармакогенетические предикторы КИС. Но для уточнения полученных ассоциаций и разработки фармакогенетической панели с высокой прогностической точностью в отношении КИС необходимо проведение крупных мультицентровых исследований, использующих строгий проспективный дизайн с учетом выявленных ограничений.

РЕГИСТРАЦИЯ. Протокол систематического обзора зарегистрирован в международном проспективном реестре систематических обзоров (PROSPERO), регистрационный номер CRD420251089235.